ANCA相關(guān)性血管炎合并肺部感染患者1例用藥分析及藥學監(jiān)護

彭芳秋

作者單位： 445000 湖北省恩施市中心醫(yī)院藥劑科

抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是一種以全身多系統(tǒng)小血管炎性反應(yīng)和纖維素樣壞死為主要特征的自身免疫性疾病,包括顯微鏡下多血管炎、肉芽腫性多血管炎和嗜酸性肉芽腫性多血管炎,ANCA是AAV特異性的血清學標志物[1]。AAV是一種危及生命的全身性疾病,大多數(shù)AAV患者年齡在30～70歲[2]。我國AAV以顯微鏡下多血管炎為主,約占80%,肉芽腫性多血管炎約占20%,而嗜酸性肉芽腫性多血管炎則相對少見。我國最為常見的顯微鏡下多血管炎患者中腎臟受累發(fā)生率較高[3]。AAV主要病死原因是合并感染和心肺腎等重要臟器損害。因此早期診斷,積極治療,防止感染,可明顯降低病死率[4]。本文通過回顧患者診療過程,以影像學表現(xiàn),檢驗學指標及臨床癥狀,評價治療效果。臨床藥師參與對此類患者的用藥分析與用藥監(jiān)護,可為醫(yī)師制定個性化治療方案提供參考依據(jù),從而提高治療效果并降低病死率。

1 病例資料

1.1 基本信息 患者,女,63歲,因全身水腫1月余,心慌、胸悶4 h入院。現(xiàn)病史:患者1月前無明顯誘因出現(xiàn)顏面部、四肢水腫,因突發(fā)心慌、胸悶不適來院就診,起病以來,神清,精神差,飲食、睡眠欠佳,二便正常,體力減輕,體質(zhì)量正常。既往史:腎功能不全,慢性腎臟病(CKD)5期,既往身體狀況較差;否認高血壓病、冠心病、糖尿病等病史;無肝炎及結(jié)核等傳染病史;無手術(shù)及外傷史,無食物及藥物過敏史。查體:T 36.2 ℃,P 115 次/min,R16 次/min,BP 150/96 mmHg。神清,精神差,查體合作,全身皮膚鞏膜未見明顯黃染,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。頸軟,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率115 次/min,律齊,未聞及雜音;腹平軟,全腹無壓痛及反跳痛,肝脾肋下未及,雙腎區(qū)無叩擊痛;顏面部及四肢水腫。輔助檢查:血常規(guī):白細胞15.14×109/L,中性粒細胞87.50%,淋巴細胞9.00%,紅細胞2.34×1012/L,血紅蛋白63.00 g/L。腎功能:尿素24.60 mmol/L,肌酐569.00 μmol/L,二氧化碳總量7.10 mmol/L,尿酸498.00 μmol/L,預估腎小球濾過率6.30 ml/min,心梗三項:肌紅蛋白>500 ng/ml,N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)132 194 pg/ml。入院診斷:(1)室上性心動過速;(2)急性心力衰竭,心功能Ⅳ級;(3)腎功能不全,CKD 5期;(4)肺部感染。

1.2 治療過程

入院第1天,根據(jù)臨床診斷給予頭孢孟多酯2 g靜脈滴注每12小時1次經(jīng)驗性抗感染治療,鹽酸伊伐布雷定5 mg口服每天2次+琥珀酸美托洛爾緩釋片47.5 mg口服每天1次改善心率,復方α-酮酸片0.63 g口服每天3次+尿毒清顆粒5 g口服每天4次護腎排毒,患者目前重度水腫,予托拉塞米注射液10 mg靜脈滴注1次+氫氯噻嗪片25 mg口服每天2次利尿消腫,目前考慮診斷腎功能不全CKD 5期,心力衰竭,擬行血液透析治療。

