非隧道式中心靜脈導(dǎo)管患兒靜脈血栓形成的列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證

徐磊 齊金蓮 邱永升 賈英萍

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院(河南省兒童醫(yī)院) 麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科 鄭州 450018

中心靜脈導(dǎo)管(central venous catheters, CVC) 極大地改善了需要長(zhǎng)期靜脈通路患者的護(hù)理[1]。血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、給予液體和藥物治療等均需要植入CVC[2]。但CVC可引發(fā)各種相關(guān)并發(fā)癥,其中靜脈血栓形成(venous thrombosis, VT)不僅會(huì)增加醫(yī)療費(fèi)用,還可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞(pulmonary embolism, PE)、腦血管事件和血栓后綜合征等急、慢性并發(fā)癥[3-4]。在兒童中,50%～80%的VT[1]和幾乎所有VT相關(guān)死亡[5]都與CVC有關(guān)。在新生兒中,約90%的VT與CVC相關(guān)[6]。兒童實(shí)施CVC是VT最常見的單一危險(xiǎn)因素[7]。據(jù)報(bào)道,在過去20年中,住院兒童的比率增加了30%～70%[6]。在VT事件發(fā)生前進(jìn)行預(yù)測(cè),并提前采取必要的抗凝預(yù)防措施,有助于降低VT事件發(fā)生率。因此,早期識(shí)別兒童高危CVC相關(guān)VT的臨床特征對(duì)其有效預(yù)防和治療至關(guān)重要[8]。在現(xiàn)有的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型中,列線圖預(yù)測(cè)模型通過對(duì)賦予不同臨床風(fēng)險(xiǎn)因素權(quán)重相結(jié)合,提供了一個(gè)高精度的、循證的、個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì),從而為臨床決策提供有力的科學(xué)依據(jù)[9]。本研究基于實(shí)施CVC住院患兒的臨床特征篩選的有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建列線圖模型,以快速準(zhǔn)確識(shí)別CVC相關(guān)的VT風(fēng)險(xiǎn),為實(shí)施針對(duì)性預(yù)防措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患兒家屬均簽署知情同意書。收集2022-12—2023-05在全麻下實(shí)施CVC的388例患兒。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)住院期間接受非隧道經(jīng)皮CVC患者。(2)年齡<18歲。(3)正常足月兒。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)臨床資料不完整。(2)凝血功能異常。(3)既往出現(xiàn)血栓或出現(xiàn)與CVC無關(guān)血栓者。根據(jù)CVC相關(guān)VT狀態(tài)分為非血栓組(280例)和血栓組(108例)。采用分層抽樣的方法按照2∶1的比例分為訓(xùn)練集(260例)和驗(yàn)證集(128例)。

1.2 CVC導(dǎo)管放置患兒取仰臥位,避免靜脈壓迫。酌情在實(shí)時(shí)超聲引導(dǎo)下采用seldinger技術(shù)放置CVC。視液體輸注速度選擇CVC規(guī)格,根據(jù)中心靜脈液體通路數(shù)選擇單腔、雙腔或三腔CVC。收集的CVC相關(guān)數(shù)據(jù)包括CVC部位(頸內(nèi)靜脈或股靜脈)、置管體側(cè)(右側(cè)或左側(cè))、管腔數(shù)量(單腔或非單腔)、插入困難(需兩次以上的插入)、CVC功能障礙(不能注入或抽出血液需要局部溶栓治療或重新插入CVC)、CVC相關(guān)感染(包括導(dǎo)管局部感染和血流感染)、CVC前抗凝治療(CVC植入前是否應(yīng)用華法林或肝素等)、CVC時(shí)間(何時(shí)拔除導(dǎo)管由責(zé)任醫(yī)生獨(dú)立決定)。

