早期應(yīng)用貝利尤單抗治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的效果及對激素減量的影響分析

歐陽楚君 盧瑞榮 韋鋒 梁灼源 郭靜靜 馮明亮

SLE 是一種侵犯全身多個組織器官的自身免疫性疾?。?］。目前由于臨床診療技術(shù)的進步, SLE 患者的生存率得到大大的提高。目前治療SLE 的主要藥物有糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素、他克莫司等)［2-4］。10 年前貝利尤單抗作為第一個獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的生物制劑進入了臨床, 開啟了SLE 生物制劑的治療時代［5］。此前利妥昔單抗也做了許多研究, 但均未達到研究的終點。2020 年中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南中提出, 對難治性(經(jīng)常規(guī)治療效果不佳)或復(fù)發(fā)性SLE 患者可以使用生物制劑［6］。有部分SLE 患者起病時疾病活動度高, 疾病緩解的推遲可造成器官不可逆的損害；另外目前激素及免疫抑制劑所帶來的副作用也不容小覷, 特別是激素導(dǎo)致的感染風(fēng)險, 所以此研究旨在對比早期應(yīng)用(誘導(dǎo)緩解期3 個月內(nèi))貝利尤單抗及誘導(dǎo)緩解期3 個月后應(yīng)用貝利尤單抗患者的臨床特征、激素減量情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2022 年12 月江門市中心醫(yī)院使用貝利尤單抗治療的SLE 患者83 例, 根據(jù)患者誘導(dǎo)緩解期開始使用貝利尤單抗的時間分為早期組(35 例)和對照組(48 例)。兩組患者性別、年齡、抗雙鏈脫氧核糖核酸(ds-DNA)滴度、抗核抗體(ANA)滴度和激素用量比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(n, x-±s)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～75 歲；②符合SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有潛在的結(jié)核感染可能, 未規(guī)律服用抗結(jié)核藥物；②人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；③乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒感染, 未得到有效控制；④低丙種球蛋白血癥(IgG＜400 mg/dl)或IgA 缺乏(IgA＜10 mg/dl)；⑤重要器官移植或造血干細胞/骨髓移植或腎移植史；⑥妊娠；⑦有精神疾病或不能配合研究。

1.4 方法 兩組患者均使用甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯作為背景用藥, 其中甲潑尼龍片(PfizerItaliaSrl, 注冊證號H20150245)/注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(遼寧海思科制藥有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20133233)的初始劑量根據(jù)SLEDAI-2000 評分［8］進行評估, 輕度活動患者使用＜8 mg/d(小劑量)口服, 中度活動患者使用0.5～1 mg/(kg·d)口服, 重度活動患者使用1 mg/(kg·d)口服；病情嚴(yán)重或狼瘡危象的患者, 則使用沖擊劑量激素, 靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500～1000 mg/d,滴注3 d 后減量, 口服甲潑尼龍片1 mg/(kg·d)；嗎替麥考酚酯膠囊(湖南華納大藥廠股份有限公司, 國藥準(zhǔn)字H20080016)0.5～0.75 g/次, 2 次/d 口服。

早期組于誘導(dǎo)緩解期≤3 個月時開始使用貝利尤單抗治療, 注射用貝利尤單抗(GlaxoSmithKline Manufacturing S.P.A., 注冊證號S20190032)劑量10 mg/kg,前3 次每2 周給藥1 次, 隨后每4 周給藥1 次, 注射總療程共24 周。對照組于誘導(dǎo)緩解期＞3 個月時開始使用貝利尤單抗治療, 注射用貝利尤單抗的用法用量與早期組一致, 注射總療程共24 周。

1.5 觀察指標(biāo) ①治療前及治療12、24 周時進行隨訪, 檢測血常規(guī)指標(biāo)(WBC、Neut、Lym、PLT、Hb)、肝功能指標(biāo)(ALB)、腎功能指標(biāo)(SCr)、ESR、免疫功能指標(biāo)(補體C3、補體C4、IgG、IgA、IgM、球蛋白)水平。②記錄治療前及治療12 及24 周時激素使用劑量, 計算治療12、24 周時激素減量值。治療前及治療12、24 周時采用SLEDAI-2000 評分評估患者疾病活動度, 輕度活動：SLEDAI-2000 評分≤6 分；中度活動：SLEDAI-2000 評分7～12 分；重度活動：SLEDAI-2000評分＞12 分。③主要器官損害情況, 主要包括狼瘡性腎炎、狼瘡性血液系統(tǒng)損害、神經(jīng)精神狼瘡、彌漫性肺泡出血、間質(zhì)性肺炎、肺栓塞、肺動脈高壓、狼瘡性胃腸道損害、心包炎、關(guān)節(jié)炎、腮腺腫物。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 (±s)表示,采用t 檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較 早期組治療24 周時的Neut 水平明顯低于對照組, 治療12 和24 周時的Lym、Hb水平明顯高于對照組, 有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較( ±s)

