蜂膠抵御SARS-CoV-2感染和COVID-19疾病的潛力（續(xù)）

浙江大學(xué)動物科學(xué)學(xué)院，杭州 310058

（續(xù)2020年第10期）

四、蜂膠作為抗病毒物質(zhì)

蜂膠已被用于對抗多種病毒性疾病。動物實驗證實蜂膠可用于控制一些人類的病毒，包括流感、2型單純皰疹病毒和HIV等。研究人員利用1型單純皰疹病毒的小鼠模型，評價了3種不同膠源植物（Baccharis dracunculifolia，B.eriodata和Myrceugenia euosma）來源的蜂膠乙醇提取物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3種蜂膠不僅具有直接的抗HSV-1的作用，而且還能刺激小鼠對皮內(nèi)HSV-1感染的免疫活性。

蜂膠的抗病毒活性在DNA病毒和RNA病毒（脊髓灰質(zhì)炎病毒、單純皰疹病毒、腺病毒）的體外模型（培養(yǎng)細(xì)胞）中已被報道。當(dāng)蜂膠濃度為30μg/ml時，對脊髓灰質(zhì)炎病毒和皰疹病毒的效果最好，抑制率可達(dá)99.9%。當(dāng)宿主細(xì)胞單層被感染并隨后在含藥物的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時，蜂膠成分柯因和山奈酚會使皰疹病毒株細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的濃度依賴性減少。另一個蜂膠組分槲皮素有同樣的效果，但只有在最高濃度（60μg/ml）測試中對各種人類單純皰疹病毒株起作用，降低了約65%的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，同時大約減少了50%的牛皰疹病毒、人類腺病毒、人類冠狀病毒和牛冠狀病毒的傳染性，輪狀病毒傳染性減少了70%。

五、蜂膠的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性

圖1 蜂膠干擾SARS-CoV-2附著在宿主細(xì)胞、病毒復(fù)制和病理過程的主要途徑

最嚴(yán)重的COVID-19病例需要呼吸機輔助的重癥監(jiān)護，往往導(dǎo)致呼吸機依賴時間延長和死亡，這是對感染過度的炎癥反應(yīng)的結(jié)果。SARS-CoV-2感染與升高的趨化因子水平和活化的促炎細(xì)胞因子相關(guān)，導(dǎo)致非典型肺炎的發(fā)展，包括快速呼吸功能障礙和肺功能衰竭。免疫/炎癥現(xiàn)象（如細(xì)胞因子釋放綜合征）已被證明是SARS-CoV-2感染的重要死亡因素。與輕度患者相比，COVID19重癥患者血清中的促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-1和TNF-α的水平更高。參與這一免疫過程的分子機制是正在患者身上測試的各種合成藥物的靶點，包括環(huán)噻奈德、羥基氯喹、伊維菌素和酮咯酸，它們是PAK1受體阻斷劑。PAK1在肺中過度表達(dá)以應(yīng)對SARS-CoV-2感染，是細(xì)胞因子風(fēng)暴的關(guān)鍵介質(zhì)，細(xì)胞因子風(fēng)暴經(jīng)常導(dǎo)致住院患者死亡。值得注意的是，蜂膠成分是有效的PAK1阻斷劑。

有大量證據(jù)表明，蜂膠可以減少和減緩炎癥性疾病的癥狀并具有免疫調(diào)節(jié)特性。動物試驗表明，蜂膠可以降低關(guān)鍵的促炎介質(zhì)IL-6和TNF-α的水平，并增加調(diào)節(jié)細(xì)胞因子IL-10的水平。蜂膠組分山奈酚可以通過ERK-NHkB-cMyc-p21通路來降低IL-6、TNF-α和VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）的水平。巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物的試驗也表明，蜂膠在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、狼瘡和其他自身免疫性疾病中抑制IL-1的產(chǎn)生，IL-1是炎性體炎癥途徑的重要成分。雖然其作用機制尚不清楚，但這些蜂膠成分在預(yù)防慢性炎癥疾病方面具有潛在的補充作用。

六、蜂膠具有作為疫苗佐劑的潛力

蜂膠被認(rèn)為是一種安全的免疫興奮劑和有效的疫苗佐劑。蜂膠類黃酮有作為佐劑的潛力，能增強血清中的IgG、IL-4和IFN-γ。蜂膠對犬冠狀病毒的疫苗具有積極的佐劑作用。在小鼠模型中，蜂膠作為佐劑加入滅活豬皰疹病毒1型疫苗，可刺激細(xì)胞和體液反應(yīng)的增加，增加IFN-γ。蜂膠增強了豚鼠對滅活豬細(xì)小病毒疫苗的免疫應(yīng)答。將蜂膠添加到毛滴蟲陰道蛋白疫苗中，與單獨使用蜂膠相比，小鼠IgG抗體應(yīng)答提高了4～10倍。蜂膠在牛皰疹病毒疫苗中也是一種有效的佐劑，它改善了接種滅活病毒疫苗小鼠的體液和細(xì)胞反應(yīng)。蜂膠作為佐劑，在接種了候選HIV-1多囊體疫苗的小鼠中，與明礬和弗氏佐劑產(chǎn)生了類似的免疫反應(yīng)（增加IFN-γ水平），且不良副作用的風(fēng)險較小。

