摩羅丹聯(lián)合四聯(lián)療法治療幽門螺桿菌陽性慢性萎縮性胃炎臨床研究

李華麗

臨海市中醫(yī)院，浙江 臨海 317000

慢性萎縮性胃炎（CAG）是臨床常見的消化系統(tǒng)疾病，以胃黏膜固有腺體萎縮及較少為主要臨床特征，多數(shù)患者伴有不同程度胃部疼痛、胃脹、噯氣、食欲不振、反酸等消化不良癥狀，若CAG 病情長期得不到有效控制，易誘發(fā)胃出血及胃潰瘍，甚至進(jìn)展為胃部惡性腫瘤，對患者生活質(zhì)量和生命健康均造成不利影響[1]。病理學(xué)研究顯示，幽門螺桿菌（Hp）感染對胃黏膜的持續(xù)性損傷是誘發(fā)CAG 的主要病因，且是導(dǎo)致惡性病變風(fēng)險增加的重要危險因素[2]。目前臨床針對Hp 陽性CAG 患者多采用口服質(zhì)子泵抑制劑+祕劑+兩種抗菌藥物的四聯(lián)療法，以改善消化不良癥狀并最大程度清除Hp，然而部分患者療效欠佳，起效慢，易產(chǎn)生耐藥性，病情久治不愈，不利于預(yù)后水平的改善。該病歸屬于中醫(yī)胃痛、痞滿范疇，針對胃絡(luò)瘀阻證患者應(yīng)以理氣和胃、健脾消脹、通絡(luò)定痛、活血化瘀為主要施治原則[3-4]。摩羅丹作為中醫(yī)治療CAG 的常用中成藥物，兼具理氣和胃、健脾消脹、通絡(luò)定痛、活血化瘀之功效，與胃絡(luò)瘀阻尤為對證。本研究采用前瞻性研究方式以160 例胃絡(luò)瘀阻型Hp 陽性CAG 患者為研究對象，觀察摩羅丹聯(lián)合四聯(lián)療法用于治療此類患者的臨床療效，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國慢性胃炎共識意見（2017 年，上海）》[5]中CAG 診斷標(biāo)準(zhǔn)。伴有腹痛、腹脹、餐后飽脹、早飽感、消化不良及膽汁反流等臨床癥狀，胃鏡檢查可見胃黏膜糜爛、出血及固有腺體萎縮。

1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見（2017）》[6]中胃絡(luò)瘀阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)。胃脘痞滿，痛有定處，胃痛日久不愈，痛如針刺，舌質(zhì)暗紅或有瘀點、瘀斑，脈弦澀。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述CAG 診斷標(biāo)準(zhǔn)及胃絡(luò)瘀阻證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65 歲；C14 呼氣試驗結(jié)果呈Hp 陽性；病程≥1 年；自愿參與研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)消化系統(tǒng)手術(shù)史；胃黏膜不典型增生及惡性病變；其他未經(jīng)控制或療效不佳的基礎(chǔ)性疾??；肝腎功能不全；對本研究藥物成分過敏；近3 個月內(nèi)接受過其他方案治療；妊娠期或哺乳期；嚴(yán)重認(rèn)知及精神障礙。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)未按本研究治療方案完成全部療程；中途增加或更換其他治療方案；研究周期內(nèi)失訪。

1.6 一般資料選取2019 年10 月—2022 年10 月臨海市中醫(yī)院收治的160 例胃絡(luò)瘀阻型Hp 陽性CAG患者，按隨機數(shù)字表法分為研究組及對照組各80 例。研究組男42 例，女38 例；年齡29～63 歲，平均（49.26±5.81）歲；病程1～10 年，平均（6.13±1.39）年；體質(zhì)量指數(shù)19.26～24.84，平均22.49±1.73；胃黏膜胃鏡分度輕度29 例，中度37 例，重度14 例。對照組男41 例，女39 例；年齡27～64歲，平均（48.76±5.96）歲；病程1～9 年，平均（5.92±1.34）年；體質(zhì)量指數(shù)19.41～24.69，平均22.41±1.68；胃黏膜胃鏡分度輕度27 例，中度40 例，重度13 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2 治療方法

2.1 對照組四聯(lián)療法治療。包括奧美拉唑腸溶片（北京亞寶生物藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123096，規(guī)格：20 mg）口服，每次20 mg，每天2 次；枸櫞酸鉍鉀片（麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準(zhǔn)字H10900084，規(guī)格：0.3 g）口服，每次0.3 g，每天4 次；阿莫西林膠囊（哈藥集團制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H20044605，規(guī)格：0.5 g）口服，每次1 g，每天2 次；克拉霉素緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031041，規(guī)格：0.5 g）口服，每次0.5 g，每天2 次，持續(xù)治療2 周。

