孕前及孕期相關(guān)因素對嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響研究

陳 磊,曹中強(qiáng),孫靈麗,王仕瓊,張傳杰,楊逸凡,李瑞珍

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院/武漢市婦幼保健院,湖北 武漢 430016)

健康和疾病的發(fā)育起源(developmental origins of health and disease,DOHaD)學(xué)說認(rèn)為從胚胎形成到出生24個月(即生命最初1 000天)是兒童生長和發(fā)育的“機(jī)會窗口期”[1-2]。這段時期神經(jīng)發(fā)育不良對兒童神經(jīng)心理發(fā)育的影響可能是長期的,在此期間的發(fā)育障礙有可能成為遠(yuǎn)期疾病的重要危險因素[3]。因此,胚胎孕育階段的生理、環(huán)境不良影響,可以對嬰幼兒期甚至成人期的神經(jīng)心理發(fā)展造成重大的影響[4]。本研究基于武漢婦兒健康寶貝出生隊列,探索了母親懷孕年齡、母親孕前BMI、母親分娩孕周等因素對嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響,為促進(jìn)其智能發(fā)育提供依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

基于武漢婦兒健康寶貝出生隊列項目,對2016年7月至2018年9月在院建冊和產(chǎn)檢的孕婦進(jìn)行相關(guān)研究的招募。

納入標(biāo)準(zhǔn):①常住武漢中心城區(qū);②入組孕周在16周以前;③單胎妊娠;④在院進(jìn)行各項產(chǎn)前檢查,并計劃住院分娩;⑤無重大疾病或語言交流障礙,可以理解并自主進(jìn)行問卷選擇。排除標(biāo)準(zhǔn):①新生兒嚴(yán)重缺氧、有產(chǎn)傷及明顯的出生缺陷;②伴有神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的相關(guān)性疾病,如腦癱、先天性甲狀腺低下、遺傳代謝類疾病等;③父母任何一方存在精神性疾病,以及對后代產(chǎn)生神經(jīng)心理發(fā)育遺傳影響的疾病。

本研究中所有研究對象均自愿簽署知情同意書,并通過武漢兒童醫(yī)院/武漢市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查(2016003)。

1.2 研究方法

1.2.1問卷調(diào)查

通過問卷調(diào)查獲取孕產(chǎn)婦的相關(guān)信息,主要內(nèi)容包括:懷孕年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、職業(yè)、文化程度等;通過產(chǎn)科分娩記錄獲取孕次、分娩方式、嬰幼兒出生體重等信息。

1.2.2體重的判定

參照“中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南”中推薦的體重判定標(biāo)準(zhǔn):BMI<18.5kg/m2為消瘦,BMI在18.5～<24.0kg/m2為正常,BMI在24.0～<28.0kg/m2為超重,BMI≥28.0kg/m2為肥胖[5]。

1.2.3神經(jīng)發(fā)育的評定

在嬰幼兒2歲時進(jìn)行隨訪,采用《貝利嬰幼兒發(fā)展量表(中國城市修訂版)》(the Bayley scales of infant development of China revision,BSID-CR)進(jìn)行神經(jīng)發(fā)育的評定,該量表具有較高的信度和效度,作為臨床診斷和科研工具,其主要用于評估2～30月齡兒童的發(fā)展水平[6]。評定結(jié)果用智力發(fā)展指數(shù)(mental development index,MDI)表示早期認(rèn)知和語言的發(fā)育水平,用精神運(yùn)動發(fā)展指數(shù)(psychomotor development index,PDI)表示精細(xì)和粗大運(yùn)動發(fā)育水平。

BSID-CR量表結(jié)果是根據(jù)MDI和PDI等級分布進(jìn)行評分:非常優(yōu)秀為130分及以上,優(yōu)秀為120～129分,中上等為110～119分,中等為90～109分,中下等為80～89分,臨界狀態(tài)為70～79分,發(fā)育遲緩為69分及以下[7]。

本研究將BSID-CR量表評分>79分者歸為正常組,≤79分者歸為異常組。

1.3 質(zhì)量控制

本研究中對所有現(xiàn)場調(diào)查員進(jìn)行嚴(yán)格培訓(xùn),調(diào)查所獲得的問卷于當(dāng)日統(tǒng)一審核是否存在錯填、漏填,并及時采用雙錄入方式錄入數(shù)據(jù)庫,同時對數(shù)據(jù)進(jìn)行一致性檢測。測試人員在進(jìn)行BSID-CR量表評估前,均經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)并取得相應(yīng)資質(zhì)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,首先描述母親和子代的基本情況在不同神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局中的分布,計數(shù)資料以例數(shù)(百分率)[n(%)]表示,并進(jìn)行χ2檢驗(yàn),然后使用廣義線性模型篩選嬰幼兒智力發(fā)育和運(yùn)動發(fā)育的影響因素,最后將上述分析中發(fā)現(xiàn)的相關(guān)危險因素納入多因素Logistic回歸模型中,并進(jìn)一步探究其與嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)性,以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 母親與其子代的一般情況