1.3 臨床資料收集CVC相關(guān)VT是否存在是本研究的最終結(jié)局和分組指標(biāo)。在拔導(dǎo)管或臨床醫(yī)師懷疑CVC相關(guān)VT時(shí),采用專業(yè)醫(yī)學(xué)影像設(shè)備進(jìn)行診斷CVC相關(guān)VT。檢查由超聲科或兒科放射科專科醫(yī)生進(jìn)行,CVC相關(guān)VT診斷標(biāo)準(zhǔn)基于前期研究中的直接和間接影像征象[10]。為進(jìn)一步研究CVC相關(guān)VT的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素,本研究收集患兒的臨床特征,包括性別、月齡、住院時(shí)間、機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(百分比)表示,組間比較用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料由于均不符合正態(tài)分布,用中位數(shù)(M)和上下四分位數(shù)(P25,P75)表示,組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較?；谟?xùn)練集臨床特征采用單因素Logistic回歸分析,P<0.05的臨床特征納入多因素Logistic回歸分析,多因素Logistic分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)的臨床特征用于構(gòu)建列線圖。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集多變量Logistic回歸的擬合優(yōu)度并繪制校準(zhǔn)曲線。繪制受試者操作特征曲線(receiver operator characteristic curve, ROC)評(píng)估訓(xùn)練集和驗(yàn)證集列線圖模型預(yù)測(cè)CVC相關(guān)TV效能,并計(jì)算ROC曲線下面積(area under curve, AUC)、敏感性、特異性和準(zhǔn)確率。統(tǒng)計(jì)分析P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征非血栓組和血栓組患兒的月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、CVC部位和管腔數(shù)量在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。性別、住院時(shí)間、機(jī)械通氣、手術(shù)操作、超聲定位、置管體側(cè)、插入困難、CVC功能障礙、CVC相關(guān)感染、CVC前抗凝治療、CVC時(shí)間在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表1。訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患兒的月齡、性別、住院時(shí)間、機(jī)械通氣、手術(shù)操作、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、超聲定位、CVC部位、置管體側(cè)、管腔數(shù)量、插入困難、CVC功能障礙、CVC相關(guān)感染、CVC前抗凝治療、CVC時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),見表2。

表1 非血栓組和血栓組臨床特征比較

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集臨床特征比較

2.2 單因素和多因素Logistics回歸分析單因素和多因素Logistics回歸分析,結(jié)果顯示,月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、CVC部位和管腔數(shù)量是CVC相關(guān)VT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。見表3。

表3 臨床特征單因素和多因素Logistic回歸分析

2.3 中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)VT的列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與驗(yàn)證將表1中CVC相關(guān)VT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素納入模型,構(gòu)建預(yù)測(cè)CVC相關(guān)VT的列線圖,見圖1。依據(jù)不同患兒的相關(guān)臨床特征計(jì)算出發(fā)生 CVC相關(guān)VT的風(fēng)險(xiǎn),首先計(jì)算月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)、CVC部位和管腔數(shù)量的單項(xiàng)分值,隨后相加獲得總得分,將總得分對(duì)應(yīng)預(yù)測(cè)CVC相關(guān)VT發(fā)生的概率值,可以篩選出CVC相關(guān)VT高風(fēng)險(xiǎn)患兒。校準(zhǔn)曲線顯示實(shí)際概率和預(yù)測(cè)概率具有良好的一致性(P均>0.05),見圖2A-2B。為了評(píng)價(jià)列線圖模型評(píng)估CVC相關(guān)VT的效能,本研究繪制了ROC曲線,訓(xùn)練集和驗(yàn)證集AUC值分別為0.857(95%CI:0.809～0.897)和0.846(95%CI:0.772～0.904),見表4、圖3A-3B。

圖1 訓(xùn)練集數(shù)據(jù)構(gòu)建的列線圖。列線圖中納入的臨床特征風(fēng)險(xiǎn)因素包括月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、CVC部位和管腔數(shù)量,通過對(duì)不同患者出現(xiàn)的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)列線圖中比例尺進(jìn)行單獨(dú)賦值并計(jì)算總分值,總分值與預(yù)測(cè)概率的準(zhǔn)確性成正比。

圖2 列線圖校準(zhǔn)曲線。y軸和x 軸分別為實(shí)際效果和預(yù)測(cè)效果,灰色方點(diǎn)虛線表示理想預(yù)測(cè)曲線,灰色圓點(diǎn)虛線代表列線圖的預(yù)測(cè)能力。若灰色圓點(diǎn)虛線與灰色方點(diǎn)虛線越接近則表明列線圖的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)度越高,圖2A和圖2B分別為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集校準(zhǔn)曲線。

圖3 ROC曲線圖。列線圖模型預(yù)測(cè)非隧道式中心靜脈導(dǎo)管患兒靜脈血栓形ROC曲線圖,圖3A為訓(xùn)練集,圖3B為驗(yàn)證集。

表4 列線圖評(píng)估非隧道式中心靜脈導(dǎo)管患兒VT效能

3 討論

兒童存在復(fù)雜的慢性疾病和/或發(fā)生病情危重時(shí)往往需要使用CVC進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持和支持性護(hù)理、化療或抗生素治療。但CVC可引起血管壁損傷和小血管血流中斷,增加VT風(fēng)險(xiǎn)[11]。有研究已評(píng)估了CVC相關(guān)VT的不同風(fēng)險(xiǎn)因素[12-13]。本研究亦發(fā)現(xiàn)了一些CVC相關(guān)VT風(fēng)險(xiǎn)因素,并通過列線圖進(jìn)行可視化,有助于臨床醫(yī)生對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)兒童進(jìn)行提前干預(yù),降低CVC相關(guān)VT發(fā)生率。

