機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)中的應(yīng)用＊

王紫維 韓 民 金 彪

（1.中國(guó)科學(xué)院廣州地球化學(xué)研究所，有機(jī)地球化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州，510640；2.中國(guó)科學(xué)院深地科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，廣州，510640；3.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)，北京，100049）

化合物的屬性預(yù)測(cè)在藥物研發(fā)、材料設(shè)計(jì)、毒理學(xué)研究等領(lǐng)域發(fā)揮了重要的作用，與人類生活息息相關(guān)[1?2].化合物屬性預(yù)測(cè)的相關(guān)研究可追溯到藥物合成的早期研究，當(dāng)時(shí)主要是化學(xué)家通過重復(fù)實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行測(cè)試和驗(yàn)證并獲取各類化學(xué)信息，合成目標(biāo)分子[3].由于重復(fù)實(shí)驗(yàn)耗時(shí)長(zhǎng)、成本高，科學(xué)家基于構(gòu)效關(guān)系（SAR）發(fā)展出了定量-構(gòu)效關(guān)系，為化合物結(jié)構(gòu)與其性質(zhì)之間建立了數(shù)學(xué)關(guān)系框架.1962年，Hansch等首次實(shí)踐了定量-構(gòu)效關(guān)系（QSAR），成為該領(lǐng)域具有里程碑意義的事件，也是化合物屬性預(yù)測(cè)研究邁入新階段的標(biāo)志[4].隨后，Hansch 在1964年提出了Hansch 方程，這個(gè)發(fā)現(xiàn)為QSAR 模型運(yùn)行提供了一種新方法.但傳統(tǒng)QSAR 模型一般使用一些常見的分子描述符來預(yù)測(cè)化合物屬性，然而化合物結(jié)構(gòu)多樣，少量的分子描述符很難全面地描述化合物的結(jié)構(gòu)信息，這使得模型很難精準(zhǔn)預(yù)測(cè)化合物性質(zhì).同時(shí)，隨著研究數(shù)據(jù)集增大、描述符增多，傳統(tǒng)的方法難以擬合化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)之間的復(fù)雜關(guān)系.因此，需要比傳統(tǒng)統(tǒng)計(jì)工具更先進(jìn)、更強(qiáng)大的計(jì)算和數(shù)據(jù)分析方法.

機(jī)器學(xué)習(xí)（特別是深度學(xué)習(xí)），由于其強(qiáng)大的計(jì)算和數(shù)據(jù)分析能力，已被用于解決以上QSAR 研究中的問題.例如，研究人員通過機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)方法將三維甚至更高維分子結(jié)構(gòu)與其屬性聯(lián)系起來，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)的化合物屬性預(yù)測(cè)方法的不足之處，大力推動(dòng)了化合物屬性研究的發(fā)展[5?6].

近年來，機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性的預(yù)測(cè)研究上表現(xiàn)出不俗的潛力，因此這方面的研究也逐年增多.比如在理化性質(zhì)方面，在機(jī)器學(xué)習(xí)的幫助下，預(yù)測(cè)分子的原子化能、振動(dòng)頻率、溶劑化自由能、計(jì)算鍵離能等，成本更低，結(jié)果準(zhǔn)確可靠，計(jì)算速度更快[7?11]；在生物活性方面，建模方面逐步引入了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法、分子圖等，所構(gòu)建模型性能更優(yōu)異，結(jié)果可靠[12?14]；在毒性方面，根據(jù)機(jī)器學(xué)習(xí)建立的模型可以非常有效地識(shí)別有毒分子和預(yù)測(cè)特定毒性，可篩選確認(rèn)之前未曾識(shí)別出的危險(xiǎn)化學(xué)品[15?17].本文主要介紹機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用過程及相應(yīng)的模塊內(nèi)容，并結(jié)合應(yīng)用實(shí)例總結(jié)和展望機(jī)器學(xué)習(xí)在該應(yīng)用方面現(xiàn)存的問題和機(jī)遇.

1 機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)化合物屬性的流程（The process of machine learning on compound property prediction）

在實(shí)際應(yīng)用中，用機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)化合物屬性的整體過程如下所述，見圖1.

圖1 機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行化合物屬性預(yù)測(cè)的流程Fig.1 Process for compound property prediction based on machine learning

（1）構(gòu)建數(shù)據(jù)集：數(shù)據(jù)集一般來源于公開的數(shù)據(jù)庫、實(shí)驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)、研究收集的文獻(xiàn)；

（2）數(shù)據(jù)預(yù)處理；主要包括分子特征化和數(shù)據(jù)集劃分；

（3）模型構(gòu)建：主要包括模型訓(xùn)練、算法選擇、模型的應(yīng)用域、模型評(píng)估這四方面內(nèi)容；

（4）模型解釋：解釋機(jī)器學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)機(jī)制.

1.1 構(gòu)建數(shù)據(jù)集

構(gòu)建數(shù)據(jù)集是構(gòu)建模型進(jìn)行化合物屬性預(yù)測(cè)之前的必要準(zhǔn)備，模型的工作主要基于數(shù)據(jù)運(yùn)行，數(shù)據(jù)集的質(zhì)量影響了模型預(yù)測(cè)結(jié)果的可靠性以及準(zhǔn)確性.目前眾多研究工作一般通過以下幾種途徑進(jìn)行數(shù)據(jù)集的構(gòu)建：（1）根據(jù)實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)構(gòu)建數(shù)據(jù)集；（2）從公開的數(shù)據(jù)庫中下載研究所需要的數(shù)據(jù)，并整理成數(shù)據(jù)集；（3）提取他人發(fā)表在期刊、專利中的數(shù)據(jù)，整理成數(shù)據(jù)集；（4）前述3 種方式的組合形式.

實(shí)驗(yàn)室所記錄的數(shù)據(jù)比較全面，是構(gòu)建數(shù)據(jù)集的來源之一.實(shí)驗(yàn)所得數(shù)據(jù)一般分為紙質(zhì)記錄數(shù)據(jù)和電子記錄數(shù)據(jù)，其中，電子記錄數(shù)據(jù)可用于數(shù)據(jù)集構(gòu)建和數(shù)據(jù)挖掘，但由于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為實(shí)驗(yàn)者所有，大多用于進(jìn)行數(shù)據(jù)存檔和知識(shí)產(chǎn)權(quán)維權(quán)，難以獲得全面的數(shù)據(jù)來進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘.同時(shí)，他人發(fā)表在期刊、專利中的數(shù)據(jù)相對(duì)于實(shí)驗(yàn)所記錄的數(shù)據(jù)大多數(shù)都經(jīng)過文章作者精心篩選，沒有展示相關(guān)實(shí)驗(yàn)失敗的數(shù)據(jù).失敗數(shù)據(jù)的缺乏可能會(huì)造成信息缺失，從而導(dǎo)致構(gòu)建的模型不能進(jìn)行準(zhǔn)確地預(yù)測(cè).