在納入的1 019對母子中,男童526名(51.6%)、女童493名(48.4%),其出生大多為足月兒(97.1%)、正常體重(92.5%)、順產(chǎn)(51.7%);母親年齡在19～43歲,年齡≥35歲占19.4%,<24歲占4.8%;母親孕前BMI大部分正常(67.2%),超重或肥胖占15.6%、消瘦占17.2%,母親妊娠期糖尿病占10.0%、妊娠期高血壓疾病占1.1%;母親擁有大學(xué)及以上學(xué)歷占58.0%,大部分家庭在城鎮(zhèn)(98.2%)。MDI異常組86例(8.4%,86/1 019),PDI異常組21例(2.1%,21/1 019)。

在MDI中,正常組與異常組母親懷孕年齡、孕前BMI的分布比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),其他相關(guān)因素的分布比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);在PDI中,正常組與異常組相關(guān)因素的分布比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育正常組與異常組間孕前及孕期相關(guān)因素分布的比較 [n(%)]

2.2 孕前及孕期危險因素對嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響

采用廣義線性模型探究孕前及孕期危險因素對嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響,模型納入嬰幼兒性別、母親分娩孕周、嬰幼兒出生體重、母親懷孕年齡、母親孕前BMI、分娩方式、母親產(chǎn)前職業(yè)狀態(tài)、母親文化程度、家庭城鄉(xiāng)分布、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病變量,結(jié)果提示,母親懷孕年齡與子代MDI之間存在負(fù)向關(guān)聯(lián):相比于母親懷孕年齡為24～35歲,母親懷孕年齡≥35歲的子代MDI降低6.913分(95%CI:-10.177～-3.650,P=0.001);母親孕前BMI與子代MDI之間存在負(fù)向關(guān)聯(lián):相比于母親孕前BMI正常,母親孕前BMI為超重或肥胖的子代MDI降低4.380分(95%CI:-8.004～-0.755,P=0.018);母親分娩孕周與子代PDI之間存在負(fù)向關(guān)聯(lián):相比于母親分娩孕周為37～42周,母親分娩孕周<37周的子代PDI降低6.910分(95%CI:-12.766～-1.054,P=0.021);未發(fā)現(xiàn)其他孕前及孕期相關(guān)因素與MDI、PDI之間存在關(guān)聯(lián),見表2。

表2 孕前及孕期相關(guān)因素對嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響

2.3 影響嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的多因素Logistic回歸分析

采用多因素Logistic回歸模型分別探究母親懷孕年齡、母親孕前BMI、母親分娩孕周與嬰幼兒MDI和PDI異常風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián),在調(diào)整了嬰幼兒性別、母親分娩孕周、嬰幼兒出生體重、母親懷孕年齡、母親孕前BMI、分娩方式、母親產(chǎn)前職業(yè)狀態(tài)、母親文化程度、家庭城鄉(xiāng)分布、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病變量后,結(jié)果顯示,母親懷孕年齡≥35歲、母親孕前BMI為超重或肥胖均是子代MDI異常的高危因素(P<0.05),但在Logistic回歸模型中尚未發(fā)現(xiàn)子代PDI異常的危險因素(P>0.05),見表3。

3 討論

3.1 兒童早期神經(jīng)心理發(fā)育狀況

生命早期是人類大腦生長發(fā)育的關(guān)鍵時期,許多基本的心理機(jī)能都在嬰兒期開始逐漸形成,并將對其今后的認(rèn)知能力、運(yùn)動能力、社會情感及社會交往,乃至生命全程的健康產(chǎn)生長期、持續(xù)的影響[2]。兒童早期的神經(jīng)心理發(fā)育一直是父母和兒童保健工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。針對兒童早期神經(jīng)心理發(fā)育影響因素的研究較多,常見的影響因素有性別[8]、胎齡[9]、母乳喂養(yǎng)[10]等。本研究主要是探討孕前及孕期相關(guān)因素對嬰幼兒神經(jīng)心理發(fā)育的影響,結(jié)果顯示,母親懷孕年齡≥35歲、孕前BMI超重或肥胖均是導(dǎo)致嬰幼兒早期認(rèn)知和語言能力發(fā)生異常的高危因素。

