生長激素聯(lián)合營養(yǎng)治療對特發(fā)性矮小癥患兒身體機(jī)能指標(biāo)的影響

古佳露,孫思媛,高雪婷,王 雯,蔡 娜

(西北婦女兒童醫(yī)院1.兒童保健科;2.醫(yī)學(xué)遺傳中心,陜西 西安 710061)

矮小癥是指身高在同年齡、同性別、同種族健康兒童平均身高的2個標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD)以下或第3百分位以下[1]。在我國,對兒童及青少年進(jìn)行現(xiàn)況調(diào)查發(fā)現(xiàn)矮小癥發(fā)病率約為3.16%[2],是臨床中常見的一種疾病。特發(fā)性矮小癥(idiopathic short stature,ISS)是一類不明原因?qū)е律聿陌〉慕y(tǒng)稱,是兒童中常見與遺傳、環(huán)境相關(guān)的且發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的代謝性疾病[3]。身材矮小嚴(yán)重地影響了兒童及其成年后的身心健康[4-5]。ISS的治療包括加強(qiáng)體育鍛煉,尤其是伸長性運(yùn)動、戶外陽光照射、注意營養(yǎng)均衡,科學(xué)擬定食譜以促進(jìn)生長等一般治療和重組人生長激素(recombinant human growth hormone,rhGH)的皮下注射[2-3]。目前,rhGH是治療ISS的主要臨床用藥,其作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)個體內(nèi)分泌激素的分泌,使其作用于骨骼和肌肉,促進(jìn)患兒身高和體重的增長[6-7]。但該治療方案尚存爭議[8],所以臨床rhGH對ISS的治療效果及安全性還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。本研究探討了rhGH對ISS患兒身體機(jī)能指標(biāo)的影響及用藥后的不良反應(yīng),以期為ISS的治療提供更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2021年1月在西北婦女兒童醫(yī)院治療的102例ISS患兒為研究對象。依據(jù)治療方案將其分為對照組(n=46)與實(shí)驗(yàn)組(n=56)。本研究中所有患兒家屬均知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患兒均符合ISS的診斷,診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[9];②出生時身高和體重均在正常范圍內(nèi)(身高:45～53cm,體重:2.5～4.0kg);③患兒均為初次治療,治療前未使用過rhGH類似藥物;④年齡為5～12歲;⑤患兒及其家屬依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重先天性心肺疾病和/或肝腎功能障礙;②營養(yǎng)不良造成的發(fā)育遲緩;③患有染色體疾病、遺傳性代謝類疾病或甲狀腺功能異常及各類慢性疾病導(dǎo)致的生長遲緩;④合并骨骼疾病、佝僂癥。

本研究通過西北婦女兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批號:2023-050)。

1.2 方法

1.2.1對照組的治療

給予對照組患兒常規(guī)營養(yǎng)、行為干預(yù)治療,由醫(yī)院有經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師為患兒制定干預(yù)方案,包括營養(yǎng)指導(dǎo)、運(yùn)動體操、睡眠管理。具體為:制定合理的飲食方案(每日進(jìn)食高蛋白、高維生素食物,每日飲用適量牛奶),保證適量的鈣、維生素及蛋白質(zhì)等營養(yǎng)攝入;保證患兒每日睡眠時間≥10h;建議每日至少保證60min中等至較高強(qiáng)度的有氧運(yùn)動,每周至少進(jìn)行3天增強(qiáng)肌肉和骨骼的高強(qiáng)度運(yùn)動,并且囑咐家長督促完成,確保每位患兒均能嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑,治療為期1年。

1.2.2實(shí)驗(yàn)組的治療

在常規(guī)營養(yǎng)、行為干預(yù)的基礎(chǔ)上,予以實(shí)驗(yàn)組患兒rhGH皮下注射(國藥準(zhǔn)字S20050025,每瓶規(guī)格:30IU/10mg/3mL)治療,每日睡前30min腹部臍周行皮下注射,劑量為(0.15～0.20)IU·kg-1·d-1,每日1次,治療為期1年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1生長情況