2.2 研究組在與對照組相同的四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用摩羅丹（邯鄲制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z13021324，規(guī)格：9 g）口服治療，每次18 g，每天3 次，持續(xù)治療2 周。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo)①臨床療效。②Hp 轉(zhuǎn)陰情況。于治療前、持續(xù)治療2 周后，由醫(yī)師采取C14 呼氣試驗對患者Hp 感染情況進(jìn)行檢測。③血清炎癥因子及胃腸激素水平。于治療前、持續(xù)治療2 周后，由醫(yī)師于患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽取靜脈血5mL，使用美國貝克曼庫爾特公司Beckman Ananti J-15R 高速離心機，以3 200 r/min 速度離心15 min（半徑12.5 cm），分離獲得上層血清待檢，使用美國伯樂BIO-RAD iMark 全自動酶標(biāo)儀，分別對2 組血清炎癥因子[腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）]、胃腸激素[胃泌素（GAS）、胃動素（MTL）、生長抑素（SS）]和胃蛋白酶原[胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）]含量進(jìn)行檢測，檢測試劑盒均購自上?？迫A生物工程股份有限公司。④藥物不良反應(yīng)。由醫(yī)師記錄2 組治療期間藥物不良反應(yīng)。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用IBM SPSS24.0 軟件進(jìn)行本研究數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，方差齊性時，組間和組內(nèi)數(shù)據(jù)兩兩比較使用LSD 檢驗法進(jìn)行分析；方差非齊性時，組間和組內(nèi)數(shù)據(jù)兩兩比較使用Tamhane's T2 檢驗法進(jìn)行分析；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)分別于治療前和持續(xù)治療2 周后由醫(yī)師對患者從胃脘痞滿、痛有定處、胃痛日久不愈、痛如針刺、舌質(zhì)暗紅或有瘀斑、脈弦澀6 項中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分，參照《慢性胃炎中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[6]擬定評分項目，并參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]擬定評分標(biāo)準(zhǔn)，各項癥狀從輕到重賦予分值為0～3 分，總分值為0～18 分，分值越高代表中醫(yī)癥狀越嚴(yán)重，并通過治療前后癥狀總分值變化情況評判CAG 臨床療效水平。痊愈：治療后分值減少率≥95%；顯效：75%≤治療后分值減少率＜95%；有效：30%≤治療后分值減少率＜75%；無效：治療后分值減少率＜30%。

4.2 2 組臨床療效比較見表1。治療后，研究組臨床療效總有效率為96.25%，對照組為78.75%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2 組臨床療效比較例（%）

4.3 2 組Hp 轉(zhuǎn)陰情況比較治療后，研究組有75 例Hp 轉(zhuǎn)陰，對照組有65 例Hp 轉(zhuǎn)陰，研究組Hp轉(zhuǎn)陰率為93.75%，對照組Hp 轉(zhuǎn)陰率為81.25%，2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.714，P=0.017）。

4.4 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較見表2。治療前，2 組血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 水平均較治療前下降（P＜0.05），研究組上述4 項水平均低于對照組（P＜0.06）。

表2 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）pg/mL

表2 2 組治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別研究組對照組t 值P 值例數(shù)80 80 TNF-α治療前64.03±5.47 64.67±5.62 0.423 0.612治療后37.59±3.16①45.82±4.37①13.294＜0.001 IL-1β治療前114.68±9.76 115.49±9.52 0.316 0.728治療后49.02±4.51①72.56±6.49①24.736＜0.001 IL-6治療前54.61±4.82 53.96±4.73 0.451 0.594治療后29.84±2.76①36.52±3.19①15.685＜0.001 IL-8治療前12.53±1.34 12.76±1.28 0.347 0.695治療后7.61±0.85①9.24±0.97①9.672＜0.001

4.5 2 組治療前后血清胃腸激素水平比較見表3。治療前，2 組血清GAS、MTL、SS 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清GAS、SS 水平均較治療前下降（P＜0.05），MTL 水平均較治療前上升（P＜0.05）；研究組血清GAS、SS 水平均低于對照組（P＜0.05），MTL 水平高于對照組（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后血清胃腸激素水平比較（±s）pg/mL

