加味當歸芍藥散治療慢性盆腔炎療效的Meta分析

譚萌,申佩佩,葉金鑫,楊倪焱,吳艷華

作者單位： 510632 廣州市,暨南大學中醫(yī)學院(譚萌、申佩佩、葉金鑫、楊倪焱)

510220 廣州市紅十字會醫(yī)院(吳艷華)

慢性盆腔炎(CPID)是一種傷及女性內生殖器及其周圍組織的慢性炎性反應性疾病,常表現為腹痛、白帶異常、子宮抬舉痛等癥狀,該病因病情頑固常反復發(fā)作而遷延難愈,嚴重時可導致女性不孕[1]。西醫(yī)認為該病病因多為病原體感染生殖道,或因急性盆腔炎治療不當或不徹底產生,目前臨床上治療以抗生素為主,雖療效肯定,但也易產生耐藥性及不良反應[2]。近年來,中醫(yī)藥在治療CPID方面療效好、安全可靠的優(yōu)勢逐漸突出,臨床上常與其他治療方式聯(lián)用治療CPID。

當歸芍藥散出自《金匱要略—婦人妊娠病脈證并治》,有養(yǎng)肝血、祛脾濕的功效,主要治療由肝脾失調而引起的婦人腹痛諸癥,臨床可應用于痛經、月經不調、慢性盆腔炎、多囊卵巢綜合征、卵巢囊腫及妊娠腹痛等疾病[3]。本研究采用Meta分析法,通過對加味當歸芍藥散治療CPID的臨床隨機對照試驗(RCTs)進行全面系統(tǒng)評價,為臨床應用提供可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索數據庫包括中國知網(CNKI)、萬方數據知識服務平臺、維普網數據庫、PubMed、Embase和Cochrane Library,以“當歸芍藥散”“慢性盆腔炎”“Danggui Shaoyao powder”“Chronic Pelvic Inflammatory Disease”為檢索詞,數據庫檢索時間為2010年1月—2021年12月。

1.2 文獻選擇標準

1.2.1 納入標準:(1)研究類型:RCTs;(2)研究對象:患者符合《新編婦產科疾病診療學》中CPID的診斷標準,年齡、病程不限,且基線資料具有可比性;(3)干預措施:對照組采用CPID的其他治療方法(包括西醫(yī)抗生素治療、中醫(yī)針灸、中藥熏洗、中藥灌腸及物理治療等),試驗組在對照組治療基礎上加用中藥加味當歸芍藥散口服;(4)結局指標:總有效率、痊愈率、不良反應、癥狀積分、炎性指標、免疫指標等。

1.2.2 排除標準:綜述、個案、心得、基礎研究、動物實驗等文獻;資料不全文獻;重復文獻;非RCTs文獻。

1.3 文獻篩選與數據提取 由2名研究員獨立篩選文獻和數據提取,然后進行逐一核對,意見不一致時協(xié)商解決或請第3位研究員進行判斷。數據提取主要內容:研究基本信息、樣本量、干預措施、療程及結局指標等。

1.4 納入文獻的偏倚風險評估 采用Cochrane手冊中偏倚風險評估標準對納入文獻進行質量評價[4]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。研究間異質性分析采用χ2檢驗和I2檢驗進行判定,若P>0.01或I2≤50%,表明同質性較好,采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量;反之,則采用隨機效應模型。計數資料采用相對危險度(OR)、計量資料采用標準化均數差(SMD)為效應分析統(tǒng)計量,并計算95%可信區(qū)間(CI)。發(fā)表偏倚采用漏斗圖表示,若漏斗圖兩側基本對稱,表明不存在發(fā)表偏倚;反之說明可能存在偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 按照文獻檢索策略和資料收集方法,中文數據庫共檢索出197篇相關文獻,其中CNKI 78篇、萬方數據知識服務平臺78篇、維普網數據庫41篇。根據納入、排除標準去除文獻188篇,最終納入9篇RCTs[5-13],具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征 9篇文獻[5-13]共納入674例患者,其中試驗組和對照組均為337例。9篇文獻[5-13]報道了總有效率,7篇文獻[5-8,10-12]報道了痊愈率,3篇文獻[5,7-8]報道了不良反應,6篇文獻[5,8-12]報道了癥狀積分,7篇文獻[5-11]報道了炎性因子,3篇文獻[5,7,10]報道了免疫因子,見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 納入文獻的偏倚風險評估 納入的9篇文獻RCTs中7篇[5-7,10-11,13]提及“隨機”字樣,有4篇文獻[5-6,8,11]描述采用了隨機數字表法,9篇均未提及分配方案隱藏、是否使用盲法,9項RCTs均未描述失敗和退出案例,結果見圖2。

