ECM重塑下腫瘤淋巴管生成模型的定性分析與數(shù)值模擬

王振友，黃亞婷

（廣東工業(yè)大學(xué) 數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院, 廣東 廣州 510520）

腫瘤是一種嚴重危害人類生命健康的疾病，特別是惡性腫瘤。近年來，許多學(xué)者開始關(guān)注腫瘤生長、轉(zhuǎn)移和微環(huán)境等相關(guān)問題，尤其是在了解腫瘤轉(zhuǎn)移的機制并提供有效治療策略方面，數(shù)學(xué)建模成為重要的研究手段之一。腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥發(fā)展過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是治療失敗和惡化的主要原因之一[1]。

腫瘤淋巴管是腫瘤中新形成的血管(tumor angiogenesis)，為腫瘤提供營養(yǎng)和氧氣，被認為是與腫瘤轉(zhuǎn)移和發(fā)展有關(guān)的重要因素之一[2]。淋巴管在正常情況下是通過一系列復(fù)雜的反應(yīng)和信號來生成的，但在腫瘤中腫瘤細胞釋放特殊的生長因子和化學(xué)信號物質(zhì)，誘導(dǎo)周圍的血管和淋巴管內(nèi)皮細胞增殖和分化，形成新的淋巴管網(wǎng)絡(luò)[3]。研究腫瘤淋巴管生成對于了解腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和治療具有重要意義。通過阻斷腫瘤淋巴管生成，可以抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，并提高現(xiàn)有抗腫瘤治療的效果。

在腫瘤淋巴管生成中，內(nèi)皮細胞生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)和細胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)重塑是關(guān)鍵因素之一。VEGF在腫瘤發(fā)展中起著重要作用，高表達的VEGF與腫瘤的惡性程度和淋巴管生成密切相關(guān)[4]。ECM重塑則為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和淋巴管生成提供了條件[5]。VEGF作為一種主要的血管生成因子，已被廣泛研究和證實其在血管新生和腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用。先前的研究表明，VEGF是腫瘤淋巴管生成的重要調(diào)節(jié)因子之一，實驗證實干擾VEGF可以有效抑制腫瘤生長和淋巴管生成[6]。曹雪濤院士等[7]的研究綜述中指出，腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境對VEGF的產(chǎn)生和釋放具有重要的調(diào)節(jié)作用，以及和ECM重塑等多方面的協(xié)同作用。此外，在過去的幾十年里，前人研究中提到基質(zhì)降解酶(Matrix Metalloproteinases，MMP)也是ECM重塑的一個關(guān)鍵成分[8]。

以往的數(shù)學(xué)模型主要關(guān)注腫瘤生長規(guī)律，而忽略了基于腫瘤轉(zhuǎn)移各組分間的相互作用[9-10]。為了更準確地描述腫瘤淋巴管生成過程，本文提出了一個考慮ECM重塑的模型，并且考慮了MMP對腫瘤淋巴管生成的影響。此外，VEGF作為關(guān)鍵的血管生成因子，在模型中起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境對VEGF的產(chǎn)生和釋放具有調(diào)節(jié)作用，這進一步說明了VEGF在腫瘤淋巴管生成中的關(guān)鍵性。

1 數(shù)學(xué)模型及方程

上述考慮腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的ECM重塑作用，針對微環(huán)境中各種涉及腫瘤淋巴管生成的成分進行建模。至此，用流程圖來描述本文提出的模型機制(見圖1)，由圖1可知，內(nèi)皮細胞的趨化性作用由內(nèi)皮細胞生長因子VEGF引起。內(nèi)皮細胞生長因子由腫瘤細胞和ECM分泌，MMP由腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞分泌，MMP的作用是降解ECM。內(nèi)皮細胞和MMP的趨觸性由ECM引起，內(nèi)皮細胞和MMP會向ECM發(fā)生微小轉(zhuǎn)移。

圖1 腫瘤淋巴管生成模型示意圖Fig.1 Schematic diagram of generative model of tumor lymphatic vessels

為了建立腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境的模型，需要對腫瘤淋巴管生成的機制進行數(shù)學(xué)描述。本文總結(jié)在腫瘤淋巴管生成過程中的主要參與成分，并進行各個因素和變量的確定。根據(jù)上述腫瘤淋巴管生成機制的表述，這里設(shè)定相關(guān)成分：m為 ECM的濃度，n為腫瘤細胞的濃度，c為內(nèi)皮細胞的濃度，s為淋巴管內(nèi)皮細胞生長因子VEGF的濃度，q為基質(zhì)降解酶MMP的濃度。

不同因素之間存在相互作用和調(diào)節(jié)關(guān)系，共同影響和塑造了腫瘤淋巴管生成的環(huán)境。因此，本文可以考慮各成分之間作用關(guān)系的數(shù)學(xué)表達，以描述它們之間的相互作用和調(diào)節(jié)關(guān)系。