表3 2 組治療前后血清胃腸激素水平比較（±s）pg/mL

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別研究組對照組t 值P 值例數(shù)80 80 GAS治療前97.52±6.84 96.83±7.02 0.409 0.627治療后63.41±5.18①75.36±6.23①14.573＜0.001 MTL治療前102.35±8.86 101.74±8.73 0.352 0.693治療后143.74±11.32①125.61±10.49①19.526＜0.001 SS治療前15.37±1.61 15.49±1.58 0.339 0.614治療后9.62±1.04①11.25±1.17①10.492＜0.001

4.6 2 組治療前后血清胃蛋白酶原含量比較見表4。治療前，2 組血清PGⅠ、PGⅡ含量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清PGⅠ含量均較治療前上升（P＜0.05），PGⅡ含量與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；研究組血清PGⅠ含量高于對照組（P＜0.05），PGⅡ含量與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療期間，研究組共出現(xiàn)惡心6 例、腹瀉3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.25%，對照組共出現(xiàn)惡心5 例、腹瀉2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.75%。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.278，P=0.598）。

表4 2 組治療前后血清胃蛋白酶原含量比較（±s） μg/L

表4 2 組治療前后血清胃蛋白酶原含量比較（±s） μg/L

注：①與本組治療前比較，P＜0.05

組 別研究組對照組t 值P 值例數(shù)80 80 PGⅠ治療前54.79±4.79 55.06±4.83 0.316 0.627治療后116.35±8.93①91.52±7.64①16.834＜0.001 PGⅡ治療前15.21±1.62 15.49±1.58 0.428 0.617治療后15.58±1.57 15.74±1.53 0.361 0.684

5 討論

CAG 是臨床常見的慢性消化系統(tǒng)疾病，具有發(fā)病緩慢、病勢纏綿、遷延難愈等特點，易誘發(fā)胃部惡性腫瘤，目前臨床對于CAG 的詳細(xì)發(fā)病機制尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Hp 感染、長期吸煙和飲酒、飲食不規(guī)律均是誘發(fā)CAG 的獨立危險因素，臨床研究顯示，在近60%CAG 患者的胃黏膜中均可檢出Hp，故Hp 感染是CAG 的最主要致病因素之一[8]。目前臨床針對Hp 陽性CAG 多采用質(zhì)子泵抑制劑+鉍劑+兩種抗菌藥物的四聯(lián)療法進(jìn)行治療，其主要施治原理是通過質(zhì)子泵抑制劑抑制胃酸分泌，緩解消化不良相關(guān)癥狀，通過鉍劑緩解胃黏膜損傷，促進(jìn)胃黏膜修復(fù)更新，通過抗菌藥物快速降低胃黏膜Hp 載量，提高Hp 清除效率。然而部分患者對于四聯(lián)療法并不敏感，易產(chǎn)生耐藥性，療效欠佳，且病情易反復(fù)，出現(xiàn)Hp 反復(fù)感染的情況而致病情遷延不愈，預(yù)后水平較差。

CAG 歸屬于中醫(yī)胃痛、痞滿范疇，脾胃氣機運化失常是本病主要病機，標(biāo)本虛實，本虛則為脾胃虧虛，導(dǎo)致胃絡(luò)失養(yǎng)，標(biāo)實則為氣滯瘀阻，脾胃作為氣血生化的主要來源，脾虛則會導(dǎo)致無力，造成氣血虧虛，胃腑失養(yǎng)，而遇外邪入侵，與絡(luò)脈中氣血相互搏結(jié)，血運行不暢，形成氣滯瘀阻，脈絡(luò)不通，脈絡(luò)失于氣血濡養(yǎng)，不通則痛，形成胃絡(luò)瘀阻證，針對胃絡(luò)瘀阻證，應(yīng)以理氣和胃，健脾消脹，通絡(luò)定痛，活血化瘀為施治原則[9-11]。摩羅丹為臨床治療CAG 的傳統(tǒng)中成藥，用藥歷史悠久，療效確切，安全性高，該藥成方以百合、麥冬、石斛、玄參為君藥，具有滋養(yǎng)胃陰、和胃降逆之功效；以當(dāng)歸、川芎、三七、蒲黃、白術(shù)、茯苓、雞內(nèi)金為臣藥，具有健脾消脹、活血化瘀、通絡(luò)定痛之功效；地榆、茵陳、九節(jié)菖蒲、澤瀉為佐藥，具有活血化瘀、健脾利濕之功效；白芍、延胡索、烏藥為使藥，具有活血化瘀、理氣止痛之功效，全方諸藥共奏理氣和胃、健脾消脹、通絡(luò)定痛、活血化瘀之功效，與胃絡(luò)瘀阻尤為對證[12-13]。