七、蜂膠有助于緩解COVID-19患者的并發(fā)癥

COVID-19及其誘發(fā)的并發(fā)癥會引起危急的嚴(yán)重癥狀，包括高血壓和糖尿病。此外，COVID-19死亡率在心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病患者中居多。糖尿病、高血壓和心血管疾病的動物模型研究表明，蜂膠可在一定程度上緩解此類疾病。蜂膠還具有與SARS-CoV-2感染特別相關(guān)的特性，如增強免疫系統(tǒng)、減少病毒復(fù)制和抗炎等作用。例如：

（1）蜂膠提取物已被發(fā)現(xiàn)在體內(nèi)和體外都能抑制腫瘤細(xì)胞生長，包括抑制血管生成，顯示出開發(fā)新的抗癌藥物的潛力。蜂膠組分（肉桂酸、CAPE、槲皮素和柯因）已被證明能夠抑制癌細(xì)胞的生長。

（2）食用蜂膠改善了關(guān)鍵的血液參數(shù)，包括HDL、GSH和TBARS的水平，證明蜂膠有助于降低心血管疾病的風(fēng)險。

（3）蜂膠可以減少由高熱量飲食誘發(fā)的肥胖小鼠的炎癥，防止高脂血癥和代謝綜合征。喂食蜂膠的小鼠體重增加，內(nèi)臟脂肪組織、肝臟和血清甘油三酯、膽固醇和非酯化脂肪酸均有所減少。蜂膠成分CAPE是一種天然的抗肥胖劑。蜂膠通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的PAI-1水平的升高，降低了小鼠的血栓形成傾向。

（4）蜂膠具有通過抗氧化活性減少神經(jīng)退行性損傷的潛力，有助于防止阿爾茨海默病和衰老造成的認(rèn)知損傷。在阿爾茨海默病的小鼠模型中，蜂膠中的活性成分針葉醛具有神經(jīng)保護作用。它可以減少大腦中的淀粉樣蛋白沉積和大腦中的病理變化，幫助保持學(xué)習(xí)和記憶能力。血管緊張素系統(tǒng)是SARS-CoV-2入侵宿主細(xì)胞的關(guān)鍵，它與衰老有關(guān)。SARS-CoV-2導(dǎo)致老年患者死亡率顯著升高的原因之一可能是老年患者有較多的衰老肺細(xì)胞，這些細(xì)胞是病毒感染的易受攻擊的靶點，有助于促進病毒復(fù)制，因此，抗衰老藥有助于老年人戰(zhàn)勝COVID-19。

（5）食用蜂膠可以改善抗氧化參數(shù)、血糖控制、血脂和腎功能。蜂膠也是一種具有傷口愈合特性的抗菌劑，已被證明對糖尿病患者特別有用，這些患者的傷口往往難以愈合。CAPE被認(rèn)為是一種抗肥胖藥物，對炎癥和糖尿病有益。CAPE降低了糖尿病小鼠和肝細(xì)胞培養(yǎng)中的胰島素抵抗。蜂膠的另一種成分柯因也具有抗糖尿病的特性。

（6）蜂膠成分高良姜素、喬松素、蕓香苷、槲皮素、柚皮素以及CAPE均能增加細(xì)菌膜的通透性，這可以解釋其抗菌特性。蜂膠已被證明對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌具有抗菌活性，包括耐甲氧西林和易感甲氧西林的金黃色葡萄球菌菌株。

綜上所述，考慮到COVID-19大流行造成的大量死亡和損害，現(xiàn)在我們迫切需要找到能夠幫助避免或減少SARS-CoV-2感染及其后果的治療方法。蜂膠可通過抑制PAK1發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，蜂膠可以抑制病毒與SARS-CoV-2病毒入侵宿主細(xì)胞的主要靶點ACE2的結(jié)合，山奈酚可以降低TMPRSS2的表達(dá)，表明蜂膠可以通過影響各種代謝周期來減少和減輕炎癥性疾病的癥狀。并且，蜂膠還可通過其抗高血壓、抗氧化、抗糖尿病、抗炎和抑制腫瘤等功能活性，協(xié)同作用于各組織器官，達(dá)到避免病毒感染的作用效果。蜂膠具有安全、易于口服的特點，其已知的生物活性促使我們建議可以使用蜂膠來降低感染的風(fēng)險和影響。當(dāng)然，要將蜂膠應(yīng)用于SARS-CoV-2的預(yù)防與治療，明確其作用和機制，還有很長的路要走，進一步的細(xì)胞實驗、動物實驗和臨床實驗研究都有待深入開展。