式中：t為時間，σ 為MMP降解系數(shù)。

(2) 腫瘤細胞會發(fā)生增殖和擴散，還會分泌內(nèi)皮細胞生長因子。因此腫瘤細胞的濃度方程為

式中：等號右邊第1項為腫瘤細胞的擴散，Dn為腫瘤擴散系數(shù)；右邊第2項為腫瘤細胞的增殖，λ 為腫瘤增殖系數(shù)，n0為 腫瘤細胞初始濃度，nM為腫瘤細胞增殖上限；右邊第3項為腫瘤細胞的死亡， μn為腫瘤細胞死亡系數(shù)。

(3) 內(nèi)皮細胞會發(fā)生擴散，并且會對VEGF的刺激發(fā)生趨化運動，內(nèi)皮細胞的受體會與VEGF相結(jié)合，另外內(nèi)皮細胞還會向ECM轉(zhuǎn)移，幫助形成淋巴管結(jié)構(gòu)。內(nèi)皮細胞的方程為

式中：等號右邊第1項為腫瘤細胞的擴散，Dc為內(nèi)皮細胞擴散系數(shù)；右邊第2項為內(nèi)皮細胞受到VEGF的刺激發(fā)生的趨化運動項， θ,ρ為相關(guān)激活和趨化系數(shù)；右邊第3項為內(nèi)皮細胞向ECM的轉(zhuǎn)移項， χc為內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)移系數(shù)；右邊第4項為腫瘤細胞的死亡，μc為腫瘤細胞死亡系數(shù)。

(4) VEGF由腫瘤細胞和ECM分泌，會與內(nèi)皮細胞相結(jié)合，并且還會發(fā)生擴散。VEGF的濃度方程為

式中：等號右邊第1項為腫瘤細胞的擴散，Ds為VEGF擴散系數(shù)；右邊第2、3項為腫瘤細胞和ECM分泌VEGF項， αs,βs分別為腫瘤分泌VEGF系數(shù)和ECM分泌VEGF系數(shù)；右邊第4項為內(nèi)皮細胞吸收項，φ 為內(nèi)皮細胞與 VEGF作用的吸收系數(shù)。

(5) MMP由腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞分泌，并發(fā)生擴散，并且向基質(zhì)轉(zhuǎn)移降解ECM。MMP的濃度方程為

式中：等號右邊第1項為腫瘤細胞的擴散，Dq為MMP擴散系數(shù)；右邊第2項為MMP向ECM轉(zhuǎn)移項，χq為 MMP轉(zhuǎn)移系數(shù)；右邊第3、4項為分泌項，αq,γq分別為腫瘤分泌MMP系數(shù)和內(nèi)皮細胞分泌MMP系數(shù)。

本文提出一個模型來研究腫瘤淋巴管生成中VEGF的影響。在建立模型之前，基于以下假設(shè)：

(a) 假設(shè)VEGF是腫瘤淋巴管生成的關(guān)鍵因素之一，其高表達與淋巴管生成的增加密切相關(guān)。VEGF的表達受到多個因素的調(diào)控，如腫瘤細胞內(nèi)部信號通路的激活以及外部環(huán)境因素的影響，本模型僅考慮VEGF與內(nèi)皮細胞受體結(jié)合后生成淋巴管結(jié)構(gòu)的情況。

2 預(yù)備知識

下面將介紹一些需要用到的引理和記號。首先，本文引入一些記號：

式中：

下面介紹一些有用的引理。

引理1[11]假設(shè)D是一個正常數(shù)，a(x,t),b(x,t)是區(qū)間 ΩT連 續(xù)有界函數(shù)，函數(shù)f(x,t)∈Lp(ΩT)，φ ∈C1[0,T]，且對1 ＜p＜∞ 有u0(x)∈DP(0,L) 。 令其中(1) α =0，β=1； (2) α =1，β ≥0，初值問題

3 局部解的存在唯一性

顯然度量空間 (XM,d)是一個完備的度量空間，對于?u∈XM，定義一個映射u→～u，式中～u=F(u)滿足如下問題：

類似地可以得到問題(5)結(jié)論為

取T＞0 充分小，使得0 ＜η(T)C(T)＜1， 此時F為XM上的壓縮映射。由Banach不動點定理可知，當T＞0 充分小時，F(xiàn)存在唯一的不動點(m,n,c,s,q)，是問題(6)～(10)在區(qū)域 ΩT中的唯一解。由證明過程可知T依賴于初值m(x,0),n(x,0),c(x,0),s(x,0),q(x,0)在空間C2+α(0,L)中的范數(shù)的上確界。上述結(jié)果可以整理為定理1。