入院第5天,患者訴心慌、胸悶較前稍減輕,時有咯痰,痰中帶血,無畏寒發(fā)熱,有雙下肢水腫,查體:雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率80 次/min,律齊,未聞及雜音;雙下肢水腫較前好轉(zhuǎn)。床邊心電圖:竇性心動過速;心電軸輕度右偏;PR間期縮短。超聲心電圖示:符合慢性腎功能不全性心臟聲像圖改變;心包腔少量積液;二尖瓣中度反流;超聲評估肺動脈壓增高。痰培養(yǎng):陰性。血常規(guī)+超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)+血清淀粉樣蛋白A(SAA):白細胞13.62×109/L,中性粒細胞90.20%,血紅蛋白71.00 g/L,hs-CRP 122.46 mg/L,SAA>300 mg/L,降鈣素原3.450 ng/ml。考慮患者肺部感染,繼續(xù)予以抗感染治療。腎功能:尿素17.25 mmol/L,肌酐498.00 μmol/L,尿酸394.00 μmol/L,預估腎小球濾過率7.40 ml/min,鉀5.04 mmol/L,患者腎功能不全,目前尿量極少考慮為腎功能衰竭,繼續(xù)行透析改善腎功能,同時不排除發(fā)生利尿劑抵抗,調(diào)整為注射用呋塞米40 mg靜脈滴注每天1次+氫氯噻嗪片25 mg口服每天2次利尿消腫。

入院第9天,患者訴心慌、胸悶較前稍減輕,偶有咳嗽咯痰,雙下肢水腫較前減輕,無畏寒發(fā)熱,無腹痛腹瀉等,飲食睡眠較前好轉(zhuǎn),小便量少,大便未解。查體:雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率88次/min,律齊,未聞及雜音。肺泡灌洗液:陰性,病原學監(jiān)測未見明顯異常。血常規(guī):白細胞10.91×109/L,中性粒細胞83.30%,淋巴細胞7.70%,血紅蛋白83.00 g/L,降鈣素原1.220 ng/ml?？紤]細菌耐藥及抗感染療效欠佳,調(diào)整抗感染治療方案:予莫西沙星0.4 g靜脈滴注每天1次。繼續(xù)監(jiān)測血常規(guī)及患者癥狀變化。腎功能:尿素16.39 mmol/L,肌酐529.00 μmol/L,尿酸359.00 μmol/L,預估腎小球濾過率6.88 ml/min;患者目前雙下肢水腫,腎功能衰竭病因不明,完善風濕免疫相關(guān)檢查。

入院第11天,患者未訴心慌、胸悶等不適,無畏寒發(fā)熱,無咳嗽咯痰,查體:雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率85次/ min,律齊,雙下肢水腫較前稍減輕。血常規(guī)+hs-CRP+SAA:白細胞7.68×109/L,中性粒細胞81.40%,淋巴細胞6.90%,hs-CRP 34.91 mg/L,SAA 12.40 mg/L,降鈣素原0.920 ng/ml。CT胸部平掃:考慮兩肺肺水腫;兩肺多發(fā)結(jié)節(jié);左肺上葉鈣化結(jié)節(jié);肺部感染情況較前好轉(zhuǎn)。ANCA:陽性(+),ANCA核周型:陽性(+),抗髓過氧化物酶抗體>400 RU/ml。細胞免疫功能:CD3+計數(shù)525 個/μl,CD4+計數(shù)345 個/μl,CD8+計數(shù)183 個/μl。肝腎功能:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶<8.00 U/L,前白蛋白246.99 mg/L,白蛋白32.50 g/L,白/球比0.95,尿素11.55 mmol/L,肌酐518.00 μmol/L,β2-微球蛋白17.27 mg/L,尿酸365.00 μmol/L,預估腎小球濾過率7.06 ml/min。為控制ANCA血管炎疾病進展欲行激素沖擊治療,后續(xù)可能出現(xiàn)感染加重等相關(guān)風險。與患者家屬溝通后,予甲潑尼龍琥珀酸鈉250 mg連續(xù)3 d靜脈滴注沖擊治療,同時行雙重濾過血漿置換治療。

入院第15天,患者未訴特殊不適偶有咳嗽咯痰,無心慌胸悶、惡心嘔吐等不適?；颊咭研卸窝獫{置換治療,加用環(huán)磷酰胺(CYC)(0.4 g×2 d)治療,雙下肢水腫較前減輕,患者AAV診斷明確,腎功能不全考慮為急進性腎小球腎炎可能,行腎穿刺活檢術(shù)以明確腎臟病情。同時完善自身免疫性疾病相關(guān)檢查,完善血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)和G試驗、GM試驗。