構(gòu)建數(shù)據(jù)集最常用的方法是從公開的數(shù)據(jù)庫獲取研究要用的數(shù)據(jù).經(jīng)過多年的發(fā)展，目前也有許多可免費(fèi)獲取化學(xué)數(shù)據(jù)的公開數(shù)據(jù)庫，部分較常見的公開數(shù)據(jù)庫可見表1.

表1 常見的公開數(shù)據(jù)庫Table 1 Common public databases

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.2.1 分子特征化

分子特征化是把化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)編碼成機(jī)器學(xué)習(xí)算法能識(shí)別的模式.不同的分子特征化方式提取的分子信息有所差異，直接影響模型的預(yù)測(cè)效果，因此是化合物屬性預(yù)測(cè)的重要部分.常見的分子特征化方法有分子描述符、分子圖、分子線性表示、分子圖像[31]，以及三維分子表面點(diǎn)云[32].

（1）分子描述符

分子描述符與分子結(jié)構(gòu)的關(guān)系密切，可以有效地表示相應(yīng)的化學(xué)信息[33].分子描述符按照復(fù)雜程度，可分為零維、一維、二維、三維等（見圖2）[34].零維描述符是最簡(jiǎn)單的分子描述符，其信息含量低，可表示原子數(shù)、原子性質(zhì)總和、分子量等；一維描述符表示一些官能團(tuán)、分子片段、取代基等信息，如分子量、摩爾折射率、辛醇/水分配系數(shù)的對(duì)數(shù)等；二維描述符可描述從二維分子表示計(jì)算得到的性質(zhì)；三維描述符信息含量很高，可描述原子的性質(zhì)、連通性以及分子的空間構(gòu)型，可用于確定化合物的活性構(gòu)象等問題；四維描述符可以定量識(shí)別和描述分子與受體活性位點(diǎn)之間的相互作用[34].

圖2 同分子的不同分子表示的示例[34]Fig.2 An example of different molecular representations of the same molecule[34]

分子描述符按照定量和定性分類，可分為定量分子描述符和定性分子描述符.定量分子描述符有分子場(chǎng)描述符、分子形狀描述符、物理化學(xué)描述符、基于組成信息的描述符等[35].定性分子描述符一般指分子指紋，分子指紋又稱二元指紋，采用二進(jìn)制編碼相關(guān)的化學(xué)信息，指紋所具有的化學(xué)信息內(nèi)容一般為化學(xué)圖中的原子、鍵類型和距離等，是化學(xué)結(jié)構(gòu)的表示，常被用于分子相似性/多樣性問題[34,36].

常見的分子指紋可主要分為基于子結(jié)構(gòu)的指紋、基于拓?fù)浠蚵窂降闹讣y和圓形指紋、藥效團(tuán)指紋等[37].基于子結(jié)構(gòu)的指紋主要有MACCS 指紋[38]、PubChem 指紋、BCI 指紋、TGD 和TGT 指紋等.基于拓?fù)浠蚵窂降闹讣y主要有Daylight 指紋（Daylight fingerprint）和Tree 指紋（Tree fingerprint）.圓形指紋主要有擴(kuò)展連通性指紋（ECFP/Morgan Fingerprint）[39]、FCFP（Functional-Class Fingerprints）、Molprint2D[40].

常用于計(jì)算分子指紋的軟件或工具包有alvaDesc[41]、RDkit、Open Babel[42]、CDK[43]、ChemFP、OEChem TK、Molecular Operating Environment（MOE）、JChem from ChemAxon、Pipeline Pilot from Accelrys 等.

（2）分子圖

分子圖是指化合物用圖進(jìn)行表示，是化合物的拓?fù)浔硎?在分子圖中，原子用節(jié)點(diǎn)表示，分子鍵用邊表示，示例可見圖3.分子圖降低了分子結(jié)構(gòu)表示的復(fù)雜性，可以捕捉到分子中原子核與電子間的關(guān)鍵的相互作用.此外，圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（GNN）模型從分子圖進(jìn)行學(xué)習(xí)表示可以得到很好的處理效果，減少了相應(yīng)的特征工程的工作，能進(jìn)行更好的分子性質(zhì)預(yù)測(cè)，如Attentive FP[44]、D-MPNN[8].

（3）分子線性表示

分子線性表示最常用的有兩種：簡(jiǎn)化分子線性輸入規(guī)范（Simplified molecular input line entry system,SMILES）和國(guó)際化合物標(biāo)識(shí)符（International Chemical Identifier,InChI）.SMILES 是一種利用ASCII 編碼表示分子結(jié)構(gòu)的線性符號(hào)，是化學(xué)家為了進(jìn)行化學(xué)方面的機(jī)器計(jì)算而設(shè)計(jì)的化學(xué)符號(hào)語言，是根據(jù)相應(yīng)的規(guī)則對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化的二維價(jià)鍵圖[45].SMILES 既可以與化學(xué)數(shù)據(jù)庫使用，又可以節(jié)省存儲(chǔ)空間，為化學(xué)數(shù)據(jù)的輸入提供了一種更簡(jiǎn)便的方式.化合物的“SMILES”字符串可通過一些軟件或程序獲得，如ChemDraw、OpenBabel、CIRpy[46]（https://github.com/mcs07/CIRpy）等，同時(shí)也可以通過網(wǎng)站獲得化合物的“SMILES”字符串，如PubChem.“SMILES”字符串除了可以直接作為模型的輸入，也可以通過一些軟件或程序轉(zhuǎn)換為其他分子特征化形式，再作為模型的輸入[6,46?48].通用的SMILES 基于CANGEN算法衍生了規(guī)范的SMILES（Canonical SMILES），但其算法具有盈利性質(zhì)，從而存在無法自由使用的問題.InChI[49]是一個(gè)非盈利的、免費(fèi)的化學(xué)標(biāo)識(shí)，在描述分子方面具有嚴(yán)格的唯一性，在層狀設(shè)計(jì)時(shí)考慮了分子結(jié)構(gòu)，容易獲得和生成，可以由InChI 軟件或者利用通用的化學(xué)繪圖軟件生成.因此，InChI 也被許多化學(xué)數(shù)據(jù)庫使用.