定理1 存在T＞0 ，對所有t∈[0,T]，原問題(1)～(5)的逼近問題(6)～(10)在區(qū)域ΩT內(nèi)存在唯一的解 ，其中T依賴于m(x,0),n(x,0),c(x,0),s(x,0),q(x,0)在C2+α(0,L)中的范數(shù)的上確界。

4 整體解的存在唯一性

引理4 對式(1)～(5)有結(jié)論：0 ≤n≤nM， 以及m,c,s,q≥0成立。

證明 對式(2)應(yīng)用極值原理可得

同理對于問題(1)、(3)、(4)、(5)中的變量X，應(yīng)用極值原理可得

則有m,n,c,s,q≥0成立。引理4得證。

引理5 對任意1 ＜k＜∞ ，存在一個依賴于T的常數(shù)Ck(T)滿足

則‖(c+q)‖Lk+1(ΩT)≤Ck(T) ， 又c≥0,q≥0，則

引理5得證。

引理6 對任意1 ＜p＜∞ ，存在一個依賴于T的常數(shù)Cp(T)滿足

由引理5可知

且ac(x,t),aq(x,t)是連續(xù)有界函數(shù)，由引理1 可得‖c‖Wp2,1(ΩT)≤Cp(T),‖q‖Wp2,1(ΩT)≤Cp(T)，引理6得證。

由定理1可得解的局部存在性，由引理7可得解的有界性，基于解的有界性，進而可以得到如下定理：

定理2當條件(b)成立時，任何t＞0時，模型(1)～(5)存在唯一的全局解。

5 數(shù)值模擬

為了更直觀地體現(xiàn)模型中各成分的關(guān)系，本文考慮用差分數(shù)值方法求解偏微分方程組(1)～(5)，包括二階中心差分和一階前后差分。為了說明簡單，考慮無量綱化的數(shù)值模擬，這里設(shè)定模擬區(qū)域在[0,50]×[0,50]網(wǎng) 格中，時間步長為 0.1， 空間步長為 0.5。

相關(guān)參數(shù)值為[17]：m0=n0=c0=s0=q0=1,Dn=1×10-7,Dc=1×10-5,Ds=1×10-2,Dq=1×10-3,χc=5,χq=7,μn= 0.7,μc=10,θ = 9×10-3,δ = 9×10-7,λ=5,nM=50,φ=0.3,αs=βs=αq=γq=7×10-8。

通過參數(shù)調(diào)整和數(shù)值方法求解，本文得到了從t=0.1到t=0.5腫瘤淋巴管生成的5種成分濃度變化的模擬結(jié)果對比，如圖3所示。

從圖3可以看出，隨時間從t=0.1 到t=0.5：(1)ECM受到MMP降解作用局部出現(xiàn)波動；(2) 腫瘤細胞持續(xù)發(fā)生擴散增殖；(3) 內(nèi)皮細胞由于趨化和發(fā)生轉(zhuǎn)移而減少，局部呈現(xiàn)凹凸峰錯疊狀；(4) VEGF由ECM和腫瘤細胞分泌而增多，受到內(nèi)皮細胞吸收而減少，局部出現(xiàn)波動；(5) MMP由腫瘤細胞和內(nèi)皮細胞分泌而增多，向ECM發(fā)生轉(zhuǎn)移而減少，局部也呈現(xiàn)凹凸峰錯疊狀；此外還包括有些成分的死亡消減等。由此，通過數(shù)值實驗驗證了本文所建立的模型符合如圖1所示的生物原理和如圖2所示的建模原理，是可靠和準確的，從數(shù)學(xué)層面反映了主要影響腫瘤淋巴管生成的各成分的變化。

圖2 關(guān)鍵因素及其相互關(guān)系示意圖Fig.2 Schematic diagram of key factors and their interrelationships

圖3 從t =0.1到 t =0.5各成分的濃度變化圖Fig.3 Concentration variation diagram of each component from t =0.1 to t=0.5

6 結(jié)論與展望

相較于以往關(guān)注腫瘤生長規(guī)律的模型，本文在考慮了腫瘤與ECM相互作用的基礎(chǔ)上，建立了一個新的腫瘤淋巴管生成模型。本文考慮了多種成分的相互影響，包含腫瘤生長情況以及ECM重塑和腫瘤淋巴管生成的數(shù)量情況。通過對該模型進行理論分析，證明了局部解和整體解的存在唯一性，并通過數(shù)值模擬驗證了模型的可靠性和準確性。

這項研究對于更深入地理解腫瘤轉(zhuǎn)移機制，指導(dǎo)癌癥治療，并推動相關(guān)研究的發(fā)展具有重要意義。未來，將進一步探索該模型在不同腫瘤類型和治療方案中的應(yīng)用，例如關(guān)鍵因素如何影響腫瘤轉(zhuǎn)移等，并進一步優(yōu)化模型以提高其預(yù)測能力和臨床實用性，使其更符合真實的生物學(xué)環(huán)境。