基于Web of Science的癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙研究熱點(diǎn)及可視化分析

李倩倩,李洪麗,莊 麗,安 然

癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙(cancer-related cognitive impairment,CRCI)主要指與癌癥本身及治療相關(guān)的認(rèn)知功能障礙,包括記憶力、注意力、語(yǔ)言流暢性等的損害[1]。大量研究顯示,認(rèn)知功能障礙可以出現(xiàn)在癌癥病程的各個(gè)階段,尤其是化療期間和化療后,對(duì)病人生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的負(fù)面影響[1-2]。研究顯示,高達(dá)70%的成年癌癥病人報(bào)告有認(rèn)知癥狀,在神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試中約30%出現(xiàn)CRCI[3]。高達(dá)75%的病人在接受化療過(guò)程中可能出現(xiàn)認(rèn)知功能下降,60%的病人輔助治療后可能出現(xiàn)認(rèn)知功能下降[4],而癌癥長(zhǎng)期幸存者自我報(bào)告的認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重[5]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者逐漸重視對(duì)CRCI的研究,大量文獻(xiàn)相繼涌現(xiàn),但目前對(duì)CRCI的概念、發(fā)病機(jī)制、評(píng)估手段、治療方法等仍缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)和規(guī)范,需要對(duì)該領(lǐng)域研究工作進(jìn)行客觀、系統(tǒng)的整理。CiteSpace是陳超美教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)的一款信息可視化軟件,通過(guò)對(duì)特定領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量、繪制可視化知識(shí)圖譜,從而探索學(xué)科領(lǐng)域發(fā)展及其研究熱點(diǎn)、前沿和趨勢(shì)[6]。因此,本研究以Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)為數(shù)據(jù)基礎(chǔ),探究CRCI領(lǐng)域研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)及前沿,旨在為國(guó)內(nèi)學(xué)者開展相關(guān)研究和臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

采用主題詞加自由詞相結(jié)合的檢索方式,以“cancer related cognitive dysfunction”“cancer related cognitive impairment”“chemotherapy-related cognitive impairment”“radiotherapy-related cognitive disorders”等為檢索詞,檢索Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年12月31日,檢索得到3 145篇文獻(xiàn),經(jīng)篩選后納入2 093篇文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):與CRCI相關(guān)的公開發(fā)表的期刊文獻(xiàn),包括在線出版文獻(xiàn),語(yǔ)言不限。排除標(biāo)準(zhǔn):1)會(huì)議論文、學(xué)位論文、信件及評(píng)論、專題報(bào)道、征稿通知及不相關(guān)文獻(xiàn);2)信息不完整、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)分析

選取CiteSpace 6.1.R6和VOSviewer 1.6.16兩款可視化分析工具,對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行關(guān)鍵詞、突現(xiàn)詞、作者、國(guó)家和機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖分析,網(wǎng)絡(luò)圖由節(jié)點(diǎn)和連線組成,其中節(jié)點(diǎn)代表作者、機(jī)構(gòu)、國(guó)家、關(guān)鍵詞等被分析的元素,節(jié)點(diǎn)的大小反映元素出現(xiàn)的頻次,節(jié)點(diǎn)和線條的不同顏色代表不同的聚類。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分析

為了解CRCI領(lǐng)域相關(guān)研究的發(fā)展趨勢(shì),對(duì)發(fā)文量進(jìn)行可視化分析。由圖1可知,1999—2006年屬于起步階段,發(fā)文量較少且不穩(wěn)定;2007—2014 年呈現(xiàn)波動(dòng)式增長(zhǎng),但發(fā)文量始終未突破100篇;自2015年開始,相關(guān)研究穩(wěn)步增長(zhǎng),并于2022 年達(dá)到最高值(286篇),提示該領(lǐng)域的研究得到快速發(fā)展,處于快速上升階段。

圖1 1999—2022年癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙年度發(fā)文量趨勢(shì)圖

