左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療缺血性心肌病的臨床療效

王萬里,武學軍,張鳳國,賀寶衛(wèi),王金超

缺血性心肌病病情嚴重且進展快,治療不及時易引發(fā)心肌不可逆性損傷,使患者出現(xiàn)呼吸困難、胸痛等心絞痛、心力衰竭癥狀,影響患者生活質(zhì)量。心室重構(gòu)與各種損傷引起心臟結(jié)構(gòu)代償性改變有關(guān),是缺血性心肌病患者病情進展的病理基礎,也是導致其死亡的重要因素[1]。既往常通過美托洛爾、胺碘酮等強心、抗心律失常、擴張血管類藥物延緩缺血性心肌病患者心室重構(gòu)進程,但隨著醫(yī)療技術(shù)的進步,常規(guī)用藥方案已無法滿足患者治療需求。左西孟旦是新型鈣增敏劑,主要通過與肌鈣蛋白結(jié)合增強心肌收縮力,對傳統(tǒng)藥物治療效果不佳的缺血性心肌炎患者治療效果顯著。重組人腦利鈉肽與內(nèi)源性腦利鈉肽具有相同的生物活性,能夠擴張冠狀動脈,提高腎小球濾過率,對改善心力衰竭患者呼吸困難等癥狀有積極意義。本研究觀察左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療對缺血性心肌病患者心室重構(gòu)及生活質(zhì)量的影響,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2022年5月—2023年5月張北縣人民醫(yī)院、北京市昌平區(qū)中醫(yī)醫(yī)院等收治的缺血性心肌病患者86例,根據(jù)信封法分為聯(lián)合用藥組(n=43)和新活素組(n=43)。聯(lián)合用藥組男25例,女18例;年齡40～80(61.07±17.14)歲;病程2～6(4.63±1.08)年;心功能分級:Ⅱ級23例,Ⅲ級20例;疾病類型:充血型缺血性心肌病23例,限制型缺血性心肌病20例。新活素組男27例,女16例;年齡40～79(60.14±15.92)歲;病程2～6(4.26±1.57)年;心功能分級:Ⅱ級24例,Ⅲ級19例;疾病類型:充血型缺血性心肌病22例,限制型缺血性心肌病21例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過,患者全部簽訂同意書納入研究。

1.2 選擇標準 納入標準:(1)心功能分級Ⅱ～Ⅲ級[2];(2)至少1處冠狀動脈主要血管及分支狹窄≥50%;(3)左室射血分數(shù)(LVEF)<40%;(4)符合缺血性心肌病相關(guān)診斷[3]。排除標準:(1)對試驗藥物過敏者;(2)存在心肌炎等其他心臟疾病者;(3)存在室間隔穿孔等嚴重并發(fā)癥患者;(4)伴有肝腎功能異常者;(5)合并胃癌等其他器官功能障礙性疾病者;(6)精神、認知障礙患者。脫落標準:(1)試驗中途自行退出者;(2)因更換聯(lián)系方式、死亡等原因失訪者;(3)依從性差,不能按時服藥、配合檢查等患者。

1.3 治療方法 2組患者給予利尿、強心、抗血小板聚集、限制液體入量、保護心血管等常規(guī)治療,在此基礎上新活素組給予注射用重組人腦利鈉肽(商品名:新活素,成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn))治療,起始劑量0.5 mg,以1.5 μg/kg行靜脈沖擊治療,5 min后以0.0075～0.0010 μg·kg-1·min-1速度靜脈泵入,根據(jù)患者具體情況連續(xù)治療7 d。聯(lián)合用藥組則在新活素組基礎上給予左西孟旦注射液[齊魯制藥(海南)有限公司生產(chǎn)]治療,起始劑量12.5 mg,以12 μg/kg靜脈推注,10 min后以0.1 μg·kg-1·min-1速度靜脈泵入,共治療24 h。2組于出院3個月后隨訪。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 心功能指標:于治療前、治療7 d后使用多普勒超聲診斷儀(百科醫(yī)療有限公司生產(chǎn),型號:2300),探頭頻率2～5 MHz檢測2組左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)及LVEF,并計算左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。

1.4.2 血清炎性指標:使用全自動免疫分析儀(湖南康芯生物科技有限責任公司生產(chǎn),型號:LYOFIA100)采用放射免疫法于治療前、治療7 d后檢測2組B型腦鈉肽(BNP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平,試劑盒購自湖南宜樂芯康生物科技有限公司。