表2 兩組血常規(guī)指標(biāo)比較( ±s)

注：與對照組同時期比較, aP＜0.05

組別例數(shù)WBC(×109/L)Neut(×109/L)Lym(×109/L)治療前治療12 周 治療24 周治療前治療12 周 治療24 周治療前治療12 周 治療24 周早期組356.91±3.23 8.45±3.71 8.59±3.81 4.37±1.74 5.14±2.47 4.39±1.59a 1.11±0.42 1.73±0.49a 1.59±0.49a對照組486.99±2.71 7.33±2.63 6.54±2.99 4.88±2.03 5.76±2.72 6.56±3.09 1.09±0.46 1.48±0.42 1.38±0.34 t 0.1221.7111.9291.1991.0653.8000.2032.4962.306 P 0.9030.0910.0570.2340.2900.0000.8400.0150.024組別例數(shù)PLT(×109/L)Hb(g/L)治療前治療12 周治療24 周治療前治療12 周治療24 周早期組35185.61±71.04237.63±84.44240.96±64.6095.23±25.80 122.85±15.38a 123.20±16.70a對照組48193.24±61.82209.61±83.61222.13±77.8497.77±24.37105.89±16.91103.42±25.63 t 0.5211.5011.1670.4574.6853.987 P 0.6040.1370.2470.6490.0000.000

2.2 兩組肝腎功能指標(biāo)和ESR水平比較 早期組治療24 周時的ALB 水平明顯高于對照組, 治療12 和24 周時的SCr 水平明顯低于對照組, 治療12 周時的ESR 水平明顯低于對照組, 有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)和ESR 水平比較( ±s)

表3 兩組肝腎功能指標(biāo)和ESR 水平比較( ±s)

注：與對照組同時期比較, aP＜0.05

ALB(g/L)SCr(μmol/L)ESR(mm/h)治療前治療12 周治療24 周治療前治療12 周治療24 周治療前治療12 周治療24 周早期組3532.33±9.05 34.31±7.19 41.20±3.07a 100.62±46.50 55.46±16.40a 54.79±16.15a 48.52±16.71 24.44±10.63a 23.23±10.57對照組4832.23±8.61 33.63±7.35 38.50±6.06 98.07±43.74 74.46±24.21 69.34±20.95 56.03±22.84 32.37±11.21 24.59±8.33 t 0.0510.4202.4170.2554.0163.4301.6493.2520.655 P 0.9590.6760.0180.7990.0000.0010.1030.0020.514組別例數(shù)

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 早期組治療12 和24 周時的IgG 和IgA 水平明顯低于對照組, 治療12 周時的球蛋白水平明顯低于對照組, 治療12 和24 周時的C3水平明顯高于對照組, 有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較( ±s, g/L)

表4 兩組免疫功能指標(biāo)比較( ±s, g/L)

注：與對照組同時期比較, aP＜0.05

組別例數(shù)IgG IgA IgM治療前治療12 周 治療24 周治療前治療12 周 治療24 周治療前治療12 周 治療24 周早期組35 16.17±5.33 8.40±3.11a 8.51±2.66a 2.63±1.05 1.71±0.57a 1.69±0.24a 0.94±0.43 0.71±0.27 0.66±0.21對照組48 14.33±5.59 12.27±4.54 12.44±4.19 2.20±0.96 2.01±0.53 1.91±0.36 1.02±0.44 0.83±0.34 0.70±0.33 t 1.5104.3504.8751.9372.4673.1400.8261.7270.630 P 0.1350.0000.0000.0560.0160.0020.4110.0880.530組別例數(shù)球蛋白補體C3補體C4治療前治療12 周 治療24 周治療前治療12 周 治療24 周治療前治療12 周 治療24 周早期組35 30.52±6.26 22.21±2.99a 22.41±3.88 0.50±0.27 0.89±0.14a 0.93±0.15a 0.12±0.05 0.24±0.09 0.26±0.08對照組48 28.34±7.87 24.63±4.87 24.24±4.31 0.56±0.26 0.74±0.22 0.79±0.24 0.14±0.06 0.21±0.08 0.23±0.10 t 1.3552.6021.9911.0223.5413.0421.6061.6001.465 P 0.1790.0110.0500.3100.0010.0030.1120.1130.147