圖2 偏倚風險評估

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率:9項RCTs[5-13]共納入CPID患者674例,試驗組337例,對照組337例;其中試驗組的總有效率為92.88%(313/337),對照組為71.51%(241/337),組間無明顯異質性(P=0.97,I2=0%),采用固定效應模型分析,總體療效合并值[OR=5.47,95%CI(3.36,8.90)],2組間差異有統(tǒng)計學意義(Z=6.84,P<0.000 01)。提示試驗組的療效優(yōu)于對照組,見圖3。

圖3 對照組與試驗組總有效率的Meta分析森林圖

2.4.2 痊愈率:納入研究中7項RCTs[5-8,10-12]進行了痊愈率的報道。其中試驗組痊愈率為43.06%(124/288),對照組痊愈率為19.10%(55/288),2組間無明顯差異性(P=0.16,I2=35%),采用固定效應模型分析,合并值檢驗[OR=3.26,95%CI(2.24,4.76)],結果顯示差異有統(tǒng)計學意義(Z=6.13,P<0.000 01)。提示試驗組痊愈率優(yōu)于對照組,見圖4。

圖4 對照組與試驗組痊愈率的Meta分析森林圖

2.4.3 不良反應發(fā)生率:納入研究中3項RCTs[5,7-8]

進行了不良反應報道。其中1項研究[5]報道了在治療期間,試驗組出現痛經1例、盆腔粘連1例、性生活疼痛2例,對照組出現痛經1例、盆腔粘連1例、性生活疼痛1例;1項研究[7]報道,試驗組出現頭暈3例、惡心4例、皮疹2例,對照組出現頭暈3例、惡心2例、皮疹1例、食欲減退1例。試驗組不良反應總發(fā)生率為10.57%(13/123),對照組為8.13%(10/123),2組間無明顯差異性(P=0.63,I2=0%),故采用固定效應模型分析,合并值檢驗[OR=0.02,95%CI(-0.05,0.10)],差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.66,P=0.51)。提示試驗組與對照組不良反應比較差異不顯著,見圖5。

圖5 對照組與試驗組不良反應發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.4.4 癥狀積分:3項RCTs[5,8-12]報道了治療前后癥狀積分的變化,通過治療前后癥狀積分變化來研究(加味)當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗,異質性較大(P=0.001,I2=85%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=-1.05,95%CI(-1.82,-0.27),上下限包含0],整體效果檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.64,P=0.008)。說明試驗組降低CPID患者臨床癥狀積分方面較對照組有效,見圖6。

圖6 對照組與試驗組癥狀積分的Meta分析森林圖

2.4.5 炎性因子

2.4.5.1 白介素-4(IL-4):4項RCTs[8-11]報道了治療前后炎性因子IL-4水平變化,通過治療前后IL-4水平變化研究加味當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗, 異質性較大(P<0.000 01,I2=96%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=0.79,95%CI(-0.79,2.38)],整體效果檢驗,差異無統(tǒng)計學意義(Z=0.98,P=0.33)。不能證明加味當歸芍藥散聯(lián)合其他治療方式在升高CPID患者的IL-4水平方面有優(yōu)勢,見圖7。

圖7 對照組與試驗組IL-4的Meta分析森林圖

2.4.5.2 白介素-10(IL-10):4項RCTs[5,7-8,11]報道了治療前后炎性因子IL-10水平變化,通過治療前后IL-10水平變化研究加味當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗,異質性較大(P=0.003,I2=79%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=1.46,95%CI(0.87,2.05)],整體效果檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(Z=4.85,P<0.000 01)。說明試驗組在升高CPID患者的IL-10水平方面較對照組有效,見圖8。

圖8 對照組與試驗組IL-10的Meta分析森林圖

2.4.5.3 腫瘤壞死因子-α(TNF-α):4項RCTs[7-10]報道了治療前后炎性因子TNF-α水平變化,通過治療前后TNF-α水平變化研究加味當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗,異質性較大(P<0.000 01,I2=96%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=-1.77,95%CI(-3.11,-0.48)],整體效果檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.59,P=0.01)。說明試驗組在降低CPID患者的TNF-α水平方面較對照組有效,見圖9。

圖9 對照組與試驗組TNF-α的Meta分析森林圖

2.4.6 免疫指標:3項RCTs[5,7,10]報道了治療前后免疫因子CD4+、CD8+及CD4+/CD8+變化。分別對這三項指標進行Meta分析。

2.4.6.1 CD4+:通過治療前后CD4+變化研究加味當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗,異質性較大(P<0.000 01,I2=94%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=1.44,95%CI(0.39,2.50),上下限包含0],整體效果檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(P=2.68,P=0.007)。說明試驗組在提高CPID患者的CD4+方面優(yōu)于對照組,見圖10。