2.2 國(guó)家或地區(qū)發(fā)文量分析

共有81個(gè)國(guó)家或地區(qū)參與到CRCI研究中,其中美國(guó)中心性最強(qiáng),發(fā)文量為902篇,占總發(fā)文量的43.10%,在發(fā)文量、總被引頻次等方面明顯超過(guò)其他國(guó)家,位居第一。其次是中國(guó)、荷蘭、加拿大、澳大利亞等。見表1。

表1 1999—2022年癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域發(fā)文量前10位國(guó)家分析

2.3 機(jī)構(gòu)發(fā)文量分析

共有1 421個(gè)機(jī)構(gòu)參與到CRCI研究中,其中發(fā)文量排名前10位機(jī)構(gòu)如表2所示。美國(guó)的加州大學(xué)系統(tǒng)以發(fā)文量115篇位居第一,其次是美國(guó)的得克薩斯大學(xué)系統(tǒng)(105篇,5.02%)和哈佛大學(xué)(88篇,4.20%)。

表2 1999—2022年癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域發(fā)文量前10位機(jī)構(gòu)分析

2.4 期刊發(fā)文量分析

CRCI領(lǐng)域文獻(xiàn)期刊分布相對(duì)分散。檢索所得文獻(xiàn)分布于847種期刊。統(tǒng)計(jì)發(fā)文量排名前10位期刊如表3所示,在這10種期刊中,Q1區(qū)和Q2區(qū)各有4種,影響因子分布在3.359~50.739,其中以Journal of Clinical Oncology的影響因子最高。

表3 1999—2022年癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域發(fā)文量前10位期刊發(fā)文分析

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞基礎(chǔ)性研究熱點(diǎn)分析

關(guān)鍵詞反映了論文的主題和主要內(nèi)容,對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析有助于把握研究熱點(diǎn)。關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識(shí)圖譜見圖2,其中化療、生活質(zhì)量、幸存者、受損、女性、輔助化療、認(rèn)知障礙、疲乏、認(rèn)知能力等是高頻關(guān)鍵詞,從中可知CRCI領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要圍繞化療病人、輔助化療病人、乳腺癌病人等群體,主要研究?jī)?nèi)容:1)CRCI對(duì)癌癥病人生活質(zhì)量與認(rèn)知能力的影響,主要關(guān)鍵詞包括乳腺癌、生活質(zhì)量、認(rèn)知障礙、損傷、幸存者、認(rèn)知功能、輔助性化療、阿爾茨海默病、輕度認(rèn)知障礙;2)CRCI的發(fā)生機(jī)制,主要關(guān)鍵詞包括氧化應(yīng)激、大腦、機(jī)制、記憶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、功能失調(diào)、表達(dá)、白質(zhì);3)CRCI與疲乏及抑郁等癌癥相關(guān)不適癥狀的關(guān)系研究,主要關(guān)鍵詞包括抑郁癥、管理、影響、疲勞、癥狀、焦慮。

圖2 1999—2022年癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

2.5.2 關(guān)鍵詞階段性前沿研究分析

突現(xiàn)詞是指在短時(shí)間使用頻次突然增加的術(shù)語(yǔ),根據(jù)突現(xiàn)詞的變化可判斷研究領(lǐng)域的前沿與趨勢(shì),利用CiteSpace軟件的關(guān)鍵詞突發(fā)性探測(cè)功能,共得到27個(gè)突現(xiàn)詞,見圖3。

圖3 1999—2022年癌癥相關(guān)認(rèn)知功能障礙領(lǐng)域關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