入院第18天,患者咳嗽咯痰癥狀較前加重,顏面部無水腫,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率85次/min,律齊,未聞及雜音,雙下肢水腫。腎穿刺結(jié)果回報:AAV腎損害,輕度小管和間質(zhì)慢性改變。腎功能:尿素19.44 mmol/L,肌酐373.00 μmol/L,尿酸395.00 μmol/L,預估腎小球濾過率10.49 ml/min。痰培養(yǎng):陰性。GM試驗與G試驗:陰性。降鈣素原定量(細菌感染):無明顯異常。CT胸部平掃:對比前片(入院第11天):(1)兩肺炎癥,兩肺間質(zhì)性肺水腫,較前進展,建議治療后復查;(2)左肺上葉鈣化結(jié)節(jié),同前。繼續(xù)予以血透治療,患者肺部感染較前加重,臨床藥師建議調(diào)整抗感染治療方案:予注射用美羅培南0.5 g靜脈滴注每12小時1次。

入院第26天,患者精神欠佳,偶有咳嗽,飲食睡眠尚可,雙下肢水腫明顯好轉(zhuǎn)。查體:顏面部無水腫,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率92 次/min,律齊,未聞及雜音。呼吸道感染病原菌檢測:屎腸球菌、白色念珠菌。肺泡灌洗液提示:白色念珠菌。調(diào)整抗感染治療方案:予氟康唑氯化鈉注射液0.2 g靜脈滴注每天1次+注射用美羅培南0.5 g靜脈滴注每12小時1次(停用鹽酸伊伐布雷定),繼續(xù)予注射用呋塞米20 mg靜脈滴注每天2次,繼續(xù)觀察患者病情變化。

入院第28天,患者未訴特殊不適,查體:顏面部無水腫,雙肺呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;心率78 次/min,律齊,未聞及雜音,雙下肢輕度水腫。降鈣素原定量:無明顯異常;腎功能:尿素20.23 mmol/L,肌酐346.00 μmol/L,尿酸448.00 μmol/L,預估腎小球濾過率11.49 ml/min。研究表明在新診斷的嚴重腎臟受累患者中,利妥昔單抗(RTX)聯(lián)合CYC沖擊治療可有效誘導病情緩解,不遜于單獨使用CYC沖擊治療的標準方案,與患者溝通后加用RTX治療500 mg靜脈滴注1次。

2 治療分析與藥學監(jiān)護

2.1 AAV藥物治療進展 改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)血管炎治療指南2020年版指出AAV治療分為兩階段,誘導緩解期和維持緩解期,兩個階段的藥物治療不同。誘導緩解期:建議對新發(fā)AAV,推薦糖皮質(zhì)激素(GC)聯(lián)合CYC或RTX為初始誘導緩解治療,若無重要器官受累,可直接應(yīng)用嗎替麥考酚酯(MMF),如合并重要器官受累、危及生命或血肌酐急劇升高時考慮應(yīng)用血漿置換。建議嚴重腎小球病變(血肌酐>354 μmol/L)可考慮應(yīng)用CYC沖擊治療2次+RTX,或難以獲得RTX的首選CYC。同等療效下,靜脈注射CYC治療的安全性優(yōu)于口服,故更推薦靜脈注射CYC。兒童和青少年、需考慮生育的絕經(jīng)前女性和男性、身體虛弱的老人、疾病復發(fā)、GC使用受限的患者則推薦首選RTX。維持緩解期:推薦RTX或硫唑嘌呤(AZA)和低劑量GC用于維持治療。(1)GC減量+AZA:AZA逐漸減量直至完全停藥緩解,建議維持治療18個月～4年;(2)RTX:停用RTX直至完全停藥緩解,建議維持治療18個月。對終末期腎功能衰竭患者可考慮長期血液凈化或進行腎移植[5]。誘導期治療引起的感染發(fā)生率為20%～60%,明顯高于正常人群;維持緩解期所用藥物導致的感染發(fā)生率為10%～20%。在因重度感染而死亡的AAV患者中,大部分為病原體侵犯呼吸系統(tǒng)而導致,而在AAV活動累及肺部與感染并發(fā)癥的雙重作用下,其病死率還會進一步升高[6]。積極治療AAV患者1年和5年病死率分別為13.1%和22.4%,1年和5年終末期腎臟病發(fā)生率分別為15.9%和27.1%,因此早診斷早治療對AAV腎損害患者極為重要[7]。感染是該病復發(fā)的常見誘因,也是該病嚴重的并發(fā)癥和致死因素,因此,在治療過程中必要時應(yīng)積極抗感染治療。

