利奈唑胺致血紅蛋白減少危險(xiǎn)因素的Meta分析

自雪梅,張峻,柳汝明,何瑾

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),文獻(xiàn)檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)成立至2021年9月。中文檢索詞包括“利奈唑胺”“血紅蛋白減少”“貧血”“血液系統(tǒng)不良反應(yīng)”“血液學(xué)毒性”“劑量調(diào)整”“治療藥物濃度監(jiān)測(cè)”“危險(xiǎn)因素”“影響因素”。英文檢索詞包括“Linezolid”“Hemoglobinopenia”“Anemia”“Adverse reactions of the blood system”“Hematological toxicity”“Dosagestrategy”“Therapeutic drug monitoring,TDM”“Risk factor”“Influencing factor”。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究類(lèi)型為對(duì)照研究;(2)研究對(duì)象為應(yīng)用利奈唑胺治療的患者,其中,血紅蛋白減少者為HP組,未發(fā)生血紅蛋白減少者為NHP組;(3)血紅蛋白減少的發(fā)生確定與使用利奈唑胺有關(guān);(4)結(jié)局指標(biāo)為腎小球?yàn)V過(guò)率、用藥療程、利奈唑胺血藥谷濃度、血肌酐、基礎(chǔ)血紅蛋白、總膽紅素等。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)會(huì)議摘要或僅發(fā)表摘要的文獻(xiàn);(3)文章中有效數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩位研究者獨(dú)立檢索和閱讀文獻(xiàn)并摘錄相關(guān)信息,按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量,若出現(xiàn)分歧,則進(jìn)行討論并征求第三方意見(jiàn)以達(dá)成一致。參考紐卡斯?fàn)枴滋A質(zhì)量評(píng)估量表(NOS)[5]進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)定,0～5分為研究質(zhì)量較低,6～9分為研究質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用RevMan 5.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。若異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P>0.10,I2<50%,提示各研究之間無(wú)異質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;若異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示P≤0.1和(或)I2≥50%,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量,區(qū)間估計(jì)采用95%置信區(qū)間(CI)。P<0.05時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢出文獻(xiàn)883項(xiàng),閱讀文題及摘要后,排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),得到49項(xiàng),通過(guò)進(jìn)一步查閱全文、復(fù)篩,最終納入研究8項(xiàng),患者1 715例,均采用利奈唑胺600 mg口服或靜脈滴注,每12小時(shí)1次,其中,HP組245例,NHP組1 470例,納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1(已將各研究中四分位間距轉(zhuǎn)換為均值±標(biāo)準(zhǔn)差[6-7])。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 腎小球?yàn)V過(guò)率:6項(xiàng)研究[8-11,13-14]報(bào)道患者腎小球?yàn)V過(guò)率,各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.10,I2=46%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示,HP組給藥前腎小球?yàn)V過(guò)率低于NHP組[SMD=-26.72,95%CI(-35.18,-18.25),P<0.000 01],見(jiàn)圖1。

圖1 HP組與NHP組腎小球?yàn)V過(guò)率與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.2 用藥療程:6項(xiàng)研究[8-11,13-14]報(bào)道應(yīng)用利奈唑胺的用藥療程,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.31,I2=16%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,HP組應(yīng)用利奈唑胺用藥療程顯著長(zhǎng)于NHP組[SMD=2.09,95%CI(1.10,3.09),P<0.000 1],見(jiàn)圖2。

圖2 HP組與NHP組用藥療程與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.3 利奈唑胺血藥谷濃度:3項(xiàng)研究[8-10]報(bào)道利奈唑胺血藥谷濃度,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.5,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,HP組利奈唑胺谷濃度顯著高于NHP組[SMD=3.25,95%CI(1.67,4.84),P<0.000 1],見(jiàn)圖3。

圖3 HP組與NHP組利奈唑胺血藥谷濃度與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.4 血肌酐:3項(xiàng)研究[9-10,14]報(bào)道血肌酐,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.14,I2=49%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,HP組血肌酐水平高于NHP組[SMD=43.11,95%CI(21.35,64.86),P=0.000 1],見(jiàn)圖4。

圖4 HP組與NHP組血肌酐與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.5 基礎(chǔ)血紅蛋白:7項(xiàng)研究[8-14]報(bào)道基礎(chǔ)血紅蛋白,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.63,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示,HP組基礎(chǔ)血紅蛋白低于NHP組[SMD=3.43,95%CI(0.96,5.91),P=0.007],見(jiàn)圖5。

圖5 HP組與NHP組基礎(chǔ)血紅蛋白與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

2.2.6 總膽紅素:3項(xiàng)研究[11,13-14]報(bào)道總膽紅素,各研究間具有同質(zhì)性(P=0.34,I2=7%),采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示,HP組總膽紅素高于NHP組[SMD=2.16,95%CI(0.74,3.58),P=0.003],見(jiàn)圖6。