3.2 母親懷孕年齡對兒童神經(jīng)心理發(fā)育的影響

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、生育政策的開放,以及育兒理念的轉(zhuǎn)變,我國高齡產(chǎn)婦日益增多[11]。既往研究表明,高齡妊娠對兒童神經(jīng)心理發(fā)育有著顯著的影響[8]。高齡產(chǎn)婦是指妊娠年齡≥35歲者,女性隨著年齡的增長,一方面身體機(jī)能逐漸降低,調(diào)節(jié)能力較差,分娩并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率明顯增高[12];另一方面,高齡產(chǎn)婦在懷孕期間極易發(fā)生血管內(nèi)皮損傷,引發(fā)收縮壓升高,逐漸導(dǎo)致子宮血供不足、胎盤缺血缺氧[13],對胎兒氧供應(yīng)和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)可產(chǎn)生直接的影響,從而使胎兒于子宮內(nèi)發(fā)生慢性缺氧[14],很容易使胎兒心、腦等重要器官發(fā)育不全[15]。此外,高齡妊娠還會導(dǎo)致出生缺陷率升高,后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育缺陷幾率增加。近期,在福建[16]、上海[17]等地也有相關(guān)報道,這可能與高齡產(chǎn)婦的卵巢功能衰退,卵子質(zhì)量明顯下降,染色體畸變增多有關(guān)。葉海雅[18]研究發(fā)現(xiàn),年齡超過35歲的母親所生育后代的MDI在出生后6、12、18、24個月時顯著低于<35歲母親所生育的后代。這與本研究結(jié)果一致。因此,應(yīng)提倡孕母年齡<35歲,避免高齡產(chǎn)婦對后代認(rèn)知和語言的發(fā)育造成不良影響。

3.3 母親孕前肥胖對兒童神經(jīng)心理發(fā)育的影響

伴隨人們生活水平的提高,很多育齡婦女的肥胖率也逐年上升。兩項隊列研究發(fā)現(xiàn),母親孕前超重或肥胖與兒童早期認(rèn)知發(fā)育有關(guān),且與BMI存在顯著關(guān)聯(lián)[19-20]。育齡婦女孕前肥胖可能通過腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子[21]、子代大腦代謝改變[22]、母體炎癥子宮環(huán)境[23-24]等機(jī)制對子代的認(rèn)知功能和智力發(fā)育造成諸多不良影響。此外,還有研究發(fā)現(xiàn),母親孕前肥胖或超重會增加兒童腦癱[25]、認(rèn)知障礙[23]、注意力缺陷和多動障礙[26]、孤獨(dú)癥譜系障礙[27]等疾病的發(fā)生風(fēng)險。國內(nèi)也有相關(guān)方面的報道。郭立麗等[28]研究顯示,婦女孕前肥胖可導(dǎo)致兒童神經(jīng)精神發(fā)育的異常;2020年王冉等[29]的隊列研究Meta分析顯示,母親孕前超重和肥胖,其子代患注意力缺陷和多動障礙的風(fēng)險分別增加21%和35%;陸青云等[30]研究發(fā)現(xiàn),母親孕前肥胖對子代18月齡的MDI有影響,對PDI影響不顯著。這與本研究結(jié)果一致。因此,BMI達(dá)超重或肥胖的婦女在妊娠前應(yīng)適度鍛煉、合理膳食,盡可能將體重控制在正常范圍受孕,這將有利于下一代的神經(jīng)心理發(fā)育。

3.4 本研究局的限性分析

本研究在廣義線性模型分析中發(fā)現(xiàn),母親分娩孕周<37周可能是子代PDI異常的相關(guān)因素。這與張勇等[31]研究結(jié)果一致,但在本研究其他模型分析中未發(fā)現(xiàn)一致結(jié)果,考慮可能與PDI異常發(fā)生率較低有關(guān),后續(xù)需要更多數(shù)據(jù)驗(yàn)證支持。另外,本研究僅針對常住武漢市2歲嬰幼兒的神經(jīng)心理發(fā)育進(jìn)行了分析,與其他研究也存在地區(qū)和嬰幼兒年齡的局限性,未來可開展多地區(qū)的長期隨訪研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)母親懷孕年齡≥35歲、孕前超重或肥胖及早產(chǎn)均可能是子代神經(jīng)心理發(fā)育異常的高危因素,雖然機(jī)制尚不明確,但是針對上述高危因素,建議倡導(dǎo)適齡生育,鼓勵育齡婦女在孕前達(dá)到健康的體重,從而改善嬰幼兒的智力發(fā)育,提高國家人口素質(zhì)。