2.4 兩組激素減量值和SLEDAI-2000 評分比較 治療12 和24 周時, 早期組的激素減量值明顯高于對照組, SLEDAI-2000 評分明顯低于對照組, 有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。見表5。

表5 兩組激素減量值和SLEDAI-2000 評分比較( ±s)

表5 兩組激素減量值和SLEDAI-2000 評分比較( ±s)

注：與對照組同時期比較, aP＜0.05

組別例數(shù)激素減量值(mg)SLEDAI-2000 評分(分)治療12 周治療24 周治療前治療12 周治療24 周早期組35 60.49±27.42a 68.23±22.12a14.04±5.41 3.77±1.06a 2.74±0.44a對照組4821.00±6.9628.37±7.6014.50±4.984.79±1.462.96±0.40 t 9.58311.6020.4013.5112.372 P 0.0000.0000.6900.0010.020

2.5 兩組主要器官損害情況比較 主要器官損害情況中, 兩組發(fā)生率最高者均為狼瘡性腎炎(早期組51.43%VS 對照組的64.58%), 其次為狼瘡性血液系統(tǒng)損害(早期組的17.14%VS 對照組的14.58%)。兩組各種主要器官損害發(fā)生率對比, 無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。見表6。

表6 兩組主要器官損害情況比較［n(%)］

3 討論

糖皮質(zhì)激素由于具有較強的免疫抑制、抗炎和抗過敏作用, 其是治療SLE 的基礎(chǔ)用藥。最早在1952 年發(fā)表了一系列SLE 患者接受糖皮質(zhì)激素治療的報道。在相關(guān)報道中, 18 例患者接受高劑量可的松(200～300 mg/d)治療, 隨著SLE 癥狀的改善, 可的松逐漸減少。自20 世紀(jì)70 年代以來, 高劑量靜脈注射甲基強的松龍30 mg/(kg·d)被用于快速控制SLE 相關(guān)炎癥,并導(dǎo)致狼瘡性腎炎患者腎功能的顯著持續(xù)改善［9］。糖皮質(zhì)激素的使用, 特別是與其他免疫抑制劑聯(lián)合使用,顯著降低了SLE 相關(guān)的死亡率, 5 年和10 年生存率分別從74.8%提高到94.8%和63.2%提高到91.4%［10］。糖皮質(zhì)激素治療SLE 的效果是勿容置疑的, 但其副作用也是臨床醫(yī)生顧慮的一大問題, 包括血糖血壓升高、消化道潰瘍、骨質(zhì)疏松、感染等。在過去的20 年中,SLE 患者的預(yù)期壽命有了極大的增加, 但死亡率仍然是普通人群的3 倍。目前臨床盡管對SLE 提高了認識和改善了管理, 但感染仍然是SLE 患者發(fā)病、住院和死亡的主要因素。SLE 患者的感染范圍廣泛, 從機會性感染到常見的細菌和病毒感染, 具有典型或不典型的表現(xiàn)［11］。一項關(guān)于SLE 的長期隊列研究, 在亞洲的研究中, 約41%的患者死亡原因是感染, 相比歐洲的12%高得多［12］。另一項對長期服用糖皮質(zhì)激素患者的研究中, 對275072 名成人進行了各種常見感染的風(fēng)險比評估, 口服糖皮質(zhì)激素大于15 d(女性：57.8%, 中位年齡：63 歲)與未口服糖皮質(zhì)激素的患者相比, 對于每種感染, 感染風(fēng)險比為2.01～5.84［13］。除了感染以外, 糖皮質(zhì)激素帶來的器官損害也逐步被認識, 特別是對眼、腦血管、心血管和肌肉骨骼系統(tǒng)的損害。一篇Meta 分析搜索了49 篇文章涉及16224 例SLE 患者, 統(tǒng)計了與其相關(guān)的器官損害, 主要包括白內(nèi)障、腦血管意外(CVA)、心肌梗死(MI)、總心血管事件(心絞痛、冠狀動脈旁路移植術(shù))、缺血性骨壞死、骨質(zhì)疏松癥伴骨折。糖皮質(zhì)激素不同的影響主要與每日劑量以及暴露劑量有關(guān)［14］, 因此, 在控制疾病活動的基礎(chǔ)上如何減少糖皮質(zhì)激素帶來的副作用是值得醫(yī)務(wù)人員思考的問題。

