KRT19與胃癌曲妥珠單抗療效及預(yù)后生存的相關(guān)性研究

吳穎虹,王仁杰

胃癌(GC)在我國(guó)發(fā)病率較高,其發(fā)病與飲食結(jié)構(gòu)、遺傳因素等密切相關(guān)[1]。目前,根治性手術(shù)是唯一一種可能治愈GC的方法,但早期GC一般無明顯癥狀,大部分患者被確診時(shí)疾病已發(fā)展至晚期,因此尋找能夠預(yù)測(cè)預(yù)后和臨床療效的標(biāo)志物具有重要意義[2]。曲妥珠單抗是一種人源化重組單克隆抗體,與人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)胞外區(qū)具有高度親和力,該藥物可通過選擇性抑制HER2來治療GC,但不同的患者接受曲妥珠單抗治療會(huì)有不同的治愈反應(yīng)[3-4]。因此,預(yù)測(cè)接受曲妥珠單抗的患者的治愈反應(yīng)對(duì)于醫(yī)療措施的設(shè)計(jì)有重要意義。有研究表明,細(xì)胞角蛋白19(KRT19)在惡性腫瘤中的表達(dá)水平對(duì)于疾病的預(yù)后有預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。本研究分析KRT19與接受曲妥珠單抗治療的GC患者的療效和預(yù)后的相關(guān)性,結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年1月—2021年12月景德鎮(zhèn)市第二人民醫(yī)院收治的晚期GC患者100例作為研究對(duì)象,男58例,女42例,年齡59～76(64.56±5.25)歲。檢測(cè)患者組織中KRT19的表達(dá)情況,并按KRT19的表達(dá)水平分為高表達(dá)組(n=50)和低表達(dá)組(n=50)。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 高表達(dá)組與低表達(dá)組臨床資料比較 [例

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)超聲診斷、病理學(xué)檢查確診為GC;(2)年齡≥18歲,能夠正常溝通交流;(3)無輔助化療史;(4)資料完整;(5)行根治性腫瘤切除。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)復(fù)發(fā)性腫瘤患者或存在其他類型惡性腫瘤疾病者;(2)合并血液系統(tǒng)疾病,肝、腎等重要器官功能異?；颊?(3)合并精神異常、心理障礙或意識(shí)喪失患者;(4)存在研究藥物過敏史者;(5)存在聽力、語言障礙患者;(6)依從性差者。

1.3 方法

1.3.1 樣本預(yù)處理:于手術(shù)后收集GC患者組織樣本,將其剪碎并置于4%多聚甲醛中進(jìn)行固定,并采用石蠟進(jìn)行包埋,以制作病理切片。

1.3.2 免疫組化:將GC組織切片脫蠟至水,再使用3%過氧化氫進(jìn)行4 ℃過夜孵育。次日經(jīng)37 ℃復(fù)溫,并采用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,pH 7.2)沖洗3次。采用DBA試劑盒顯色,于顯色后用蘇木素復(fù)染,最后進(jìn)行脫水、封片。結(jié)果由2名病理科醫(yī)師進(jìn)行判定。判定標(biāo)準(zhǔn):(1)染色強(qiáng)度標(biāo)準(zhǔn):無色、弱染色、中等強(qiáng)度染色和強(qiáng)染色分別為0、1、2、3分。(2)陽性細(xì)胞占比評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):細(xì)胞染色陽性≤5%、>5%～25%、>25%～50%、>50%～75%和>75%分別為0、1、2、3、4分。綜合評(píng)分=染色強(qiáng)度×陽性細(xì)胞占比。綜合評(píng)分≤3分為低表達(dá),>3分為高表達(dá)。

1.3.3 治療方法:所有患者均采用靜脈滴注曲妥珠單抗輔助治療,起始劑量為8 mg/kg,靜脈滴注90 min,此后每3周1次,劑量為6 mg/kg,靜脈滴注30～90 min,21 d為1個(gè)周期,共治療6個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)生活質(zhì)量:治療前及療程結(jié)束2周時(shí)采用KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估,日常生活正常,無異常癥狀為100分;活動(dòng)正常,有輕微癥狀為90分;正常活動(dòng)勉強(qiáng),有較少癥狀為80分;日常生活維持困難但能自理為70分;大部分生活能夠自理,少部分需要他人幫助為60分;日常生活總是需要他人照顧為50分;生活完全無法自理,特別需要幫助為40分。分值越低說明生活質(zhì)量越差。(2)不良反應(yīng):觀察患者用藥后血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)和消化道反應(yīng)等發(fā)生情況。(3)生存情況:隨訪6個(gè)月,統(tǒng)計(jì)2組死亡病例與生存率。

1.5 近期療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),腫瘤消失時(shí)間≥1個(gè)月為完全緩解(CR);腫瘤縮小超過50%且持續(xù)時(shí)間≥1個(gè)月為部分緩解(PR);腫瘤在縮小50%與增大25%之間,且時(shí)間持續(xù)≥1個(gè)月為穩(wěn)定(SD);腫瘤增大超過25%或有新病灶出現(xiàn)為進(jìn)展(PD)。疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 低表達(dá)組近期DCR為98.00%,高于高表達(dá)組的84.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.396,P=0.036),見表2。

