新生兒使用萬古霉素血藥濃度的影響因素分析

印春霞,陳凱霞,孫剛

作者單位： 214500 江蘇省靖江市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科

新生兒尤其早產(chǎn)兒細菌感染率較高,且部分患兒屬于危重癥。萬古霉素是一種臨床常用抗菌藥物,屬于糖肽類抗菌藥物,對革蘭陽性球菌等有較強抑制作用,可滅活多種革蘭陽性菌,臨床常用于新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫癥與葡萄球菌感染、表皮葡萄球菌、腸球菌耐藥菌等有關(guān)的疾病治療中,在促進患兒癥狀緩解和病情恢復(fù)方面效果較佳[1]。若萬古霉素藥物濃度使用不當,則可能導(dǎo)致腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生[2]。因此應(yīng)關(guān)注新生兒臨床用藥過程,嚴格把控適應(yīng)證,同時密切監(jiān)測血藥濃度,及時調(diào)整劑量,預(yù)防和減少不良反應(yīng)發(fā)生。臨床研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)肌酐(Cr)清除率,明確給藥劑量,仍存在血藥濃度未達標情況。因此,應(yīng)積極分析新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素,將血藥濃度控制在安全范圍內(nèi)[3]。本研究分析新生兒使用萬古霉素血藥濃度的影響因素,以期為臨床合理應(yīng)用提供參考,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2019年1月—2021年12月于靖江市人民醫(yī)院使用萬古霉素治療的112例新生兒臨床資料,其中男53例,女59例;日齡3～25(18.67±3.42)d;體質(zhì)量2.09～4.65(3.02±0.54)kg;疾病類型:新生兒敗血癥28例,新生兒肺炎23例,新生兒缺氧缺血性腦病16例,化膿性腦膜炎10例,骨髓炎2例,彌散性血管內(nèi)凝血2例,新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎7例,新生兒呼吸窘迫綜合征19例,先天性心臟病5例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 病例選擇標準 納入標準:使用萬古霉素進行治療;進行萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度監(jiān)測≥1次;應(yīng)用萬古霉素前檢測患兒肝腎功能;檢測萬古霉素血藥濃度時,患兒日齡≤28 d。排除標準:給藥方法不同者;對萬古霉素過敏者;肝腎功能不全者;萬古霉素不是用于感染治療者;圍術(shù)期臨時預(yù)防用藥者;短期遵醫(yī)囑使用萬古霉素者;用藥前未進行肝腎功能檢測者;中途退出、臨床資料不全者。

1.3 治療方法 新生兒給予注射用鹽酸萬古霉素[浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠生產(chǎn),規(guī)格:0.5 g(50萬單位)] 靜脈泵注,出生7 d內(nèi)者每天2次,每隔12 h給藥1次;出生7～28 d者每天3次,每隔8 h給藥1次,每次給藥時間為1 h。劑量根據(jù)患兒具體情況進行調(diào)整。

1.4 觀察指標與方法 (1)新生兒萬古霉素血藥濃度分布情況:新生兒給藥7次后,于下次給藥前30 min～1 h,采集空腹靜脈血2 ml,按照試劑盒說明書處理血樣,使用熒光偏振免疫儀(美國雅培公司,AXSYM型)以熒光偏振免疫分析法測定血藥濃度;(2)采用單因素與非條件Logistic多因素回歸分析新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素:收集新生兒性別、日齡、矯正胎齡、疾病類型、是否早產(chǎn)、是否合并先天性疾病、血藥濃度監(jiān)測當天體質(zhì)量、尿素氮(BUN)、Cr、白蛋白(Alb)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié) 果

2.1 新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況 112例患兒中,藥物濃度<10 μg/ml者占比42.86%(48/112),10～20 μg/ml者占比32.14%(36/112),>20 μg/ml者占比25.00%(28/112)。

2.2 影響新生兒萬古霉素血藥濃度的單因素分析 性別、血藥濃度監(jiān)測當天體質(zhì)量與BUN、Alb、ALT水平對新生兒萬古霉素血藥濃度無影響(P>0.05),新生兒是否早產(chǎn)、是否合并先天性心臟病、矯正胎齡及Cr水平對血藥濃度有影響(P<0.01),見表1。