圖10 對照組與試驗組CD4+的Meta分析森林圖

2.4.6.2 CD8+:通過治療前后CD8+變化研究加味當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗,異質性較大(P<0.000 01,I2=94%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=-1.61,95%CI(-2.71,-0.51)],整體效果檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(Z=2.88,P=0.004)。說明試驗組在降低CPID患者的CD8+方面較對照組有效,見圖11。

圖11 對照組與試驗組CD8+的Meta分析森林圖

2.4.6.3 CD4+/CD8+:通過治療前后CD4+/CD8+變化研究加味當歸芍藥散治療CPID的效果。經異質性檢驗較大(P=0.002,I2=83%),選擇隨機效應模型合并效應量分析數據[SMD=1.58,95%CI(0.92,2.24)],整體效果檢驗,差異有統(tǒng)計學意義(Z=4.70,P<0.000 01)。說明試驗組在提高CPID患者的CD4+/CD8+方面較對照組有效,見圖12。

圖12 對照組與試驗組CD4+/CD8+的Meta分析森林圖

2.4.7 發(fā)表偏倚:通過對加味當歸芍藥散治療CPID的總有效率的漏斗圖進行分析,圖像非對稱性,提示存在發(fā)表偏倚,見圖13。

圖13 總有效率的漏斗圖

3 討 論

CPID,中醫(yī)學歸屬“痛經”“帶下病”“月經不調”等范疇,隨著中醫(yī)藥的逐年發(fā)展,運用中醫(yī)辨證論治的特點治療CPID,常獲得良好的療效?，F代中醫(yī)學認為,CPID的病因主要涉及虛實兩方面,虛者沖任虛衰,氣血虧虛,胞脈失養(yǎng),不榮則痛;實者沖任阻滯,瘀血、痰濕、濕熱阻塞胞脈,不通則痛,虛實兩方面?；ハ嘤绊慬14]。當歸芍藥散的組成為當歸、芍藥、川芎、茯苓、白術、澤瀉,其中當歸養(yǎng)血活血,芍藥緩中止痛,川芎行氣活血,茯苓滲濕健脾,白術健脾益氣利水,澤瀉利水滲濕泄熱,以上藥物合用則補益氣血、疏肝活血、健脾利水,共奏調和肝脾的功效。

現代藥理學研究顯示,山奈酚、β-谷甾醇可作為當歸芍藥散治療CPID發(fā)揮作用的核心成分[15];山奈酚通過抑制炎性遞質釋放(如IL-6、TNF-α)發(fā)揮抗炎作用[16];β-谷甾醇通過增強機體氧自由基清除力而抑制TNF-α的聚集和釋放[17]?，F代醫(yī)學研究顯示,當歸芍藥散能夠調控下丘腦—垂體—卵巢軸對子宮、免疫、血液等多方面進行平衡調節(jié)。劉輝等[18]研究發(fā)現,經當歸芍藥散治療后,高泌乳素血癥患者可明顯增加自然殺傷細胞(NK)、T淋巴細胞亞群(CD3+,CD4+,CD8+)活性而改善免疫功能。動物實驗研究發(fā)現,當歸芍藥散可改善炎性反應環(huán)境,通過調節(jié)Th、Tc細胞及白介素(IL)、TNF-α等免疫因子,以達到治療盆腔炎的目的[19-20]。相關報道當歸芍藥散可有效抑制CPID大鼠機體局部炎性因子,進而調節(jié)免疫[21]。

文章Meta分析中,加味當歸芍藥散治療CPID在總有效率和痊愈率方面優(yōu)于對照組,同時還可有效降低臨床癥狀積分,改善癥狀,減輕疼痛,提高生活質量。炎性因子方面,IL-4和IL-10作為抗炎因子,在經加味當歸芍藥散治療后,IL-4和IL-10水平明顯上升,促炎因子TNF-α水平明顯降低,與TNF-α作為當歸芍藥散治療CPID的核心作用點相呼應[15]。但本研究無法證明在提高IL-4水平方面,試驗組較對照組更有效,究其原因可能在于1項研究中試驗誤差[10]。以上結果提示加味當歸芍藥散可通過調控IL-4、IL-10、TNF-α等因子水平,改善Th1/Th2細胞的免疫平衡,也可提高CD4+、CD4+/CD8+,降低CD8+,促使免疫功能恢復,減輕臨床癥狀。

綜上所述,加味當歸芍藥散治療CPID效果明確。然而,Meta分析本身具有一定的局限性。本研究中,僅3篇文獻提到了不良反應,1篇文獻[8]報道了復發(fā)率,而不良反應和復發(fā)率需要更多高質量、大樣本的數據證實;此外,關于納入研究的數量較少,也會影響Meta分析結果的穩(wěn)定性。故本研究仍需更多大樣本、高質量研究予以證實。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突