本研究觀察摩羅丹聯(lián)合四聯(lián)療法用于治療胃絡(luò)瘀阻型Hp 陽性CAG 的臨床效果，研究結(jié)果顯示，研究組CAG 治療總體有效率（96.25%）高于對照組（78.75%），說明在四聯(lián)療法基礎(chǔ)上加用摩羅丹口服治療有助于緩解胃絡(luò)瘀阻型Hp 陽性CAG 臨床癥狀，提高臨床療效水平，該結(jié)論與肖志群[14]研究報道相符。同時，研究組Hp 轉(zhuǎn)陰率（93.75%）高于對照組（81.25%），說明聯(lián)合摩羅丹可有效提高CAG 患者Hp 清除效果，有助于減輕Hp 對于CAG 患者胃黏膜損傷程度和侵襲能力，該結(jié)論與朱友等[15]研究報道相符。TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8 均是參與機體炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，CAG 病情持續(xù)過程中通常伴有上述炎癥因子合成分泌水平上調(diào)，是參與胃黏膜炎性損傷機制的重要物質(zhì)；GAS 正常情況下存在于胃黏膜中，當(dāng)胃黏膜損傷后釋放到外周血液循環(huán)導(dǎo)致血液中GAS 含量升高，因此，血清GAS 含量升高是胃黏膜損傷的重要標(biāo)志，MTL 在維持胃腸蠕動功能和胃動力方面發(fā)揮重要作用，MTL 合成分泌水平下降是胃腸蠕動功能和胃動力減弱的重要標(biāo)志，而SS 水平病理性上調(diào)會導(dǎo)致抑制MTL 合成分泌和生物功能，進(jìn)而導(dǎo)致胃腸蠕動功能和胃動力進(jìn)一步減弱；PGⅠ和PGⅡ在維持機體胃消化功能方面發(fā)揮重要作用，臨床研究顯示，GAS 患者常由于胃黏膜損傷和腺體萎縮而導(dǎo)致PGⅠ合成分泌水平降，但PGⅡ合成分泌水平保持相對穩(wěn)定[16-18]。本研究結(jié)果，研究組治療后血清TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、GAS 和SS 含量均低于對照組水平，而MTL 和PGⅠ含量均高于對照組水平，且PGⅡ含量與對照組水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明在四聯(lián)療法基礎(chǔ)上增加摩羅丹口服治療，可更加有效地緩解炎癥反應(yīng)，改善胃腸激素和胃蛋白酶原分泌水平，這可能與摩羅丹對于胃黏膜損傷和腺體萎縮抑制作用有關(guān)。并且，2 組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明四聯(lián)療法與摩羅丹同時用藥，安全性較高?，F(xiàn)代藥理研究表明，摩羅丹中石斛、雞內(nèi)金、茯苓等組分可有效促進(jìn)胃腸蠕動功能，改善胃腸激素分泌狀況，提高胃腸動力[19-21]；而三七、川芎、白芍等組分在抑制炎癥反應(yīng)、降低炎性損傷方面具有較強功效[22-24]。因此，在四聯(lián)療法基礎(chǔ)上，增加摩羅丹口服治療，可通過對Hp 陽性CAG 患者胃絡(luò)瘀阻證內(nèi)在病機進(jìn)行調(diào)理，改善患者整體生理機能，實現(xiàn)標(biāo)本兼治，提高病情控制水平和療效持久性。

綜上，摩羅丹聯(lián)合四聯(lián)療法可有效提高胃絡(luò)瘀阻型Hp 陽性CAG 臨床療效水平，增強Hp 清除效果，緩解炎癥反應(yīng)，改善胃腸激素和胃蛋白酶原分泌水平，且不增加藥物安全性風(fēng)險。然而本研究仍有不足之處，例如研究樣本數(shù)量較少、樣本收集機構(gòu)單一、研究周期較短等，可能會導(dǎo)致研究結(jié)果的客觀真實性出現(xiàn)偏倚，后續(xù)有待通過更加全面和深入的研究，對摩羅丹聯(lián)合四聯(lián)療法用于治療胃絡(luò)瘀阻型Hp 陽性CAG 的客觀療效和藥理機制進(jìn)行進(jìn)一步剖析，為提高CAG 臨床治療水平提供幫助。