1.4.3 血清內(nèi)皮功能和神經(jīng)激素指標:使用上述免疫分析儀采用化學發(fā)光免疫分析法于治療前、治療7 d后測定2組內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)、一氧化氮(NO)水平,試劑盒購自湖南諾曼醫(yī)療科技有限公司。

1.4.4 生活質(zhì)量:于治療前、出院3個月后采用中國心血管病人生活質(zhì)量評定問卷(CQQC)比較2組患者生活質(zhì)量評分。CQQC包括體力、病情、工作等6個維度,共24個問題,每個問題根據(jù)實際情況賦值,總分154分,分值越高表示患者生活質(zhì)量越高[4]。

1.4.5 不良反應:包括低血壓、頭痛、室性心動過速等。

2 結(jié) 果

2.1 心功能指標比較 治療前,2組心功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療7 d后,2組LVEDD、LVESD及LVMI均下降,LVEF升高,且聯(lián)合用藥組LVEDD、LVESD及LVMI低于新活素組,LVEF高于新活素組(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 新活素組與聯(lián)合用藥組治療前后心功能指標比較

2.2 血清炎性指標比較 治療前,2組血清炎性指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療7 d后,2組BNP、TNF-α、IL-6水平均降低,且聯(lián)合用藥組低于新活素組(P<0.01),見表2。

表2 新活素組與聯(lián)合用藥組治療前后血清炎性指標比較

2.3 血清內(nèi)皮功能和神經(jīng)激素指標比較 治療前,2組ET-1、AngⅡ、ALD及NO水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療7 d后,2組ET-1、AngⅡ、ALD水平均降低,NO水平均升高,且聯(lián)合用藥組降低/升高幅度大于新活素組(P<0.01),見表3。

表3 新活素組與聯(lián)合用藥組治療前后血清內(nèi)皮功能和神經(jīng)激素指標比較

2.4 CQQC評分比較 治療前,2組CQQC評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);出院3個月后,2組CQQC評分均升高,且聯(lián)合用藥組高于新活素組(P<0.01),見表4。

表4 新活素組與聯(lián)合用藥組治療前、出院3個月后CQQC評分比較分)

2.5 不良反應比較 聯(lián)合用藥組不良反應總發(fā)生率為13.95%(6/43),新活素組不良反應總發(fā)生率為11.63%(5/43),2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.104,P=0.747)。

3 討 論

缺血性心肌病以心臟供血減少、舒縮功能障礙為主要特征,既往統(tǒng)計學數(shù)據(jù)表明2/3心力衰竭的發(fā)生與缺血性心肌病有關(guān),年病死率高達30%[5]。且隨著人口老齡化進展,缺血性心肌病發(fā)病率逐年升高。目前西醫(yī)藥物治療以延緩患者病情進展為主要原則,常予以利尿、強心等多種藥物聯(lián)用治療,但由于藥物理化性質(zhì)、給藥途徑、作用機制等不同,其用藥效果也存在差異。重組人腦利鈉肽屬黃酮類藥物,具有降低心臟前后負荷、改善心肌循環(huán)等多重作用,但目前大量研究表明單純使用重組人腦利鈉肽治療心力衰竭效果不佳。左西孟旦具有正性肌力和血管擴張雙重作用,對減輕缺血性心肌病患者心臟負荷有積極意義,且與地高辛等傳統(tǒng)正性肌力藥物相比,其惡性心律失常、心肌頓抑等發(fā)生率明顯降低。

本研究中超聲結(jié)果顯示,治療7 d后,聯(lián)合用藥組LVEDD、LVESD及LVMI低于新活素組,LVEF高于新活素組,表明左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽改善缺血性心肌病患者心功能指標、延緩患者心室重構(gòu)進程的效果優(yōu)于單一使用 重組人腦利鈉肽治療,與李廣運等[6]研究結(jié)果相一致。分析原因,重組人腦利鈉肽主要通過改善冠狀動脈血管內(nèi)皮功能擴張冠狀動脈,改善冠脈血流微循環(huán),進而達到改善心功能、抵抗心室重構(gòu)的目的。而左西孟旦具有雙重作用機制,既能夠激活細胞膜鈉鉀鈣離子通道,增加K+外流、減少Ca2+內(nèi)流,進而擴張血管,降低心臟后負荷,保護缺血心肌;又具有獨特的選擇性收縮期Ca2+增敏作用,在促進心肌纖維蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,增強心肌收縮力的同時,減弱舒張期左西孟旦結(jié)合能力,不顯著增加心肌耗氧。本研究采用聯(lián)合用藥,不僅利于彌補單一藥物單一作用機制導致的療效有限,還可以發(fā)揮協(xié)同增效作用,使缺血性心肌病患者心功能、心室重構(gòu)改善效果更加顯著。

