丁苯酞聯(lián)合替羅非班治療急性大面積腦梗死的效果及安全性

張怡

作者單位： 215600 江蘇省張家港市,澳洋醫(yī)院

腦梗死屬于一類因局部腦組織血流灌注量減少所導(dǎo)致的腦組織缺血、缺氧類疾病,由于該病發(fā)病于腦部,因此具有起病急、病死率高、致殘率高等特點。據(jù)權(quán)威數(shù)據(jù)報告顯示,腦梗死目前居我國成年人致死原因的第1位,而據(jù)流行病學(xué)研究顯示,我國腦梗死發(fā)病率高達200/10萬,病死率則高達130/10萬[1]。其中急性大面積腦梗死屬于急性腦梗死中病情較為兇險的一種,患者發(fā)病后3～5 d腦水腫將發(fā)展至高峰期。因此如何早期治療,避免患者腦水腫面積擴大屬于急性腦梗死治療中的重點內(nèi)容。從發(fā)病機制上看,急性腦缺血發(fā)生后,腦部將面臨后期缺血再灌注損傷的問題,這將使得機體出現(xiàn)瀑布樣炎癥級聯(lián)反應(yīng),最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞凋亡?？梢?通過抑制這一進程產(chǎn)生是避免神經(jīng)凋亡,促進神經(jīng)功能改善的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也為當前缺血性腦血管疾病治療的重要內(nèi)容[2]。本研究觀察丁苯酞聯(lián)合替羅非班治療急性大面積腦梗死的效果及安全性,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年12月于澳洋醫(yī)院就診的急性大面積腦梗死患者40例,根據(jù)計算機1∶1隨機數(shù)列法分為丁苯酞組和對照組,每組20例。丁苯酞組男12例,女性8例;年齡37～81(62.34±9.29)歲;病程3～72(35.29±11.31)h;梗死部位:基底核區(qū)15例,顳頂葉4例,枕葉1例。對照組男11例,女9例;年齡38～82(62.21±9.51)歲;病程3～71(35.82±11.29)h;梗死部位:基底核區(qū)14例,顳頂葉5例,枕葉1例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 選擇標準 納入標準:符合《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識2019》[3]中有關(guān)急性大面積腦梗死的診斷標準;經(jīng)MRI及CT檢查確診為腦梗死;發(fā)病距入院時間<72 h;患者家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準:伴發(fā)顱內(nèi)惡性腫瘤者;肝腎功能嚴重障礙患者;不耐受本研究用藥者;有腦梗死病史者;高敏體質(zhì)者;伴有出血性疾病及出血性傾向者;用藥過程中死亡者;未能全程參與本研究者。

1.3 治療方法 2組均采取常規(guī)治療,應(yīng)用中成藥、血壓穩(wěn)定藥、他汀類藥物及抗血小板凝集類藥物治療。在此基礎(chǔ)上,對照組給予鹽酸替羅非班注射液(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:50 ml ∶12.5 mg)12.5 mg混合0.9%氯化鈉注射液250 ml持續(xù)靜脈泵入,起始30 min按0.4 μg·kg-1·min-1靜脈泵入,后以0.1 μg·kg-1·min-1維持泵入48 h,48 h后序貫雙抗治療,每天1次,持續(xù)治療2周。丁苯酞組在對照組基礎(chǔ)上給予丁苯酞氯化鈉注射液[石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格:100 ml(25 mg ∶0.9 g)]100 ml靜脈滴注,每天2次,持續(xù)治療2周。