圖中突現(xiàn)關(guān)鍵詞的起止時(shí)間由突出于背景的紅色線條表示,Begin代表開始時(shí)間,End表示結(jié)束時(shí)間,Strength表示突現(xiàn)強(qiáng)度。可以看出,突現(xiàn)強(qiáng)度最高的是“認(rèn)知功能(cognitive function)”,突現(xiàn)時(shí)間持續(xù)最長(zhǎng)(15年)的是“癌癥病人(cancer patient)”和“中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system)”。按照時(shí)間順序可將癌癥病人CRCI 的發(fā)展趨勢(shì)歸納為3 個(gè)階段:1999—2011年主要關(guān)注癌癥的治療方式及認(rèn)知功能,在治療方式上主要以化療為主,包括輔助化療、大劑量化療、系統(tǒng)化療,其他治療方式還有骨髓移植,研究?jī)?nèi)容上關(guān)注治療方式對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及認(rèn)知功能的影響,主要關(guān)鍵詞有認(rèn)知失調(diào)、認(rèn)知功能、輕度認(rèn)知失調(diào)及阿爾茨海默癥;2011—2017年主要關(guān)注癌癥的內(nèi)在機(jī)制、影響因素及評(píng)估方式,研究方法上不僅包括危險(xiǎn)因素的識(shí)別與預(yù)測(cè),還包括長(zhǎng)期縱向評(píng)估及隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),主要關(guān)鍵詞有白質(zhì)、工作記憶、長(zhǎng)期評(píng)估、乳腺癌幸存者、危險(xiǎn)、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、預(yù)測(cè)因子、機(jī)制;2018—2022年CRCI的發(fā)生機(jī)制仍然備受關(guān)注,此外CRCI病人的主訴及CRCI的影響也受到持續(xù)關(guān)注。

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀

根據(jù)年度發(fā)文量可知,1999—2022年CRCI領(lǐng)域發(fā)文量總體呈上升趨勢(shì),提示CRCI領(lǐng)域研究的關(guān)注度不斷增高。根據(jù)文獻(xiàn)增長(zhǎng)四階段理論(萌芽階段、學(xué)科大發(fā)展階段、學(xué)科日益成熟階段、學(xué)科日益減少階段)劃分可見[7],國(guó)際上癌癥病人CRCI相關(guān)研究仍處于學(xué)科大發(fā)展階段。從年度發(fā)文量來(lái)看,1999—2014年處于萌芽階段,發(fā)文量較少且不穩(wěn)定,2015年至今整體呈現(xiàn)穩(wěn)步增長(zhǎng)趨勢(shì),并在2022年達(dá)到高峰,預(yù)計(jì)今后將保持繼續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)。國(guó)家/地區(qū)發(fā)文量分析可以看出,以美國(guó)、荷蘭、加拿大為主的歐美發(fā)達(dá)國(guó)家及中國(guó)在本領(lǐng)域研究成果較多,學(xué)術(shù)影響力較強(qiáng),國(guó)際合作度較高,其中美國(guó)在此領(lǐng)域發(fā)文量為902篇,占比高達(dá)43.10%。中國(guó)發(fā)文量雖僅次于美國(guó),但篇均被引次數(shù)遠(yuǎn)低于其他主要國(guó)家,顯示我國(guó)CRCI研究已取得初步成果,但國(guó)際影響力與國(guó)際領(lǐng)先水平還有較大差距。與該研究領(lǐng)域的重要國(guó)家相對(duì)應(yīng),高產(chǎn)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)主要來(lái)自美國(guó)、荷蘭和加拿大,其中美國(guó)的加州大學(xué)系統(tǒng)發(fā)文量最多,此外還有得克薩斯大學(xué)系統(tǒng)和哈佛大學(xué),學(xué)術(shù)成果的產(chǎn)出較為穩(wěn)定和成熟。從期刊的影響因子及JCR 分區(qū)上看,本領(lǐng)域的發(fā)文期刊整體質(zhì)量較高,說(shuō)明CRCI受到國(guó)際學(xué)者的重視。發(fā)文量最高的期刊是Supportive Care in Cancer,其次是Psycho Oncology和Cancer,關(guān)注高發(fā)文量期刊有助于及時(shí)捕捉研究動(dòng)態(tài),并可為投稿提供參考。

3.2 研究熱點(diǎn)分析

通過(guò)對(duì)1999—2022年CRCI領(lǐng)域文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類和突現(xiàn)分析可以客觀反映該學(xué)科領(lǐng)域國(guó)際研究的熱點(diǎn)及前沿。本研究中研究熱點(diǎn)主要是CRCI病人認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的研究、CRCI的發(fā)生機(jī)制及CRCI與疲乏、抑郁等癥狀負(fù)擔(dān)的關(guān)系研究。