表2 高表達(dá)組與低表達(dá)組近期療效比較 [例(%)]

2.2 KPS評(píng)分比較 治療前,2組KPS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)周期后,2組KPS評(píng)分較治療前升高,且低表達(dá)組高于高表達(dá)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 高表達(dá)組與低表達(dá)組治療前后KPS評(píng)分比較分)

2.3 不良反應(yīng)比較 治療期間,2組白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降和惡心嘔吐發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 高表達(dá)組與低表達(dá)組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.4 生存情況比較 通過為期6個(gè)月的隨訪,高表達(dá)組出現(xiàn)死亡2例,生存率為96.00%(48/50);低表達(dá)組未出現(xiàn)死亡病例,生存率為100.00%。2組6個(gè)月內(nèi)生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.510,P=0.475)。

3 討 論

基因突變和幽門螺桿菌感染誘導(dǎo)的慢性胃炎是GC發(fā)展的主要危險(xiǎn)因素,除此之外,吸煙、飲食結(jié)構(gòu)、空氣質(zhì)量等也是影響GC發(fā)生的因素[6]。晚期患者的生存期較短,通常在1年左右[7]。此階段的GC治療一般采用姑息性化療,但該方案有效率較低,且許多患者無法從中獲益,使其總體療效不佳[8]。GC晚期治療失敗率較高與目前缺乏預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物有相關(guān)性,由于無法預(yù)測(cè)療效與預(yù)后,使無法對(duì)患者進(jìn)行有效分層,導(dǎo)致方案設(shè)計(jì)存在困難,無法個(gè)性化選擇治療策略[9]。靶向治療是近年來新興的惡性腫瘤治療方法,其與化療的結(jié)合,可提高患者總生存率,同時(shí)減輕耐藥性與非選擇性毒性,降低患者不良反應(yīng)發(fā)生率[10-11]。曲妥珠單抗是被批準(zhǔn)用于靶向治療GC患者的藥物之一,其主要通過選擇性抑制HER2來發(fā)揮作用,但是不同患者對(duì)于曲妥珠單抗的反應(yīng)不同[12-13]。因此需要對(duì)患者進(jìn)行分層,以制定科學(xué)合理的治療計(jì)劃。

部分GC患者會(huì)在治療后復(fù)發(fā),有研究證明外周血和淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移是引起GC復(fù)發(fā)的重要原因,因此通過標(biāo)志物明確患者發(fā)生轉(zhuǎn)移對(duì)于術(shù)后輔助治療有重要價(jià)值[14]。角蛋白是一種主要表達(dá)于上皮細(xì)胞中的中間絲蛋白,其對(duì)于細(xì)胞骨架的形成、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、應(yīng)激反應(yīng)等多種細(xì)胞活動(dòng)具有重要作用[15]。多研究表明,許多角蛋白對(duì)于腫瘤的診斷有重要價(jià)值,其在腫瘤中的異常高表達(dá)與腫瘤的侵襲性有相關(guān)性[16]。KRT19主要表達(dá)于胃腸道上皮和導(dǎo)管上皮等上皮細(xì)胞,其在多種惡性腫瘤中的表達(dá)存在明顯差異[17]。有研究表明,肝細(xì)胞癌中的級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)于疾病的進(jìn)展有明顯調(diào)節(jié)作用,其對(duì)于腫瘤的早期復(fù)發(fā)和微轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用[18]。KRT19能夠調(diào)節(jié)部分腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)來對(duì)癌癥干細(xì)胞重編程進(jìn)行干預(yù),對(duì)于癌癥的治療具有臨床意義[19-20]。截止目前,KRT19對(duì)于GC發(fā)生發(fā)展的影響及其對(duì)于疾病的預(yù)后作用報(bào)道較少,其在GC腫瘤組織中的表達(dá)水平也有待研究。

本研究將研究對(duì)象分為高表達(dá)和低表達(dá)2個(gè)組別。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示KRT19表達(dá)水平對(duì)于疾病分期、浸潤(rùn)性等均無影響。2組患者均接受術(shù)后曲妥珠單抗治療,治療后低表達(dá)組近期DCR高于高表達(dá)組,且治療后2組患者生活質(zhì)量均明顯提高,低表達(dá)組評(píng)分高于高表達(dá)組,提示KRT19表達(dá)水平越高,對(duì)曲妥珠單抗治療GC的效果相對(duì)越差,生活質(zhì)量的改善效果越不明顯。治療期間,2組白細(xì)胞降低、中性粒細(xì)胞減少、血小板下降和惡心嘔吐發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過隨訪了解到,高表達(dá)組在6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)死亡2例,低表達(dá)組未出現(xiàn)死亡病例,2組6個(gè)月內(nèi)生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示KRT19表達(dá)情況對(duì)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)和死亡病例影響不大,但由于本研究樣本量較小,結(jié)果可能發(fā)生偏差。因此在未來的研究中,仍需擴(kuò)大樣本量深入研究。

綜上所述,KRT19在GC患者組織中表達(dá)越高,患者接受曲妥珠單抗治療的療效越差,生活質(zhì)量改善程度越不理想,但其對(duì)于患者不良反應(yīng)發(fā)生率和生存率無明顯影響。

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