炎性反應參與缺血性心肌炎的發(fā)生發(fā)展,是缺血性心肌病的重要病理生理改變。BNP由心臟合成,是調(diào)節(jié)機體血壓、體液平衡的重要激素,也是影響心臟、神經(jīng)體液代償功能的重要因素。TNF-α、IL-6參與機體炎性反應,TNF-α、IL-6水平升高提示機體存在炎性反應[7]。牛潔婷等[8]研究中,發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合用藥減輕心力衰竭患者炎性反應的效果優(yōu)于單一新活素治療。本研究中治療7 d后,聯(lián)合用藥組BNP、TNF-α、IL-6水平低于新活素組,與上述研究結(jié)果一致,提示左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療對改善缺血性心肌病患者炎性反應有積極意義。分析原因,左西孟旦通過減少機體轉(zhuǎn)化生長因子及其蛋白的表達發(fā)揮抗炎作用,重組人腦利鈉肽主要通過抑制脂質(zhì)過氧化和炎性遞質(zhì)釋放發(fā)揮抗炎作用,兩種藥物相互作用,有利于提高藥物抗炎作用。此外,心肌細胞損傷能夠誘導炎性反應增強,炎性反應又促使心肌細胞凋亡,加重缺血性心肌病患者心肌損傷,形成惡性循環(huán)。本研究應用左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療不僅利于降低機體氧化應激水平,還對減輕患者心肌再灌注損傷、促進患者心肌功能恢復有積極意義。

血管內(nèi)皮損傷是缺血性心肌病的病理基礎。ET-1、NO是血管內(nèi)皮損傷檢測因子,反映患者血管內(nèi)皮功能。AngⅡ是腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的主要成分,不僅能夠獨立誘導心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展,還刺激ET-1、ALD等神經(jīng)激素的釋放,與ET-1、ALD共同參與心室重構(gòu)[9]。本研究中治療7 d后,聯(lián)合用藥組ET-1、AngⅡ、ALD水平低于新活素組,NO水平高于新活素組,表明左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療對改善缺血性心肌病患者血管內(nèi)皮和神經(jīng)激素功能有積極意義。原因在于,RAAS是導致血管內(nèi)皮損傷和心室重構(gòu)的重要原因,左西孟旦不僅可以抑制RAAS活性,阻斷AngⅠ向AngⅡ轉(zhuǎn)化,降低AngⅡ、ALD等神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平,還可在一氧化氮合酶催化下促進NO生成,降低血管內(nèi)皮損傷。血管內(nèi)皮損傷易引起血小板黏附,促進血栓形成。重組人腦利鈉肽和左西孟旦均具有抑制血小板黏附、聚集和血栓形成的作用,能夠保護內(nèi)皮細胞,避免血管閉塞。

本研究患者出院3個月后,聯(lián)合用藥組CQQC評分高于新活素組,且2組治療期間不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義,提示左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療有利于提升缺血性心肌病患者生活質(zhì)量且未增加藥物不良反應,具有一定安全性,與尹敏等[10]研究結(jié)果相一致。原因在于,聯(lián)合用藥不僅可以改善缺血性心肌病患者心肌功能和臨床癥狀,還能夠改善患者心肌再灌注,抑制心肌細胞凋亡,保護患者心臟功能,這有利于降低患者心力衰竭等并發(fā)癥發(fā)生率,改善患者預后,進而提高患者生活質(zhì)量。此外,聯(lián)合用藥療效更佳,有利于促進患者康復,縮短患者住院時間,進而提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述,左西孟旦聯(lián)合重組人腦利鈉肽治療有利于改善缺血性心肌病患者心功能,且對延緩心室重構(gòu)、降低炎性因子水平、提高患者生活質(zhì)量具有積極意義,可廣泛應用于臨床。

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