表1 影響新生兒萬古霉素血藥濃度的單因素分析 [例

2.3 影響新生兒萬古霉素血藥濃度的非條件Logistic多因素回歸分析 以萬古霉素血藥濃度作為自變量,以單因素分析具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為因變量,分別進行0與1賦值,建立Logistic多元回歸模型,結(jié)果顯示,是否早產(chǎn)、是否合并先天性心臟病、矯正胎齡、Cr水平是影響新生兒萬古霉素血藥濃度的獨立危險因素(P<0.01),見表2。

表2 影響新生兒萬古霉素血藥濃度的非條件Logistic多因素回歸分析

3 討 論

目前,新生兒感染性疾病發(fā)病率較高,危害性大,可對患兒預(yù)后質(zhì)量產(chǎn)生影響。新生兒因年齡小、多臟器功能發(fā)育不全、自身免疫功能不全等,易感染葡萄球菌屬為代表的革蘭陽性病原菌。相關(guān)研究表示,新生兒感染性疾病主要感染菌群有金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和革蘭陰性桿菌等,均可在一定程度上影響新生兒健康,威脅新生兒生命安全。萬古霉素為糖肽類抗菌藥物,對金黃色葡萄球菌、腸球菌等革蘭陽性病原菌的抗菌作用較強,且此藥物耐藥率低,是新生兒治療腦膜炎等疾病常用藥物。雖能起到良好治療效果,但若藥物濃度使用不當,如治療濃度與中毒濃度接近時,易導(dǎo)致腎毒性等不良反應(yīng),進而損傷肝臟、腎臟等重要臟器功能。研究顯示,約90%的萬古霉素經(jīng)腎臟作用排出體外。新生兒腎臟功能尚未發(fā)育完全,故新生兒在接受萬古霉素抗感染治療期間,萬古霉素易在新生兒體內(nèi)堆積,導(dǎo)致萬古霉素血藥濃度升高,進而增加相關(guān)不良反應(yīng)風險,因此,萬古霉素血藥濃度的控制成為患兒康復(fù)關(guān)鍵[4]。萬古霉素在新生兒體內(nèi)半衰期為4～10 h,新生兒常規(guī)給藥頻次為每8小時或10小時1次,持續(xù)滴注5～7次后,半衰期共經(jīng)歷5個,其血藥濃度趨于穩(wěn)定,此時采集患兒血液樣本測定萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度。

近年來,隨著萬古霉素“MIC漂移”,以及成人金黃色葡萄球菌感染治療的報道,諸多專家和學(xué)者對萬古霉素給藥劑量進行了重新評估。目前,臨床對新生兒萬古霉素給藥劑量與新生兒萬古霉素血藥濃度水平二者的相關(guān)性,尚未給出肯定答案。但萬古霉素說明書建議,萬古霉素血藥濃度<10 μg/ml。而相關(guān)指南共識表示,萬古霉素血藥濃度應(yīng)為10～15 μg/ml。臨床對小兒使用萬古霉素治療時,通常將藥物濃度控制在10～20 μg/ml,防止出現(xiàn)耐藥。如患有感染性心內(nèi)膜炎患兒,部分患兒會因濃度過低出現(xiàn)耐藥性,也有部分患兒因濃度過高出現(xiàn)不良反應(yīng)[5]。因此,臨床使用萬古霉素時,應(yīng)先根據(jù)說明書推薦的初始劑量給藥,根據(jù)臨床檢測結(jié)果及臨床癥狀表現(xiàn),積極控制萬古霉素血藥濃度,根據(jù)患兒是否早產(chǎn)、是否患有先天性心臟病等情況,對藥物濃度實施進一步調(diào)整,使血藥濃度檢測更好地為臨床服務(wù),在提高藥效同時減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生,實現(xiàn)個體化給藥[6]。