癌癥病人存在的認(rèn)知功能障礙常影響日常生活及工作,導(dǎo)致病人睡眠質(zhì)量下降,焦慮、抑郁等情緒多發(fā)[8],嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[5]。一項(xiàng)大型在線問(wèn)卷調(diào)查顯示,75%的病人報(bào)告存在認(rèn)知功能障礙,且認(rèn)知功能障礙與睡眠困難有關(guān)[9]。研究顯示,63.91%的癌癥病人報(bào)告有認(rèn)知功能障礙,長(zhǎng)期幸存者中認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率及嚴(yán)重程度更高[5]。如何改善病人的認(rèn)知功能,提升病人的生活質(zhì)量是國(guó)際上關(guān)注的熱點(diǎn)。研究顯示,綜合干預(yù)、認(rèn)知行為療法、體育鍛煉、心理咨詢、大腦鍛煉及藥物治療是目前主要的管理措施[10]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中可以向病人講授增強(qiáng)認(rèn)知的策略、為病人提供有關(guān)日常使用的放松或壓力管理信息[11]。

探討CRCI的發(fā)生機(jī)制有助于為CRCI管理提供指導(dǎo)。目前,CRCI的發(fā)生機(jī)制主要圍繞癌癥自身生物學(xué)效應(yīng)與抗腫瘤治療相關(guān)機(jī)制展開[12]。癌癥自身生物學(xué)效應(yīng)與免疫炎癥反應(yīng)、腫瘤源性細(xì)胞外囊泡及血-腦屏障功能紊亂有關(guān)。癌癥自身及其微環(huán)境可由于局部氧化應(yīng)激反應(yīng)或環(huán)境刺激產(chǎn)生炎性因子,通過(guò)多種途徑誘導(dǎo)腦實(shí)質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng),進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂,影響認(rèn)知功能[13-14]。癌癥化療常見的不良反應(yīng)如周圍神經(jīng)病變,會(huì)導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)前體細(xì)胞(神經(jīng)發(fā)生)、小膠質(zhì)細(xì)胞(神經(jīng)炎癥)、神經(jīng)元(大腦網(wǎng)絡(luò)改變的皮質(zhì)功能障礙)和星形/寡頭膠質(zhì)細(xì)胞(白質(zhì)束脫髓鞘)的負(fù)面影響,引起病人注意力、記憶力、學(xué)習(xí)和語(yǔ)言功能等認(rèn)知損害,因此也有學(xué)者將其稱為“化療腦”或“化療霧”[15]。其他治療方式如放射治療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等也會(huì)對(duì)病人的認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[12]。此外,遺傳易感基因?qū)RCI的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用[16]。CRCI涉及免疫炎癥反應(yīng)、遺傳因素、宿主行為和社會(huì)心理狀態(tài)等多因素相互作用、互為因果的復(fù)雜病理學(xué)機(jī)制過(guò)程,其發(fā)病機(jī)制仍需進(jìn)一步開展臨床研究和動(dòng)物模型。

CRCI與疲乏及抑郁等癥狀負(fù)擔(dān)的關(guān)系研究也是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。CRCI的特征是認(rèn)知功能下降,包括記憶、注意力、集中力和執(zhí)行功能。Areklett等[17]對(duì)宮頸癌病人的調(diào)查顯示,40.9%的病人自我報(bào)告有較明顯的認(rèn)知功能障礙,并且認(rèn)知功能障礙與其他不良癥狀如抑郁、焦慮和疲勞密切相關(guān)。研究顯示,抑郁、情緒困擾、疼痛、睡眠障礙、疲勞等均有可能影響病人的認(rèn)知功能[18-19],管理負(fù)面情緒或可改善病人的認(rèn)知能力。