（4）分子圖像

分子圖像是將分子結(jié)構(gòu)或坐標(biāo)映射到圖像上后，作為模型的輸入數(shù)據(jù)用于模型訓(xùn)練，從而進(jìn)行分子性質(zhì)預(yù)測(cè)[50].比如，可以通過OpenBabel、Pybel 和RDKit 等化學(xué)信息軟件將SMILES 解碼為對(duì)應(yīng)的分子二維結(jié)構(gòu)，再將其生成的坐標(biāo)映射到網(wǎng)格上，形成分子圖像，示例可見圖4.對(duì)于所生成的圖像可再進(jìn)行一個(gè)“灰色編碼”或者更為復(fù)雜的“顏色編碼”，表示出原子/鍵屬性，再用于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）算法進(jìn)行訓(xùn)練[50?51].

圖4 RDkit 將化合物SMILES 轉(zhuǎn)換為分子圖像的示例Fig.4 An example of RDkit transforming SMILES into the molecular image

1.2.2 數(shù)據(jù)集劃分

整理好研究所需的數(shù)據(jù)集之后，應(yīng)及時(shí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行劃分，數(shù)據(jù)劃分對(duì)于所建機(jī)器學(xué)習(xí)模型的泛化能力有一定影響.一般，數(shù)據(jù)集按比例隨機(jī)劃分為3 部分：訓(xùn)練集、測(cè)試集、驗(yàn)證集，其中，訓(xùn)練集一般用于模型的訓(xùn)練，測(cè)試集用于模型的性能評(píng)估，驗(yàn)證集用于超參數(shù)的優(yōu)化[52?53].但是，研究過程中數(shù)據(jù)集劃分的具體的分配比例應(yīng)按照研究需要進(jìn)行選擇，比如，有研究按8:1:1 的比例劃分成訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測(cè)試集[47]；也有研究先將數(shù)據(jù)集按4:1 的比例隨機(jī)分成兩部分：訓(xùn)練集和測(cè)試集，隨后在訓(xùn)練過程中隨機(jī)抽取10%的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集數(shù)據(jù)[52].

當(dāng)機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于分類問題時(shí)，可能會(huì)碰到數(shù)據(jù)集中各類別樣本數(shù)量分布不均衡的問題，即數(shù)據(jù)集中某一類別的樣本數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于另一類.不平衡數(shù)據(jù)會(huì)影響模型的性能，因此，在數(shù)據(jù)集劃分后需對(duì)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行不平衡處理.目前進(jìn)行不平衡數(shù)據(jù)處理的方法主要有數(shù)據(jù)重構(gòu)和分類模型改進(jìn).

數(shù)據(jù)重構(gòu)策略可分為特征選擇和重采樣技術(shù)[54].特征選擇方法主要分成3 類：過濾式、包裹式和嵌入式.重采樣技術(shù)是通過調(diào)整多數(shù)類和少數(shù)類的分布，削弱數(shù)據(jù)集不平衡的程度，主要包括欠采樣、過采樣、混合采樣.欠采樣通過減少多數(shù)類中的樣本數(shù)量，以平衡多數(shù)類和少數(shù)類；過采樣通過增加少數(shù)類中的樣本數(shù)量，以均衡數(shù)據(jù)集；混合采樣通過將過采樣和欠采樣組合在一起，提高分類性能[52].

分類模型改進(jìn)策略主要從分類算法和分類思想對(duì)不平衡數(shù)據(jù)集進(jìn)行優(yōu)化和改進(jìn).分類算法主要有K 最近鄰、支持向量機(jī)、決策樹、樸素貝葉斯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法；分類思想主要有代價(jià)敏感學(xué)習(xí)、集成學(xué)習(xí)、單類學(xué)習(xí)、主動(dòng)學(xué)習(xí)[54].

1.3 模型的構(gòu)建

1.3.1 算法選擇

模型訓(xùn)練是指通過訓(xùn)練集數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合模型、學(xué)習(xí)模型參數(shù)的過程.在這個(gè)過程，需要選擇合適的算法進(jìn)行訓(xùn)練.算法是機(jī)器學(xué)習(xí)的核心內(nèi)容，沒有算法，機(jī)器學(xué)習(xí)模型將無法運(yùn)行.目前，機(jī)器學(xué)習(xí)的算法按照是否有人類監(jiān)督訓(xùn)練，可分為監(jiān)督式學(xué)習(xí)、無監(jiān)督式學(xué)習(xí)、半監(jiān)督式學(xué)習(xí)、強(qiáng)化學(xué)習(xí)這4 個(gè)主要類型.監(jiān)督式學(xué)習(xí)可以處理有標(biāo)記的訓(xùn)練數(shù)據(jù)，其算法主要有K-近鄰算法、線性回歸、邏輯回歸、支持向量機(jī)（SVM）[55]、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、決策樹[56]和隨機(jī)森林（RF）[57].無監(jiān)督式學(xué)習(xí)使用的數(shù)據(jù)是沒有標(biāo)記的，其算法主要可分為聚類算法、可視化和降維算法、關(guān)聯(lián)規(guī)則學(xué)習(xí)算法.聚類算法主要有k-平均算法、分層聚類分析、最大期望算法等；可視化和降維算法主要有主成分分析（PCA）、核主成分分析（Kernel PCA）、局部線性嵌入（LLE）、t-分布隨機(jī)近臨嵌入（t-SNE）；關(guān)聯(lián)規(guī)則學(xué)習(xí)算法主要有Apriori、Eclat.半監(jiān)督式學(xué)習(xí)可以處理部分標(biāo)記（大量未標(biāo)記和少量標(biāo)記）的數(shù)據(jù)，其主要為監(jiān)督式學(xué)習(xí)算法與無監(jiān)督式學(xué)習(xí)算法的結(jié)合.強(qiáng)化學(xué)習(xí)[58]是學(xué)習(xí)到行動(dòng)的一種映射，通過不斷試錯(cuò)，尋找到能夠最大化預(yù)期的路徑，并對(duì)能最大化預(yù)期的行動(dòng)進(jìn)行獎(jiǎng)勵(lì)，主要涉及到的策略是試錯(cuò)搜索和延遲獎(jiǎng)勵(lì)，這兩種策略是強(qiáng)化學(xué)習(xí)的最明顯最重要的特征.在化合物屬性預(yù)測(cè)中，常用的是監(jiān)督學(xué)習(xí)模式[59]、半監(jiān)督式學(xué)習(xí)；常用的算法有隨機(jī)森林[57]、支持向量機(jī)[55]、樸素貝葉斯、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、梯度提升決策樹（GBDT）、極限梯度提升算法（XGBoost）、線性回歸、決策樹[56]、邏輯回歸等算法.