圖6 HP組與NHP組總膽紅素與血紅蛋白減少的Meta分析森林圖

3 討 論

利奈唑胺在革蘭陽(yáng)性菌感染中廣泛使用[16-17],其中利奈唑胺引起血紅蛋白減少是較嚴(yán)重且發(fā)生率高的不良反應(yīng)[14]。本研究對(duì)可能導(dǎo)致利奈唑胺相關(guān)血紅蛋白減少的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示,HP組腎小球?yàn)V過(guò)率低于NHP組,提示腎小球?yàn)V過(guò)率低的患者更容易發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血紅蛋白的減少,因此在腎功能不全的患者中,需密切關(guān)注血紅蛋白的變化。Hiraki等[18]發(fā)現(xiàn)血紅蛋白隨著腎小球?yàn)V過(guò)率下降而降低,兩者具有較強(qiáng)的線性相關(guān)(r2=0.54),患者腎小球?yàn)V過(guò)率越低,使用利奈唑胺發(fā)生血紅蛋白減少的風(fēng)險(xiǎn)就越大。本研究結(jié)果表明,使用利奈唑胺的療程長(zhǎng)也是發(fā)生血紅蛋白減少的危險(xiǎn)因素,既往研究得出利奈唑胺引起血紅蛋白減少的危險(xiǎn)因素具體包括療程≥14 d[19]或15 d[11]、年齡[20]、腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml/min[8-9]等。沈赟等[21]認(rèn)為利奈唑胺的用藥時(shí)間、總膽紅素和腎小球?yàn)V過(guò)率是血紅蛋白減少發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且利奈唑胺相關(guān)血紅蛋白減少的發(fā)生率遠(yuǎn)高于說(shuō)明書(shū),在臨床用藥時(shí),對(duì)于腎功能不全、總膽紅素偏高的患者,應(yīng)加強(qiáng)用藥前后血常規(guī)監(jiān)測(cè),合理控制用藥療程。此外,利奈唑胺血藥濃度過(guò)高也是引起血紅蛋白減少的危險(xiǎn)因素,對(duì)用藥療程長(zhǎng)的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn),利奈唑胺谷濃度越高越容易發(fā)生血紅蛋白減少[3]。而谷濃度≥7 mg/L組較<7 mg/L組血紅蛋白減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高1.87倍[8]。利奈唑胺說(shuō)明書(shū)指出,在肝功能不全的患者中無(wú)需調(diào)整劑量,本研究結(jié)果顯示,HP組總膽紅素水平高于NHP組,提示肝功能異常是發(fā)生血紅蛋白減少的危險(xiǎn)因素。時(shí)薛麗等[22]認(rèn)為,肝腎功能不全患者會(huì)導(dǎo)致利奈唑胺血藥濃度波動(dòng),利奈唑胺血藥濃度波動(dòng)則可能增加藥品不良反應(yīng)。為了保證肝功能受損患者使用利奈唑胺的有效性與安全性,應(yīng)對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè),且可根據(jù)患者的肝功能制定不同的給藥方案[23]。當(dāng)患者基礎(chǔ)血紅蛋白較低時(shí),更應(yīng)警惕血紅蛋白減少癥的發(fā)生,毛小紅等[11]研究表明,基礎(chǔ)血紅蛋白<95 g/L是發(fā)生利奈唑胺相關(guān)血紅蛋白減少的高危因素,因此骨髓儲(chǔ)備能力較差的患者在使用利奈唑胺時(shí)更應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。在臨床使用利奈唑胺時(shí),應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的血紅蛋白水平,對(duì)于基線較低的患者,應(yīng)全面評(píng)估其發(fā)生血紅蛋白減少的危險(xiǎn)因素,個(gè)體化治療。

綜上所述,腎小球?yàn)V過(guò)率低、用藥療程長(zhǎng)、谷濃度高、總膽紅素低、血肌酐水平高、基礎(chǔ)血紅蛋白水平低是影響利奈唑胺誘發(fā)血紅蛋白減少的重要因素。因此在臨床用藥中,對(duì)血紅蛋白的變化不可忽視,應(yīng)基于患者的基礎(chǔ)血紅蛋白水平、腎小球?yàn)V過(guò)率、用藥療程、總膽紅素水平等指標(biāo),結(jié)合利奈唑胺藥物監(jiān)測(cè)的血藥濃度結(jié)果制定用藥方案,進(jìn)行劑量調(diào)整,降低誘發(fā)血紅蛋白減少發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。本文納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)低,但尚存在部分文獻(xiàn)樣本量較小的缺點(diǎn),可能會(huì)對(duì)分析結(jié)果造成干擾。文中納入研究均為回顧性研究,且大部分為單中心研究,可能存在一定的臨床異質(zhì)性。納入研究中的部分文獻(xiàn)數(shù)據(jù)未采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,雖已根據(jù)公式進(jìn)行估算,但可能與實(shí)際數(shù)值存在一定差異。因此,本文結(jié)論有待更多高質(zhì)量、大樣本、多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

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