萬古霉素存在一定毒副作用,如腎毒性、耳毒性等。在萬古霉素上市早期,需開展常規(guī)治療藥物監(jiān)測。隨著萬古霉素純度逐漸提升,萬古霉素劑量與血藥濃度二者相關(guān)性已得到明確的線性關(guān)系,故臨床已不再開展常規(guī)治療藥物監(jiān)測。但對下述幾種情況,仍建議開展常規(guī)治療藥物監(jiān)測,以提高治療效果,減少不良反應(yīng)和降低耐藥率,保證萬古霉素用藥治療安全性和有效性。(1)大劑量萬古霉素維持血藥濃度15～20 μg/ml患者,且是長期治療患者;(2)老年人、新生兒、腎功能不全等特殊群體患者;(3)合并其他腎、耳毒性藥物的患者。測定血藥濃度時,應(yīng)在第4次給藥前,采集血樣測定,最佳血藥谷濃度為15～20 μg/ml。本研究中,42.86%患兒藥物濃度<10 μg/ml,32.14%患兒藥物濃度10～20 μg/ml,25.00%患兒藥物濃度>20 μg/ml。可見,多數(shù)新生兒血藥檢測值不高,達不到有效治療濃度,易產(chǎn)生耐藥性。分析原因:與本研究所納入的新生兒有關(guān),其細胞外液藥物濃度高,表現(xiàn)為分布容積大,故血藥濃度低。本研究為滯后采樣,導(dǎo)致不能及時調(diào)整給藥。此外,患兒藥物濃度>20 μg/ml,存在增加不良反應(yīng)的潛在風險。提示不同新生兒個體間,萬古霉素血藥濃度存在明顯差異,按照經(jīng)驗性用藥,難以獲得有效血藥濃度,且還會引起耐藥菌株產(chǎn)生。血藥濃度過高,則增加萬古霉素致新生兒腎毒性等不良反應(yīng)發(fā)生風險。因此,明確影響新生兒體內(nèi)萬古霉素血藥濃度的影響因素,進一步加強與臨床醫(yī)師配合,根據(jù)新生兒臨床癥狀和檢測結(jié)果,進一步合理調(diào)整給藥方案,實現(xiàn)個體化給藥。

有研究指出,早產(chǎn)兒機體各項器官及腎臟功能尚未發(fā)育完善,細胞外液容量大,導(dǎo)致體內(nèi)萬古霉素的藥動力學(xué)特征與成人不同,且個體差異較成人更大,對萬古霉素無法發(fā)揮較好地清除作用,藥物代謝速度減慢,Cr水平升高,導(dǎo)致萬古霉素血藥濃度升高[7]。隨著早產(chǎn)兒矯正胎齡增大,患兒機體各項器官得到明顯發(fā)育,可促進藥物快速代謝,降低血藥濃度[8]。而患有先天性心臟病的患兒由于受到手術(shù)影響,會導(dǎo)致腎臟功能在短時間內(nèi)相對偏低,加之治療心臟病需使用利尿劑等藥物,易對萬古霉素的消除速度產(chǎn)生影響,導(dǎo)致藥物濃度升高[9]。此外,萬古霉素等藥物使用后主要經(jīng)腎臟代謝、排出,成人一般在用藥24 h后就可將大多數(shù)藥物通過尿液排出,新生兒體質(zhì)較為特殊,具有生長發(fā)育快、腎功能發(fā)育不全的特點,不同體質(zhì)新生兒對萬古霉素的代謝速度存在差異,因此腎功能可能會對萬古霉素的清除產(chǎn)生影響[10-11]。萬古霉素血藥濃度還與新生兒腎小球濾過率有關(guān),本研究采取Cr間接分析腎小球濾過率與萬古霉素血藥濃度的相關(guān)性。Cr是檢測腎功能常用指標,當患兒腎功能代謝較弱時,Cr水平升高,說明腎小球濾過能力差,隨之對萬古霉素血藥濃度產(chǎn)生影響,導(dǎo)致其濃度升高[12]。本研究在已有研究基礎(chǔ)上,分析了患兒是否早產(chǎn)、矯正胎齡等因素與萬古霉素血藥濃度相關(guān)性。結(jié)果顯示,是否早產(chǎn)、是否合并先天性心臟病、矯正胎齡、Cr是影響新生兒萬古霉素血藥濃度的獨立危險因素。其中早產(chǎn)兒、矯正胎齡較小患兒機體內(nèi)萬古霉素血藥濃度相對較高,這與早產(chǎn)兒腎臟未發(fā)育完全,對藥物的清除能力較差等有關(guān)。由此可知,新生兒胎齡、矯正胎齡越大,其機體臟器系統(tǒng)發(fā)育不全風險較小,可有效提升機體對藥物的代謝能力,促進萬古霉素血藥濃度降低。因此用藥前應(yīng)積極了解患兒是否早產(chǎn)、矯正胎齡等情況,根據(jù)實際情況用藥,并加強對血藥濃度的監(jiān)測,促進患兒盡早康復(fù)。

綜上所述,早產(chǎn)、合并先天性心臟病、矯正胎齡及Cr水平均可對新生兒體內(nèi)萬古霉素血藥濃度產(chǎn)生影響,因此用藥時需考慮多方面因素,以保證治療效果。

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