1.3.2 模型應(yīng)用域

在化學(xué)信息研究中，為了更高效地進(jìn)行化合物屬性的預(yù)測(cè)，通常將機(jī)器學(xué)習(xí)方法應(yīng)用于定量構(gòu)效關(guān)系中，其中涉及到的模型應(yīng)用域（AD）一般指化學(xué)空間中由描述符和模型響應(yīng)定義的一個(gè)理論域，其任務(wù)是定義一個(gè)模型可以被使用的邊界，并提供可靠的預(yù)測(cè)[60?61].當(dāng)要預(yù)測(cè)的分子在所定義的AD 范圍內(nèi)時(shí)，使用該模型進(jìn)行預(yù)測(cè)才可靠，否則該模型不適用.

對(duì)于模型應(yīng)用域的表征，已有學(xué)者在這個(gè)方面進(jìn)行過總結(jié)，不同的學(xué)者考慮的角度不同，進(jìn)行的歸類方式和描述稱呼各有不同.Kar 等[61]根據(jù)不同假設(shè)將AD 的定義方法分為6 大類：描述符空間中基于范圍的方法、基于距離的方法、幾何方法、概率密度分布、響應(yīng)變量的范圍、其他方法，而王中鈺等[62]根據(jù)AD 的概念將其分為描述符域、結(jié)構(gòu)域、機(jī)理域3 個(gè)大類，再從這3 大類中對(duì)AD 的表征方法進(jìn)行細(xì)分.此外，也有一些學(xué)者提出或開發(fā)了新的應(yīng)用域表征方法或應(yīng)用域算法，如Wang 等人[63]基于指紋特異性相似性閾值，開發(fā)了新的AD 表征方法—ADfingerprint，并證明其性能優(yōu)于一些傳統(tǒng)的AD 表征方法；Berenger 等[64]對(duì)于創(chuàng)建的應(yīng)用域較為復(fù)雜并難以理解的現(xiàn)狀，提出了基于距離的Boolean 應(yīng)用域算法（DBBAD）.雖然AD 表征方法的描述各有異同，但最常用的幾種表征方法一般為歐式距離、Tanimoto指數(shù)、杠桿方法、馬氏距離、核密度估計(jì)（KDE）、基于范圍的超矩形等方法.連續(xù)數(shù)據(jù)的研究，一般選用歐式距離定義模型應(yīng)用域[65]；而針對(duì)二進(jìn)制數(shù)據(jù)或者想要進(jìn)行分子相似度的比較的研究，一般選用Tanimoto 指數(shù)定義模型應(yīng)用域[47?48].

1.3.3 模型性能評(píng)估

模型的性能評(píng)估是對(duì)所構(gòu)建的模型的泛化能力進(jìn)行評(píng)估，有助于判定模型的工作性能和開發(fā)適合研究數(shù)據(jù)的最佳模型，主要包括了性能度量、評(píng)估方法、過擬合或欠擬合、超參數(shù)調(diào)優(yōu)、泛化能力這幾個(gè)方面的內(nèi)容.模型泛化能力是指所構(gòu)建的模型經(jīng)過在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的訓(xùn)練之后，在新數(shù)據(jù)上的適應(yīng)能力.過擬合和欠擬合都是模型泛化能力不好的行為表示.過擬合指模型過度學(xué)習(xí)訓(xùn)練集數(shù)據(jù)，使得模型過為復(fù)雜，不能在除訓(xùn)練集外的數(shù)據(jù)集上得到好表現(xiàn)；欠擬合指模型過為簡(jiǎn)單，學(xué)習(xí)能力差，無法學(xué)到數(shù)據(jù)的內(nèi)在特點(diǎn)，無法判定其潛在的趨勢(shì)[66].

模型性能的評(píng)估方法常見的有留出法（hold-out）、交叉驗(yàn)證法（cross validation）、自助法（bootstrapping）.在模型評(píng)估的實(shí)際情況中，一般先用評(píng)估方法對(duì)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)集劃分，再在測(cè)試集上用評(píng)估指標(biāo)對(duì)模型性能進(jìn)行評(píng)估.比如，Korkmaz[52]在研究中先用留出法將數(shù)據(jù)集劃分為80%的訓(xùn)練集和20%的測(cè)試集，之后用計(jì)算了幾個(gè)性能指標(biāo)對(duì)模型進(jìn)行了性能評(píng)估.

在化合物屬性預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用，主要可將機(jī)器學(xué)習(xí)任務(wù)分為回歸問題和分類問題兩方面.在性能度量涉及到的性能指標(biāo)方面，回歸問題和分類問題所用到的性能評(píng)價(jià)指標(biāo)并不完全一致.回歸問題常用到的評(píng)價(jià)指標(biāo)有均方根誤差（root mean squared error,RMSE）、平均絕對(duì)誤差（mean absolute error,MAE）、均方誤差（mean square error,MSE）、均方根對(duì)數(shù)誤差（root mean squared logarithmic error,RMSLE）、決定系數(shù)（coefficient of determination,R2）和預(yù)測(cè)平方相關(guān)系數(shù)（predictive squared correlation coefficient,Q2）等.分類問題常用到的評(píng)價(jià)指標(biāo)有準(zhǔn)確率（accuracy,acc）、錯(cuò)誤率（error）、精確率（precision rate,p）、召回率（recall rate,r）、F1 分?jǐn)?shù)（F1-score）、ROC 曲線（receiver operating characteristic）、AUC（area under curve）等.分類問題的數(shù)據(jù)集并不一定平衡，在大多應(yīng)用情況下都會(huì)出現(xiàn)數(shù)據(jù)分布不均導(dǎo)致數(shù)據(jù)不平衡的現(xiàn)象，這種情況下，首先要在訓(xùn)練集上進(jìn)行數(shù)據(jù)不平衡處理，之后再用測(cè)試集對(duì)其進(jìn)行評(píng)估.針對(duì)不平衡數(shù)據(jù)集，準(zhǔn)確率往往無法作為主要的判斷指標(biāo)，因此一般可采用前文所提到的精確率、召回率、F1 分?jǐn)?shù)以及均衡準(zhǔn)確率（balanced accuracy）和G-mean[54].除了上述的指標(biāo)外，還有一些其他的指標(biāo)，如魯棒性、PRC（精確-召回曲線）等.在實(shí)際的應(yīng)用情況中，指標(biāo)的選擇應(yīng)根據(jù)數(shù)據(jù)的情況和研究需要來進(jìn)行選擇.