2.2 患者抗感染方案調(diào)整及合理性評價 AAV是一種罕見的自身免疫性疾病,復發(fā)率、并發(fā)癥發(fā)生率高,其中腎臟和肺臟較易受累[8],以肺部癥狀為主或首發(fā)的患者,常被誤診為肺部感染、間質(zhì)性肺疾病,對長期發(fā)熱及多器官受損患者應(yīng)盡早進行ANCA檢查,及時治療改善預后[9]。該例患者入院后血常規(guī)及查體提示肺部感染,給予頭孢孟多酯經(jīng)驗性抗感染治療,住院過程中雙肺持續(xù)性呼吸音粗,雙下肺可聞及干濕性啰音;血常規(guī)+hs-CRP+SAA檢查結(jié)果提示細菌感染,考慮抗感染治療效果欠佳,調(diào)整為莫西沙星繼續(xù)抗感染治療后癥狀好轉(zhuǎn)?；颊咝凶⑸溆眉诐娔猃堢晁徕c和CYC治療后復查胸部CT示兩肺炎癥及兩肺間質(zhì)性肺水腫較前進展。臨床藥師查閱資料:抗感染控制不佳,考慮腎衰,大量蛋白尿?qū)е旅庖咔虻鞍准安糠盅a體成分從尿液丟失,如出現(xiàn)非選擇性蛋白尿時,大量IgG及補體B因子丟失以及使用激素和CYC治療導致患者免疫功能低下。AAV患者常合并肺部感染,感染微生物以細菌(葡萄球菌屬和桿菌屬)多見,需根據(jù)藥物敏感性選擇敏感抗生素。機會性感染如真菌和卡氏肺孢子蟲感染預后差。貧血及免疫功能低下是預后不良的獨立危險因素[10]?；颊呒韧蜋z標本無明顯異常,感染病原菌暫未明確,臨床藥師建議調(diào)整為美羅培南繼續(xù)抗感染治療,同時完善自身免疫性疾病相關(guān)檢查、完善血培養(yǎng)及痰培養(yǎng)和G試驗、GM試驗。美羅培南為第二代碳青霉烯類抗菌藥物,能穿透大多數(shù)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌的細胞壁,與細菌的青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合,抑制肽聚糖(細菌細胞壁主要成分)的合成,達到殺菌效應(yīng)。美羅培南對需氧或厭氧的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌包括多重耐藥菌及銅綠假單胞菌均有強大抗菌作用,尤其是抗革蘭陰性菌效果突出,是嚴重感染的一線治療藥物,包括病原菌尚未查明的免疫缺陷患者的中重度感染、需氧菌和厭氧菌混合感染的重癥患者以及多重耐藥革蘭陰性菌所致嚴重感染。對院內(nèi)獲得性肺炎、腹膜炎、中性粒細胞減少患者的合并感染、敗血癥治療,每8小時給藥1次,每次1 g,靜脈滴注。美羅培南主要經(jīng)腎臟排泄,當患者腎功能受損時,需調(diào)整給藥劑量,患者預估腎小球濾過率10.49 ml/min,說明書中提示:肌酐清除率10～25 ml/min,給藥劑量減少50%,12 h給藥1次。故給予患者注射用美羅培南0.5 g靜脈滴注每12小時1次。后續(xù)輔助檢查結(jié)果提示s呼吸道感染病原菌:屎腸球菌、白色念珠菌,肺泡灌洗液提示白色念珠菌,臨床藥師建議調(diào)整為氟康唑+美羅培南抗感染治療,接受氟康唑治療的患者禁止同時服用可延長QT間期和經(jīng)過細胞色素P450 CYP3A4酶代謝的藥物,監(jiān)測患者心率變化。氟康唑主要經(jīng)腎排出,因此治療中需定期檢查肝腎功能。免疫缺陷者長期預防用藥,導致念珠菌屬等對氟康唑等吡咯類抗真菌藥耐藥性增加[11]。療程應(yīng)視感染部位及個體治療反應(yīng)而定。一般治療應(yīng)持續(xù)至真菌感染的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查指標顯示真菌感染消失為止。