觀察身高、體重(治療前后)、身高年增長速度、骨齡(治療前后)。由一位醫(yī)師使用同一測量儀對身高和體重進(jìn)行測量,測量前校準(zhǔn)儀器。身高測量方法要點(diǎn):患兒以立正的姿勢站立,要求枕部、臀部與足跟成一條直線,手指并攏,雙手自然下垂,足跟靠攏,腳尖分開45°,挺胸收腹,測量讀數(shù)精確到0.1cm。體重測量方法要點(diǎn):空腹體重,測量讀數(shù)精確到0.1kg。采用X線片對患兒進(jìn)行手位骨齡檢查,根據(jù)Greulich-Pyle手、腕骨齡圖譜法給出骨齡值,記錄治療前、后骨齡的變化情況。

計(jì)算身高年增長速度(cm/年)=(治療結(jié)束身高-治療開始身高)/治療時間。

1.3.2生長因子骨代謝相關(guān)指標(biāo)

收集所有患兒晨空腹靜脈血5mL,使用離心機(jī)3 000rpm分離血清,10min后取出低溫保存。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測骨鈣素(osteocalcin,OC)、血清維生素D3(25-OH-D3)及骨堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase,BAP)水平。采用由上海酶聯(lián)生物有限公司生產(chǎn)的試劑盒,檢測程序均嚴(yán)格遵循儀器及試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.3.3不良反應(yīng)情況

觀察兩組患兒骨骼疼痛、頭痛、甲狀腺功能異常、暫時性空腹血糖值升高等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的一般情況

實(shí)驗(yàn)組中,男童占51.79%(29/56),女童占48.21%(27/56),年齡為5～12歲,平均年齡(8.93±1.79)歲;對照組中男童占54.35%(25/46),女童占45.65%(21/46);年齡為5～12歲,平均年齡(8.11±2.07)歲。兩組患兒性別分布(χ2=0.07,P=0.80)、年齡(t=1.10,P=0.20)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前兩組患兒身高、體重、身高年增長速度、骨齡、骨代謝和生長因子相關(guān)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1、表2、表3,兩組具有可比性。

表1 兩組患兒治療前后身高、體重、身高年增長速度及骨齡的比較

表2 兩組患兒治療前后骨代謝相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 兩組患兒治療前后生長因子相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 兩組患兒治療前后的生長情況

治療前,兩組患兒身高、體重、身高年增長速度和骨齡比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,兩組患兒身高、體重、身高年增長速度和骨齡均明顯高于治療前(t=-12.36～-4.01,P<0.05),且實(shí)驗(yàn)組患兒身高、體重、身高年增長速度較對照組均明顯升高(t=5.59～23.07,P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但骨齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

2.3 兩組患兒治療前后骨代謝相關(guān)情況

治療前,兩組患兒25-OH-D3、BAP和OC水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,兩組患兒25-OH-D3、BAP和OC水平均明顯高于治療前(t=-15.68～-3.49,P<0.05),且實(shí)驗(yàn)組患兒25-OH-D3、BAP和OC水平較對照組均明顯升高(t=2.29～9.17,P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表2。

2.4 兩組患兒治療前后生長因子相關(guān)情況

治療前,兩組患兒IGF-1和IGFBP-3水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療1年后,兩組患兒IGF-1和IGFBP-3水平均明顯高于治療前(t=-23.49～-4.12,P<0.05),且實(shí)驗(yàn)組患兒IGF-1和IGFBP-3水平較對照組均明顯升高(t值分別為10.57和3.38,P<0.05),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表3。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況

實(shí)驗(yàn)組患兒出現(xiàn)甲狀腺功能異常3例、血糖升高3例、骨骼疼痛1例及頭痛2例,不良反應(yīng)發(fā)生率為16.07%(9/56);對照組患兒出現(xiàn)血糖升高1例、骨骼疼痛1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%(2/46),實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 [n(%)]