1.4 模型解釋

模型解釋是對(duì)模型的預(yù)測(cè)機(jī)制進(jìn)行解析的過程，有利于研究者做出更好的決策，并建立起對(duì)模型的理解和信任[67?68].模型根據(jù)解釋的難易程度，可以分為“白盒”模型和“黑盒”模型.“白盒”模型又可稱為可解釋性模型，創(chuàng)建其模型的算法透明度低，解釋簡(jiǎn)單，更易被人們理解.可解釋性模型一般指由線性回歸、邏輯回歸、其他線性擴(kuò)展、決策樹等算法構(gòu)建的模型.建立“黑盒”模型后再進(jìn)行解釋這一行為也可稱為事后可解釋性，進(jìn)行事后可解釋的方法主要可以分為兩大類：全局解釋和局部解釋，全局解釋是對(duì)模型整體進(jìn)行解釋，而局部解釋是對(duì)單個(gè)預(yù)測(cè)進(jìn)行解釋[69].

全局解釋的方法主要有部分依賴圖（partial dependence plot,PDP）、累積局部效應(yīng)（accumulated local effects plot,ALE）、規(guī)則提取[70]、模型蒸餾[71]、稀疏集團(tuán)套索（sparse group lasso,SGL）[72]、全局Shapley值等.局部解釋的方法主要有個(gè)體條件期望（individual conditional expectation,ICE）[73]、敏感性分析、局部可解釋的模型無關(guān)闡釋（local interpretable model-agnostic explanations,LIME）[67]、Anchor[74]、基于局部規(guī)則的黑盒模型的分層相關(guān)性傳播（LRP）[75]、類激活映射（class activation mapping,CAM）、梯度加權(quán)類激活映射（Grad-CAM）[76]、SHAP（shapley additive exPlanations）[77]等.在化合物屬性預(yù)測(cè)方面，比較常用的解釋方法有PDP、ALE、ICE、Grad-CAM、Shapley Value、SHAP 等.如Zhong 等[6]利用Grad-CAM來解釋構(gòu)建的CNN 模型通過選擇分子圖像的哪些特征來進(jìn)行預(yù)測(cè).Sanches-Neto 等[46]在預(yù)測(cè)水中有機(jī)污染物自由基氧化過程的反應(yīng)速率常數(shù)的研究中，利用SHAP 方法解釋了反應(yīng)過程中相關(guān)的結(jié)構(gòu)分子特征，將氧原子所做的貢獻(xiàn)從氧原子與碳原子的比例（#O:C）的貢獻(xiàn)區(qū)分出來.

2 機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)中的應(yīng)用進(jìn)展（The application progress of machine learning on compound property prediction）

2.1 理化性質(zhì)預(yù)測(cè)

機(jī)器學(xué)習(xí)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法可被用于量子化學(xué)性質(zhì)預(yù)測(cè).比如，2017年，由Gilmer 等[7]提出來的應(yīng)用于分子圖的監(jiān)督學(xué)習(xí)框架——消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（message passing neural networks,MPNNs），更易理解圖的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)與模型之間的關(guān)系.他們基于MPNNs 進(jìn)行建模，采用QM9 數(shù)據(jù)集的數(shù)據(jù)，對(duì)分子的原子化能、振動(dòng)頻率、最高占據(jù)分子軌道（HOMO）、最低未占據(jù)分子軌道（LUMO）、偶極矩等性質(zhì)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，結(jié)果表明利用機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行分子性質(zhì)預(yù)測(cè)的成本比密度泛函理論（DFT）計(jì)算低且計(jì)算速度更快，計(jì)算樣本誤差比DFT 小，在大型圖中應(yīng)用良好.之后，有學(xué)者在MPNNs 的基礎(chǔ)上進(jìn)行改動(dòng)，提出了知識(shí)嵌入消息傳遞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（KEMPNN）[78].KEMPNN 在MPNN 中的消息傳遞階段添加了知識(shí)注意機(jī)制作為一項(xiàng)加權(quán)項(xiàng)，采用兩個(gè)數(shù)據(jù)集共同訓(xùn)練MPNN，并在ESOL，F(xiàn)reeSolv，Lipophilicity 以及聚合物性能數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了測(cè)評(píng)，與MPNN 進(jìn)行了對(duì)比.結(jié)果表明，KEMPNN 比MPNN 的模型的預(yù)測(cè)精度更高，并且發(fā)現(xiàn)了KEMPNN 在小數(shù)據(jù)集上的預(yù)測(cè)效果可與基于描述符的方法相當(dāng)甚至更好.