本研究結(jié)果顯示月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、CVC部位、管腔數(shù)量是CVC相關(guān)VT的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。提示血栓組的月齡顯著低于非血栓組(P<0.05),與Li等[6]前期研究的結(jié)果一致。可能與凝血因子在不同發(fā)育階段和年齡發(fā)生變化相關(guān)。因?yàn)樾律鷥耗到y(tǒng)發(fā)育不成熟,前幾個(gè)月血漿抗凝血酶水平較低[14]。在胎齡中也得到證實(shí),早產(chǎn)兒中促凝劑和抗凝因子水平較低,容易發(fā)生VT和出血,足月出生的新生兒凝血系統(tǒng)更發(fā)達(dá),發(fā)生VT的可能性更小[15]。為了避免混雜因素干擾,本研究?jī)H納入了足月兒。糖皮質(zhì)激素在兒童慢性疾病及危重疾病需要經(jīng)常使用,本研究結(jié)果顯示,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的患兒可能具有CVC相關(guān)VT更大風(fēng)險(xiǎn)。具體機(jī)制可能與以下因素相關(guān):(1)糖皮質(zhì)激素能顯著提高纖溶酶原激活物抑制物-1 (plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1)抗原水平。(2)糖皮質(zhì)激素因?qū)毙云诜磻?yīng)的抗炎作用,可能顯著降低纖維蛋白原水平。(3)圍手術(shù)期使用糖皮質(zhì)激素抑制了組織型纖溶酶原激活物水平的增加,這是最重要的纖溶酶原激活物之一,進(jìn)一步使止血平衡向促凝狀態(tài)轉(zhuǎn)移[16]。腸外營(yíng)養(yǎng)亦是本研究中CVC相關(guān)VT風(fēng)險(xiǎn)因素。因?yàn)槟c外營(yíng)養(yǎng)可通過釋放促凝因子誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血小板活化,導(dǎo)致血栓形成和深血管閉塞,特別是全腸外營(yíng)養(yǎng)支持包含的游離脂肪酸對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有多種影響,從而增加VT可能[17]。值得注意的是,年齡較小的兒童,特別是2歲以下的兒童,更可能發(fā)生CVC相關(guān)VT,因?yàn)檫@個(gè)年齡段可能更廣泛地使用全腸外營(yíng)養(yǎng)[18]。并研究發(fā)現(xiàn)CVC位置位于頸內(nèi)靜脈較股靜脈發(fā)生CVC的VT風(fēng)險(xiǎn)更大,其原因?yàn)?(1)深靜脈血流速度的降低是導(dǎo)致VT的關(guān)鍵因素。(2)由于頸內(nèi)靜脈與周圍組織相連,一些頸部姿勢(shì)會(huì)引起靜脈扭轉(zhuǎn),從而導(dǎo)致靜脈淤積。(3)CVC作為異物,可能激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而更容易形成血栓[19]。本研究結(jié)果表明,多腔導(dǎo)管是CVC相關(guān)VT高風(fēng)險(xiǎn)因素,這與有關(guān)研究的結(jié)果一致[20],可能與多腔CVC比單腔的CVC更大有關(guān)。

列線圖能通過加權(quán)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)因素評(píng)分達(dá)到評(píng)估不同患者的風(fēng)險(xiǎn)概率值,本研究通過多因素Logistics回歸篩選出的月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、置管位置和管腔數(shù)量5個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建了預(yù)測(cè)CVC相關(guān)VT風(fēng)險(xiǎn)的列線圖,校準(zhǔn)曲線亦顯示了實(shí)際概率與預(yù)測(cè)概率的較高吻合度,ROC分析顯示在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC值分別為0.857和0.846,具有較好的評(píng)估效能,這對(duì)個(gè)體化評(píng)估及后續(xù)制定相關(guān)干預(yù)措施具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

本研究是一項(xiàng)單中心研究,具有潛在的選擇偏倚,只應(yīng)用了內(nèi)部驗(yàn)證,因此將列線圖應(yīng)用到臨床實(shí)踐之前,額外的外部驗(yàn)證是必要的。本研究的樣本量較小,納入的風(fēng)險(xiǎn)因素較少,可能存在一些未納入混雜因素。

綜上所述,基于月齡、糖皮質(zhì)激素、腸外營(yíng)養(yǎng)支持、CVC部位和管腔數(shù)量臨床特征風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建的列線圖,能精準(zhǔn)評(píng)估兒童非隧道性CVC相關(guān)VT。但需要大樣本、多中心和更多風(fēng)險(xiǎn)因素的相關(guān)研究進(jìn)一步驗(yàn)證。