3 討論

3.1 營養(yǎng)干預(yù)可促進(jìn)兒童生長發(fā)育,加用rhGH療效更顯著

身高是評估兒童生長發(fā)育、營養(yǎng)水平及健康狀況的重要指標(biāo)。遺傳、營養(yǎng)、生活方式及內(nèi)分泌等因素都是兒童生長發(fā)育的影響因素[10]。ISS是一類不明病因?qū)е碌陌聿牡慕y(tǒng)稱,包括體質(zhì)性青春發(fā)育延遲和家族性矮身材等,其發(fā)病機(jī)制尚不明確[1,10]。身材矮小會影響患兒認(rèn)知能力和社交能力,且影響兒童性格的發(fā)展[1]。目前臨床上常用的方法有營養(yǎng)治療和藥物治療。均衡的營養(yǎng)、適量的運(yùn)動、充足的睡眠等均是兒童生長發(fā)育的重要因素。本研究顯示,對照組通過合理飲食和生活行為干預(yù)1年后,患兒的身高、體重均顯著高于治療前,且身高年增長速度由治療前的(3.46±0.98)cm,增長為治療后的(4.12±0.87)cm,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示合理的營養(yǎng)支持可以促進(jìn)個體身高增長、生長速度加快。但治療后身高年增長速度仍不夠理想,與文獻(xiàn)報(bào)道的營養(yǎng)治療存在周期長、兒童身體差異大,使治療方案存在一定的局限性,不能有效地緩解ISS的臨床結(jié)果[11]相一致。

rhGH是人工合成激素,與內(nèi)源性生長激素有相似的功能,其可以通過調(diào)節(jié)患兒體內(nèi)的內(nèi)分泌水平促進(jìn)身高增長,目前廣泛應(yīng)用于ISS的治療中。本研究中實(shí)驗(yàn)組將rhGH聯(lián)合營養(yǎng)、生活方式等支持干預(yù)應(yīng)用于ISS患兒的治療,與劉鴻麗等[12]的研究結(jié)果類似,本研究結(jié)果顯示,與治療前和治療后對照組比較,治療后實(shí)驗(yàn)組患兒身高、身高年增長速度、骨代謝相關(guān)指標(biāo)和生長因子相關(guān)指標(biāo)均顯著增高,提示rhGH對治療ISS患兒的生長發(fā)育起到了明顯的促進(jìn)作用,對ISS患兒治療效果良好。

3.2 rhGH聯(lián)合營養(yǎng)支持可改善骨代謝指標(biāo),有利于促進(jìn)ISS患兒的生長

本研究顯示,兩組患兒治療1年后,血清25-OH-D3、BAP及OC水平均明顯升高,且實(shí)驗(yàn)組均明顯高于對照組,與蔡琴燕等[13]的研究結(jié)果相似。BAP和OC水平能反應(yīng)骨形成情況,是骨代謝中重要的指標(biāo),血清BAP和OC水平的增加表明骨骼生長速度加快[14]。本研究顯示,rhGH治療可改善骨代謝指標(biāo),加快骨形成和骨吸收,促進(jìn)骨骼發(fā)育和個體的生長。

生長激素-IGF-1軸是調(diào)控兒童生長發(fā)育的重要信號軸。IGF-1能夠刺激垂體促進(jìn)內(nèi)源性生長激素的分泌;rhGH能夠作用于肝臟,促進(jìn)IGF分泌;另外,IGF-1在人體的主要運(yùn)載體是IGFBP-3,IGFBP-3通過與IGF-1結(jié)合,可將IGF-1輸送至靶向器官發(fā)揮生理功能[15-16]。IGF-1和IGFBP-3具有強(qiáng)大的生物學(xué)活性,可以有效控制細(xì)胞的生長,幫助器官和組織發(fā)育,促進(jìn)蛋白質(zhì)合成及骨骼形成。同樣,維生素D能促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖,可作為軟骨細(xì)胞與生長激素-IGF-1軸的紐帶[11],經(jīng)肝臟代謝為25-OH-D3后可促進(jìn)腸道對鈣磷的吸收,調(diào)節(jié)骨骼鈣磷平衡,促進(jìn)骨骼縱向生長[17]。本研究顯示,通過rhGH治療后,25-OH-D3、IGF-1和IGFBP-3水平較治療前和對照組均明顯升高,這些指標(biāo)的升高可能在rhGH促進(jìn)ISS患兒生長發(fā)育中起一定的作用。另外,與張燕等[18]的研究結(jié)果類似,本研究顯示,聯(lián)合rhGH治療的患兒與常規(guī)營養(yǎng)干預(yù)患兒不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示rhGH的使用安全可靠。

綜上所述,rhGH聯(lián)合營養(yǎng)支持治療ISS患兒對改善生長落后的狀況有顯著療效,能明顯促進(jìn)患兒骨骼發(fā)育,改善骨代謝指標(biāo),提高了IGF-1和IGFBP-3水平,有利于促進(jìn)患兒的生長,且安全性良好。