溶劑化自由能與許多物理化學(xué)性質(zhì)密切相關(guān)，在藥物發(fā)現(xiàn)方面有重要的影響，但溶劑化自由能的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，且實(shí)驗(yàn)成本昂貴.盡管已經(jīng)有一些相應(yīng)的溶劑模型可預(yù)測(cè)溶劑化自由能，使得費(fèi)用成本有所降低，但其準(zhǔn)確性較低.相比之下，機(jī)器學(xué)習(xí)在溶劑化自由能預(yù)測(cè)方面更具優(yōu)勢(shì)，既不會(huì)產(chǎn)生昂貴的費(fèi)用，又保證了較高的溶劑化自由能預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率[10,79].如，Yang 等[8]在MPNN 的基礎(chǔ)上構(gòu)建了一個(gè)基于定向鍵的消息傳遞方式，并結(jié)合分子水平特征和分子式構(gòu)建了新的模型D-MPNN，在FreeSolv 數(shù)據(jù)集上表現(xiàn)出比其他基準(zhǔn)模型更好的性能；Weinreich 等[9]提出了一個(gè)以核嶺回歸（KRR）算法作為監(jiān)督機(jī)器方法的自由能機(jī)器學(xué)習(xí)模型（FML），并在FreeSolv 數(shù)據(jù)集和QM9 數(shù)據(jù)集上進(jìn)行了溶劑化自由能預(yù)測(cè)，模型誤差與最好的物理預(yù)測(cè)方法相當(dāng)，但計(jì)算成本更低，并且可在較小數(shù)據(jù)集上達(dá)到溶劑化的實(shí)驗(yàn)不確定度.需要指出的是，機(jī)器學(xué)習(xí)在溶劑化自由能預(yù)測(cè)方面存在數(shù)據(jù)稀缺的問題，深度學(xué)習(xí)的模型在小數(shù)據(jù)集上容易過擬合，性能差.鑒于此，Vermeire 等[80]基于D-MPNN 構(gòu)建了一個(gè)模型，通過引入一種結(jié)合量子化學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的遷移學(xué)習(xí)方法使模型在溶劑化自由能預(yù)測(cè)方面的性能得到了顯著提升；Zhang 等[10]提出一個(gè)基于GNN 和3D 原子特征的深度學(xué)習(xí)（DL）模型構(gòu)架，GNN 以主領(lǐng)域聚合PNAConv 作為編碼器，并將其與遷移學(xué)習(xí)策略相結(jié)合，進(jìn)行模型微調(diào)后在FreeSolv 數(shù)據(jù)集進(jìn)行溶劑化自由能預(yù)測(cè)并得到了目前最好的性能，RMSE 為0.719 kcal·mol?1，MAE 為0.417 kcal·mol?1，顯著提高了GNN 模型在溶劑化自由能預(yù)測(cè)方面的學(xué)習(xí)能力，為處理小型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集提供了思考方向.

此外，機(jī)器學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)化合物的其他性質(zhì)方面也有不錯(cuò)的表現(xiàn)，以全氟化合物（PFASs）理化性質(zhì)預(yù)測(cè)為例.在全氟化合物（PFASs）理化性質(zhì)預(yù)測(cè)方面，Raza 等[11]在2019年提出了第一個(gè)利用機(jī)器學(xué)習(xí)來預(yù)測(cè)各種PFAS 結(jié)構(gòu)中的C—F 鍵解離能的應(yīng)用.這個(gè)應(yīng)用高效可靠準(zhǔn)確，訓(xùn)練數(shù)據(jù)時(shí)間短，預(yù)測(cè)C—F 鍵解離能的時(shí)間不超過1 s，偏差小于0.70 kcal·mol?1，不需量子力學(xué)計(jì)算，計(jì)算成本更低，有助于PFAS 和高效處理與去除.之后，有學(xué)者[81]于2021年構(gòu)建了一個(gè)數(shù)據(jù)庫框架，所構(gòu)建PFAS-Map 可以預(yù)測(cè)未測(cè)定的PFAS 化學(xué)品的基本物理性質(zhì)，可視化PFAS 活性/性質(zhì)關(guān)系的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)趨勢(shì)，發(fā)現(xiàn)隱藏的結(jié)構(gòu) -毒性關(guān)系.

2.2 生物活性預(yù)測(cè)

機(jī)器學(xué)習(xí)在上世紀(jì)就開始用于進(jìn)行生物活性預(yù)測(cè).在20 世紀(jì)90年代，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法廣泛應(yīng)用于定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系，但由于其算法的局限性，在2000年早期被SVM 和RF 取代.近些年，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法逐步改進(jìn)，引起了人們的關(guān)注，發(fā)現(xiàn)改進(jìn)后的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法在生物活性預(yù)測(cè)方面頗具優(yōu)勢(shì).2015年，Ma 和Dahl 等[82]采用“原子對(duì)”描述符和“供體-受體對(duì)”描述符的并集作為描述符來訓(xùn)練模型，并將深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DNN）的性能評(píng)估參數(shù)R2與RF 模型在15 個(gè)數(shù)據(jù)集（Merck 公司內(nèi)部的數(shù)據(jù)集）上進(jìn)行比較，結(jié)果表明DNN 在大多數(shù)情況下預(yù)測(cè)性能都優(yōu)于RF 模型，在計(jì)算時(shí)間和成本方面甚至比RF 更有優(yōu)勢(shì)，可作為一種實(shí)用的QSAR 方法.但需要指出的是，該項(xiàng)研究也存在局限性，無法闡明分子間未完成的潛在相互作用.針對(duì)這些缺點(diǎn)，Wallach 等[12]建立了第一個(gè)基于結(jié)構(gòu)的深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)—AtomNet，可應(yīng)用于小分子生物活性預(yù)測(cè).他們將AtomNet 與DNN 技術(shù)進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)AtomNet 可為目標(biāo)預(yù)測(cè)出新的活性分子，所構(gòu)建的模型能發(fā)現(xiàn)任意的分子特征，可描述配體和目標(biāo)之間的相互作用；同時(shí)，在3 個(gè)基準(zhǔn)上做了應(yīng)用，結(jié)果表明AtomNet 表現(xiàn)出色，在DUDE 基準(zhǔn)測(cè)試中有一半的目標(biāo)的AUC 為0.9，遠(yuǎn)超以前的對(duì)接方法.

此外，2019年，Cheng 和Ng[13]在前人的基礎(chǔ)上建立了ML-QSAR 模型預(yù)測(cè)全氟化合物（PFASs）的生物活性，引入了基于圖的模型，預(yù)測(cè)了OECD 名單中未經(jīng)測(cè)試的PFASs 的生物活性.在整個(gè)過程中，基于自行收集整理的PFASs 數(shù)據(jù)庫訓(xùn)練和評(píng)估了5 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，采用了ECFP、圖卷積、weave 特征3 種方法進(jìn)行分子特征化，網(wǎng)格搜索和貝葉斯優(yōu)化技術(shù)進(jìn)行超參數(shù)調(diào)優(yōu)，基于距離的方法確定QSAR 模型的AD 值，結(jié)果表明，多任務(wù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型和基于圖的圖卷積模型性能優(yōu)異，但構(gòu)建的模型不能提供有關(guān)效應(yīng)強(qiáng)度或劑量反應(yīng)的信息，有進(jìn)一步發(fā)展的空間.此外，不同于常用于化合物活性預(yù)測(cè)的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（SAR）模型，Bertoni 等[14]于2021年構(gòu)建了一個(gè)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的集合—SigAR（signature–activity relationship）模型預(yù)測(cè)分子的生物活性，讓機(jī)器學(xué)習(xí)從化合物的CC signatures（基于一個(gè)小分子生物活性特征集合開發(fā)的分子表征方法）中學(xué)習(xí)活性特征，并用MoleculeNet 中的9 個(gè)數(shù)據(jù)集評(píng)估了SigAR.其結(jié)果表明，相較于基于化學(xué)描述符的方法，SigAR 的性能更好.