B 淋巴細胞刺激因子(BlyS)促進了B 淋巴細胞的存活和分化為產(chǎn)生抗體的漿細胞, 其與SLE 的發(fā)病過程有密切關(guān)系。貝利尤單抗是一種重組人免疫球蛋白IgG1-λ 單克隆抗體, 可結(jié)合BlyS, 從而作為SLE 一種新的治療手段, 其有效性及安全性已得到許多臨床試驗的證實。多中心、隨機、安慰劑對照的BLISS-52、BLISS-76 研究是至關(guān)重要的3 期臨床研究［15,16］。BLISS-52 從拉丁美洲、亞太和東歐招募患者, 而BLISS-76 招募來自西歐北部、中美洲的患者。兩項研究中, 在52 周時貝利尤單抗組對比安慰劑組都有更高的SLE 應(yīng)答指數(shù)4(SRI-4)應(yīng)答率, 表明能更好地改善SLE 疾病活動度。BLISS-LN 為后批代表最大和最長在活動性狼瘡性腎炎患者中進行的3 期研究,這項為期104 周的隨機、雙盲、安慰劑對照研究涉及448 名成年患者［17］, 主要評估貝利尤單抗合并常規(guī)治療在活動性狼瘡性腎炎［根據(jù)2003 年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)標(biāo)準(zhǔn), Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅲ型+Ⅴ型或Ⅳ型+Ⅴ型］中的療效；此研究達到了其主要終點, 即腎臟療效應(yīng)答(PEER), 尿總蛋白肌酐比值(uPCR)≤0.7；腎小球濾過率(eGFR)降低≤復(fù)發(fā)前20%或≥60 ml/(min·1.73 m2)；沒有治療失敗。長期研究也為其安全性提供了依據(jù), 其主要的不良事件為感染、輸注反應(yīng)以及惡性腫瘤。一項7 年的研究最后共納入177 例患者, 提示每年嚴(yán)重感染發(fā)生率≤2%［18］。在使用糖皮質(zhì)激素第1 年, 感染的發(fā)生率最高, 之后逐漸下降。最常見的感染是上呼吸道感染, 其次為蜂窩織炎；每年惡性腫瘤(不包括非黑色素瘤皮膚癌)患者的發(fā)生率為0.7%；總體不良事件發(fā)生率比較低。在13 年的研究中也得到類似的結(jié)論［19］。

《2020 中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》推薦, 貝利尤單抗適用于難治性或傳統(tǒng)治療效果不佳的SLE 患者［6］, 但難治性SLE 患者通常已使用過多量激素才加入生物制劑, 此時往往已出現(xiàn)其相應(yīng)的副作用。2023 年全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)指南指出狼瘡性腎炎可在誘導(dǎo)緩解期加入貝利尤單抗治療。臨床醫(yī)生關(guān)注如何在獲得令人滿意療效的同時降低激素及免疫抑制劑帶來的副作用, 因此本研究著眼于是否在疾病早期加入貝利尤單抗使激素用量減少, 從而減少其帶來的副作用。本研究患者的主要器官損害除了指南推薦的狼瘡性腎炎外, 還包括狼瘡性血液系統(tǒng)損害、神經(jīng)精神狼瘡、彌漫性肺泡出血、肺栓塞以及胃腸道損害等。值得一提的是, 彌漫性肺泡出血屬于SLE 患者中病死率極高的危重癥, 但本研究中2 例彌漫性肺泡出血患者均成功獲救；同時兩組各種主要器官損害發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。本研究結(jié)果還顯示, 治療12 周時, 早期組的ESR 和球蛋白水平明顯低于對照組；治療24 周時, 早期組的Neut 水平明顯低于對照組, ALB水平明顯高于對照組；治療12 和24 周時, 早期組的Lym、Hb、C3 水平及激素減量值明顯高于對照組,SCr、IgG、IgA 水平及SLEDAI-2000 評分明顯低于對照組, 有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。

綜上所述, 早期應(yīng)用貝利尤單抗治療SLE 患者可改善血常規(guī)、肝腎功能、血沉及免疫功能, 有利于更快降低激素用量, 不會增加主要器官損害發(fā)生風(fēng)險,期待樣本量更大的、觀察時間更長的研究來證實這一結(jié)論。