1.4 觀察指標與方法 (1)血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激指標:于治療前后采集患者肘部靜脈血5 ml進行實驗室檢測,血管內(nèi)皮功能指標包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、一氧化氮(NO),VEGF通過酶聯(lián)免疫吸附法檢測,NO應(yīng)用硝酸還原法檢測;氧化應(yīng)激指標包括丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD),均采用比色法檢測。(2)血清炎性因子:于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)水平。(3)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評分、Barthel指數(shù):于治療前、治療后90 d 進行NIHSS評分和日常生活能力Barthel指數(shù)評估,NIHSS評分分值越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴重,≥14分為重度缺陷、6～13分中度、0～5分輕度;Barthel指數(shù)分值與日常生活依賴水平呈反比,100分為無依賴、61～99分輕度依賴、41～60分中度依賴、≤40分重度依賴。

1.5 療效評價標準 治療后90 d根據(jù)NIHSS評分下降情況進行評定,其中痊愈:NIHSS評分下降>90%;顯效:NIHSS評分下降>50%～90%;有效:NIHSS評分下降20%～50%;無效:NIHSS評分下降<20%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 丁苯酞組治療總有效率為90.00%,高于對照組的60.00%(χ2=4.800,P=0.028),見表1。

表1 對照組與丁苯酞組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激指標比較 治療前,2組患者血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組患者VEGF與MDA水平較治療前下降,NO與SOD水平較治療前升高,且丁苯酞組下降/升高幅度大于對照組(P<0.01),見表2。

表2 對照組與丁苯酞組治療前后血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激指標比較

2.3 血清炎性因子比較 治療前,2組患者血清TNF-α、IL-6及IL-8水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組患者血清TNF-α、IL-6及IL-8水平較治療前下降,且丁苯酞組低于對照組(P<0.01),見表3。

表3 對照組與丁苯酞組治療前后血清炎性因子比較

2.4 NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較 治療前,2組患者NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后90 d,2組患者NIHSS評分較治療前降低,Barthel指數(shù)較治療前升高,且丁苯酞組降低/升高幅度大于對照組(P<0.01),見表4。

表4 對照組與丁苯酞組治療前后NIHSS評分、Barthel指數(shù)比較分)

2.5 不良反應(yīng) 治療期間2組均未出現(xiàn)消化道出血、血尿及顱內(nèi)出血等不良反應(yīng)。

3 討 論

丁苯酞具有廣泛的藥理作用,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該藥物在急性腦梗死的治療中應(yīng)用較廣泛[4]。大量的循證醫(yī)學(xué)研究顯示,丁苯酞注射液對急性大面積腦梗死的治療作用較為明確,可改善腦梗死患者腦缺血及血流灌注情況[5]。既往臨床上多應(yīng)用的是丁苯酞軟膠囊,隨著注射液劑型的成功上市,目前臨床上更多應(yīng)用丁苯酞注射液,其可在一定程度上提高藥物的生物利用率,提升藥物的臨床應(yīng)用效果。

丁苯酞為芹菜油中的化學(xué)成分之一,臨床上所應(yīng)用的丁苯酞為其人工合成的消旋體。該藥物為我國自主研發(fā)的治療腦卒中的化學(xué)單體類藥物。丁苯酞可抗血小板聚集,并對腦血栓的形成起到預(yù)防作用。此外該藥物還可通過刺激多種神經(jīng)通路,減少機體氧自由基的釋放,進而起到腦神經(jīng)保護作用[6]。通過對線粒體呼吸鏈的保護,有助于強化腦神經(jīng)元對缺氧狀態(tài)的耐受,使得神經(jīng)元不因能量消耗殆盡而凋亡[7]。此外,該藥物還可提高腦血管內(nèi)皮前列環(huán)素、NO的水平,抑制谷氨酸釋放。與本研究結(jié)果相互驗證,丁苯酞組治療后NO水平高于對照組,VEGF水平低于對照組。同時丁苯酞能夠降低細胞內(nèi)的花生四烯酸與鈣元素的含量,最終可發(fā)揮抗氧自由基作用,起到抑制炎性反應(yīng)效果,減輕對血腦屏障的損傷,進而改善腦再灌注損傷及腦缺血的問題[8-9]。因氧自由基活性受到抑制,故腦神經(jīng)元受到的影響減低,梗死面積縮小,達到提升NIHSS評分的效果。丁苯酞神經(jīng)保護效果的具體作用機制能夠通過王林等[10]所進行的一項實驗表明,在對大鼠應(yīng)用丁苯酞治療后,發(fā)現(xiàn)大鼠模型的神經(jīng)功能得到改善,腦組織中細胞凋亡的數(shù)量減少,同時梗死區(qū)域中還原型谷胱甘肽、SOD含量也得到提升,這使得腦梗死組織內(nèi)的抗氧化效果增強,是神經(jīng)保護的有效作用機制之一。MDA、SOD為評價機體氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要指標,對于腦梗死患者治療的預(yù)后意義顯著。本研究結(jié)果顯示,丁苯酞組治療后MDA水平低于對照組,SOD水平高于對照組,證實丁苯酞在氧化應(yīng)激指標方面的改善效果更佳。