2.3 毒性預(yù)測(cè)

對(duì)化合物的毒性進(jìn)行預(yù)測(cè)，是藥物研發(fā)的一部分，對(duì)于藥物研發(fā)的成本和成功率有重要影響.同時(shí)，化合物毒性預(yù)測(cè)也是化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的一部分內(nèi)容，但基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的毒性預(yù)測(cè)，時(shí)間周期長(zhǎng)，成本開支大.此外，人工合成化合物的種類在逐漸增多，在日常生活中隨處可見，識(shí)別危險(xiǎn)化學(xué)品的潛在毒性是有必要的，對(duì)化合物進(jìn)行毒性預(yù)測(cè)的需求在持續(xù)增長(zhǎng).機(jī)器學(xué)習(xí)應(yīng)用于化合物的毒性預(yù)測(cè)具有降低成本和加快研究速度的特點(diǎn)，因此，機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物毒性預(yù)測(cè)方面的研究一直以來都是熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，相關(guān)的研究也比較多.

2008年，美國(guó)的EPA、NIH 和FDA 開展了Tox21 計(jì)劃，這個(gè)計(jì)劃匯總了許多化合物的毒性數(shù)據(jù)，推動(dòng)了機(jī)器學(xué)習(xí)在預(yù)測(cè)化學(xué)品的潛在毒性和評(píng)估化學(xué)品風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)程.2016年，Mary 等[83]開發(fā)了適用于毒性預(yù)測(cè)的集成模型—DeepTox，并將其運(yùn)用于Tox21 挑戰(zhàn)賽上.他們采用了化合物的大量的靜態(tài)特征（如，MACCS 指紋、PubChem 子結(jié)構(gòu)指紋等）和動(dòng)態(tài)特征（如，ECFP 指紋、徑向2D 指紋等）作為機(jī)器學(xué)習(xí)的輸入，并對(duì)DeepTox 中的每個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型進(jìn)行了性能評(píng)估，比較了各算法的AUC值，結(jié)果表明DNN 優(yōu)于SVM、RF、彈性網(wǎng)（ElNet）.同時(shí)，由DNN 主導(dǎo)的DeepTox 應(yīng)用于預(yù)測(cè)化合物毒性，取得了Tox21 大挑戰(zhàn)的冠軍.2019年，Pu 等[84]基于機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)了一個(gè)新的程序—eToxPred，可以直接從分子指紋預(yù)測(cè)小型化合物的毒性.eToxPred 采用額外樹（Extra Trees,ET）算法作為毒性預(yù)測(cè)的默認(rèn)分類器，并在不同的數(shù)據(jù)集上與線性判別分析（LDA），多層感知器（MLP），隨機(jī)森林（RF）算法進(jìn)行了性能對(duì)比.結(jié)果表明，使用分子指紋作為輸入，基于ET 的分類器性能普遍高于LDA 和MLP，僅在一個(gè)組合數(shù)據(jù)集上略低于RF，可以非常有效地識(shí)別有毒分子和預(yù)測(cè)特定毒性.

在化合物毒性評(píng)估方面，常用結(jié)構(gòu)警報(bào)（structural alerts,SAs）作為識(shí)別危險(xiǎn)化學(xué)品的潛在毒性的方法，但SAs 的準(zhǔn)確性有限，有時(shí)在無毒化合物中也會(huì)發(fā)現(xiàn)SAs[85].Mukherjee 等[15]引入了一個(gè)新概念——“關(guān)鍵結(jié)構(gòu)圖案”（critical structural motif,CSM），CSM 包含了SAs 的特異性.同時(shí)，他們用SMILES 字符串作為模型輸入，開發(fā)了一個(gè)基于卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（CNN）的多輸出分類的深度學(xué)習(xí)模型--VisualTox，并在不同的化學(xué)數(shù)據(jù)上進(jìn)行了訓(xùn)練，通過識(shí)別 CSM 來預(yù)測(cè)內(nèi)分泌干擾物質(zhì)（ECD）的毒性，提供了一種理解化學(xué)毒性來源的新方法.

此外，持久性有機(jī)污染物（POPs）和持久性、生物累積性和毒性物質(zhì)（PBT）對(duì)生態(tài)環(huán)境和人類健康都有重大影響，PBT/POP 類化學(xué)品也備受人們的關(guān)注.Sun 等[16]于2020年采用基于2424 個(gè)分子描述的二維表示矩陣（MDRM）作為模型輸入，開發(fā)了一個(gè)深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DCNN）模型來篩選化學(xué)品庫中潛在的PBT/POP 類物質(zhì)，并采用k折交叉驗(yàn)證法和專家經(jīng)驗(yàn)判斷方法對(duì)模型性能進(jìn)行評(píng)價(jià)，得到模型的預(yù)測(cè)精度可達(dá)90.4%.但需要指出的是，DCNN 模型是一個(gè)“黑盒”模型，基本不可得到有效的解釋.最近，Wang 等[17]利用一個(gè)包含14994 種PBT 和non-PBT 物質(zhì)的化學(xué)數(shù)據(jù)庫，基于圖注意力網(wǎng)絡(luò)（graph attention networks,GATs）架構(gòu)，構(gòu)建了可篩選PBT 化學(xué)品并具有可解釋性的GAT 模型.GATs 是一種較先進(jìn)的GNN，為分子圖的每個(gè)節(jié)點(diǎn)引入了注意權(quán)重參數(shù)（PAW），可反映節(jié)點(diǎn)對(duì)預(yù)測(cè)端點(diǎn)的貢獻(xiàn)，關(guān)注與目標(biāo)任務(wù)相關(guān)的重要局部結(jié)構(gòu)，具有模型可解釋性.他們?cè)贏D 表征方面，提出并采用了一種新的方法—ADFP-AC，使GAT 模型更加可靠；在模型性能方面，將具有ADFP-AC表征的GAT 模型與DCNN 模型、傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法（如隨機(jī)森林、支持向量機(jī)）和根據(jù)不同分子特征化方法建立的QSAR 模型進(jìn)行性能對(duì)比，發(fā)現(xiàn)GAT 模型的性能最佳.在建立好GAT 模型之后，他們還將其應(yīng)用在中國(guó)現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)清單（IECSC）上，從中確定了8 類之前未確認(rèn)的化合物類別為PBT 化學(xué)品.