2.3 治療結(jié)果及用藥監(jiān)護 AAV患者罹患心臟疾病的風險比普通人群高2～4倍,其患腦血管疾病風險亦高[12]?；颊叱掷m(xù)性下肢水腫,反復心衰發(fā)作,輔助檢查結(jié)果提示腎功能不全,CKD 5期,行血液透析改善腎功能;ANCA陽性(+),ANCA核周型陽性(+),抗髓過氧化物酶抗體>400 RU/ml;結(jié)果提示:AAV,腎功能不全考慮為急進性腎小球腎炎可能,腎穿刺活檢:符合ANCA相關(guān)性小血管炎腎損害,輕度小管和間質(zhì)慢性改變。為控制ANCA血管炎疾病進展,予甲潑尼龍琥珀酸鈉(250 mg×3 d)靜脈滴注沖擊治療,聯(lián)合CYC(0.4 g×2 d)治療,同時行雙重濾過血漿置換治療。患者肺部感染難以控制,免疫功能低下,研究表明:年齡≥60歲、CD4+計數(shù)≤500 個/μl是應(yīng)用免疫抑制劑發(fā)生肺部感染的潛在獨立危險因素,CD4+計數(shù)≤200 個/μl是發(fā)生重癥肺部感染的潛在獨立危險因素[13]?；颊吒腥痉磸桶l(fā)生的情況下應(yīng)檢測血清免疫球蛋白。如果血清IgG<6 g/L,應(yīng)每月靜脈注射免疫球蛋白400 mg/kg,維持血清IgG>6 g/L以降低感染風險。腎小球疾病患者免疫抑制治療后發(fā)生各種感染的風險增加,包括社區(qū)獲得性肺炎、敗血癥和其他感染性疾病[14]。B細胞在機體免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用,可表達特異性的免疫球蛋白,在抗原刺激下,B細胞大量增殖并分化為漿細胞和記憶B細胞,產(chǎn)生抗體,抗體與病原體表面抗原結(jié)合,激活補體,發(fā)生免疫應(yīng)答。B細胞也參與AAV的致病過程(如B細胞分泌促炎細胞因子,提呈抗原給T細胞,刺激T細胞增值、分化和去極化,促進T細胞活化),且與疾病活動性關(guān)系密切。B細胞的免疫抑制或免疫監(jiān)視功能在維持外周免疫耐受中發(fā)揮重要作用。RTX可直接清除B前體細胞,抑制其再生,從而清除產(chǎn)生致病抗體的細胞。多項臨床試驗已證實RTX通過對B淋巴細胞的特異性清除,在反復復發(fā)或頑固性AAV的誘導治療已見成效,同時RTX維持治療能更有效降低AAV的復發(fā)風險[15]。臨床藥師建議在調(diào)節(jié)免疫功能情況下,加用RTX治療。患者加用RTX治療后情況較前明顯好轉(zhuǎn),未訴心慌胸悶,腎功能較前恢復,與家屬溝通后辦理出院。

3 小 結(jié)

AAV肺損害早診斷早治療十分重要。感染是該病復發(fā)的常見誘因,也是該病嚴重并發(fā)癥和致死因素,因此,在治療過程中應(yīng)積極抗感染治療。臨床藥師在參與此例AAV合并肺部感染患者的治療過程中,依據(jù)患者病情及實驗室感染相關(guān)指標,協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整用藥方案,監(jiān)測藥物不良反應(yīng),保障患者安全用藥。通過臨床藥學監(jiān)護實踐,有助于臨床藥師臨床思維的培養(yǎng),從而提高臨床藥物治療水平。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突