本研究結(jié)果顯示,2組患者血清TNF-α、IL-6及IL-8水平較治療前下降,且丁苯酞組低于對照組。選取的炎性因子測試指標對機體炎性指標反應(yīng)程度相應(yīng)靈敏,其濃度變化反映著腦血管疾病的病理變化過程。丁苯酞通過減小腦梗死病灶體積,進而減少病灶所誘發(fā)的炎性因子,最終減輕對大腦組織微循環(huán)的影響,起到保護神經(jīng)的效能。丁苯酞可通過降低機體炎性反應(yīng)及減緩氧化應(yīng)激反應(yīng)進程,最終起到保護腦組織的效果,對腦梗死的疾病進展產(chǎn)生正向影響。

本研究結(jié)果顯示,丁苯酞組患者神經(jīng)功能缺損程度降低,日常生活能力提升。分析原因,丁苯酞還具有促進側(cè)支循環(huán)形成,增加缺血腦組織血流的作用。應(yīng)用該藥物后通過恢復(fù)缺血區(qū)域軟腦膜的微動脈管徑,起到開放二級側(cè)支循環(huán)的效果,可增加腦的血流量與速度,利于梗死病灶的吸收[11]。此外,其也能夠促進機體缺氧誘導(dǎo)因子與VEGF的表達,進而使得三級側(cè)支循環(huán)迅速建立,使腦內(nèi)新生血管的分布更為豐富,有利于改善腦部組織的微循環(huán),增強腦部組織的腦血流量[12]。王喜豐等[13]研究顯示,丁苯酞在患者發(fā)病后72 h內(nèi)應(yīng)用,可減低血腦屏障中基質(zhì)金屬蛋白酶-9的水平,該物質(zhì)含量降低,可減輕對健康腦組織的影響,這能夠在一定程度上維持血腦屏障完整性。聯(lián)合抗氧化作用機制的實現(xiàn),可進一步縮小腦梗死病灶體積,促進疾病轉(zhuǎn)歸。

本研究結(jié)果顯示,丁苯酞組治療總有效率高于對照組。本研究將療效的評估時點確定為用藥后90 d,因為丁苯酞在急性腦梗死的治療中,最主要的作用機制是改善側(cè)支循環(huán)與發(fā)揮神經(jīng)保護作用。但是更高級的血液循環(huán)如二、三級側(cè)支循環(huán)的建立需要一段時間[14];同時由于大面積腦梗死患者疾病癥狀較為嚴重,若是短時期內(nèi)評定療效可能存在著效果不顯著的問題[15]。本研究結(jié)果證實了應(yīng)用丁苯酞治療利于提升急性腦梗死的遠期有效率。

綜上所述,丁苯酞聯(lián)合替羅非班治療急性大面積腦梗死的效果顯著,可調(diào)節(jié)患者血管內(nèi)皮功能與氧化應(yīng)激指標,降低炎性因子水平,改善患者神經(jīng)功能缺損及日常生活能力,且安全性高。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突