3 機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)中的挑戰(zhàn)（The challenges of machine learning on compound property prediction）

3.1 數(shù)據(jù)集

目前，在構(gòu)建數(shù)據(jù)集的過程中，研究者往往面臨以下3 個(gè)問題，包括數(shù)據(jù)量不足、數(shù)據(jù)質(zhì)量不高以及數(shù)據(jù)不平衡.針對(duì)數(shù)據(jù)量不足問題，雖然前文介紹了一些相關(guān)的公開數(shù)據(jù)庫，但這些數(shù)據(jù)庫對(duì)于研究人員來說，數(shù)量還是較少，而且數(shù)據(jù)不夠全面，很多重要的化學(xué)信息被收集在商業(yè)數(shù)據(jù)庫中或其他難以獲取的數(shù)據(jù)庫中.此外，雖然公開的一些大型化學(xué)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)多，規(guī)模大，但是擁有的標(biāo)簽數(shù)據(jù)并不多.這種情況限制了監(jiān)督學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)方面進(jìn)行更深入的研究[51].這些都使得研究人員無法得到足夠的數(shù)據(jù)，利用機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性層面進(jìn)行一個(gè)更好的突破.面臨的問題之二是數(shù)據(jù)的質(zhì)量不高.有些數(shù)據(jù)來自于實(shí)驗(yàn)記錄，雖然實(shí)驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)能得到更多、更為全面的數(shù)據(jù)，但公開的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如何保證質(zhì)量，也是值得思考的問題.面臨的問題之三是數(shù)據(jù)不平衡問題.雖然機(jī)器學(xué)習(xí)有許多經(jīng)典的分類算法，如樸素貝葉斯、KNN、基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分類算法等，這些算法盡可能地保留了原數(shù)據(jù)所有的信息，但是由于這些算法的假設(shè)都是基于平衡的樣本數(shù)據(jù)，所以當(dāng)數(shù)據(jù)有少數(shù)類和多數(shù)類的情況出現(xiàn)時(shí)，這些算法皆會(huì)更傾向于多數(shù)類數(shù)據(jù)[86].對(duì)此，許多學(xué)者提出了一些數(shù)據(jù)不平衡處理方法，如過采樣、欠采樣、混合采樣和特征選擇等，這些處理方法在一定程度上能夠緩解不平衡問題，但都存在不足.比如，欠采樣方法雖然簡(jiǎn)單又效果好，但是容易忽略多數(shù)類數(shù)據(jù)的內(nèi)在特征信息，影響模型的泛化能力.

3.2 分子特征化

分子特征化方法是化合物屬性預(yù)測(cè)中的重點(diǎn)之一，決定了模型的性能和解釋.目前，分子特征化方法能夠表征的信息很多，比如，定量分子描述符可以量化Hammett 常數(shù)、偶極矩、HOMO 和LUMO 能量等信息，為化合物的性質(zhì)預(yù)測(cè)提供了良好的輸入信息.但目前還沒有可以完整表達(dá)原始分子信息的特征化方式[87].

此外，雖然分子指紋種類也頗多，但目前主要還是用二維（2D）分子指紋來做相應(yīng)的研究，高維度的分子指紋設(shè)計(jì)較為困難，這導(dǎo)致了現(xiàn)有的分子指紋種類缺少對(duì)分子立體結(jié)構(gòu)描述的三維結(jié)構(gòu)信息.對(duì)于此類問題，近些年也有學(xué)者提出了代數(shù)圖、代數(shù)拓?fù)?、微分幾何等分子三維結(jié)構(gòu)信息的表示方法，但是這些方法較為依賴分子結(jié)構(gòu)的可用性[88].分子特征化方法在描述分子的立體化學(xué)信息方面還有許多空間可以提升.

3.3 模型的可解釋性

模型的可解釋性是模型的重要部分，是可信性的前提，如何讓模型的工作機(jī)制更為透明，獲得人們的理解和信任，這是值得討論和重視的.可解釋的機(jī)器學(xué)習(xí)模型沒有“黑盒”模型的特征，更易被理解，透明度高.相較于可解釋的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，具有“黑盒”特征的機(jī)器學(xué)習(xí)模型雖然更難進(jìn)行直觀的解釋，但是其性能更高，預(yù)測(cè)效果更好.因此，如何對(duì)“黑盒”模型進(jìn)行更好的解釋，增加模型的可解釋性，需要更多的研究來進(jìn)行探究.同時(shí)，現(xiàn)在缺乏明確的模型的可解釋性基準(zhǔn)，沒有嚴(yán)格的方法來評(píng)估和比較模型解釋方法[89].

4 總結(jié)（Conclusion）

機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用不斷拓展，不僅提高了預(yù)測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性，而且為評(píng)估新化學(xué)物質(zhì)的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)提供了新方法.其中，深度學(xué)習(xí)算法更適用于大數(shù)據(jù)集，而機(jī)器學(xué)習(xí)算法應(yīng)用在小數(shù)據(jù)集更具優(yōu)勢(shì).但是，機(jī)器學(xué)習(xí)在化合物屬性預(yù)測(cè)中的應(yīng)用仍存在未知和挑戰(zhàn)，這些亟待解決的問題將是未來研究工作的焦點(diǎn).機(jī)器學(xué)習(xí)（特別是深度學(xué)習(xí)）將會(huì)與量子力學(xué)、毒理學(xué)、量子化學(xué)、電化學(xué)等深度融合，在藥物研發(fā)、毒理學(xué)研究、環(huán)境行為預(yù)測(cè)、材料研發(fā)等領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)揮重要作用.