3.3 研究前沿分析

3.3.1 CRCI的影響因素

CRCI受治療因素、個(gè)體差異、心理狀況及遺傳等因素影響。研究顯示,CRCI與治療方式密切相關(guān),接受化療的病人認(rèn)知功能明顯下降[20],接受大劑量化療的病人認(rèn)知功能下降更為嚴(yán)重[21]。此外,病程也是CRCI的危險(xiǎn)因素。有研究顯示,在治療前、治療中和治療后數(shù)月至數(shù)年內(nèi),CRCI的發(fā)生率分別約為40%、75%和60%[22],病程超過(guò)5年的病人CRCI的發(fā)生率高于病程少于5年的病人[5]。此外,有研究顯示,貧血可能會(huì)增加腹腔鏡手術(shù)病人術(shù)后認(rèn)知障礙的發(fā)生率[23]。CRCI也受病人個(gè)體因素的影響,年齡是CRCI的危險(xiǎn)因素,中青年病人CRCI的發(fā)生率低于中老年病人[24]。心理狀況也是CRCI的影響因素,大量研究顯示,抑郁、疲乏、失眠均是CRCI的危險(xiǎn)因素[24-26],病人的孤獨(dú)感與CRCI的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27],創(chuàng)傷后應(yīng)激也會(huì)影響CRCI的發(fā)生[23-24]。遺傳因素也會(huì)影響CRCI[16],一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,DNA 修復(fù)基因、氧化應(yīng)激基因、乳腺癌表型相關(guān)基因、G 蛋白β3亞單位編碼基因(GNB3基因)與CRCI密切相關(guān)[26]。此外,載脂蛋白E基因(APOE)與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及血腦屏障密切相關(guān),也是阿爾茨海默病重要的遺傳易感基因,在CRCI的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用[13]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和BDNF rs6265基因型信息有助于識(shí)別癌癥長(zhǎng)期幸存者中CRCI風(fēng)險(xiǎn)較高的病人[28]。

3.3.2 CRCI病人的評(píng)估方式

由于CRCI可能存在于癌癥治療的全過(guò)程,因此實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)評(píng)估病人的認(rèn)知功能尤為重要。目前,評(píng)估CRCI主要有客觀認(rèn)知功能評(píng)估和主觀認(rèn)知功能評(píng)估兩種方法?？陀^認(rèn)知功能評(píng)估是通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)反映病人的認(rèn)知功能水平,主觀認(rèn)知功能評(píng)估是通過(guò)自我報(bào)告反映病人自身的認(rèn)知功能水平。神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估通常有助于用客觀方法確定認(rèn)知的各個(gè)領(lǐng)域的功能?；羝战鹚寡哉Z(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試-修訂版(the Hopkins Verbal Learning Test-Revised,HVLT-R)、連線測(cè)試(Trail Making Test,TMT)和語(yǔ)言聯(lián)想測(cè)試(the Benton Controlled Oral Word Association,COWA)、聽覺詞語(yǔ)記憶測(cè)試(the Rey Auditory Verbal Learning Test,AVLT)是測(cè)量癌癥病人認(rèn)知功能障礙的常用測(cè)量工具。除此之外,簡(jiǎn)化版精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MOCA)、韋氏成人智力量表、修訂的Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)試、畫鐘測(cè)試等在臨床上也較為常用[26]。然而,對(duì)于評(píng)估CRCI的具體工具還沒有達(dá)成共識(shí),因此需要一個(gè)通用、精確和有效的測(cè)量工具。

相比客觀評(píng)估的認(rèn)知功能,主觀評(píng)估的認(rèn)知功能較多依賴病人的主觀感受,反映了病人在日常生活中的認(rèn)知改變和對(duì)自身認(rèn)知功能的滿意度,且這些自我報(bào)告的情況與病人的生活和工作等密切相關(guān)[1]。癌癥病人主觀認(rèn)知功能的評(píng)估包括問(wèn)卷自評(píng)和訪談法兩種形式,常用的問(wèn)卷有癌癥治療功能評(píng)估-認(rèn)知功能分量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function,FACT-Cog)、歐洲癌癥病人生活質(zhì)量問(wèn)卷-認(rèn)知功能分量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire,EORTC QLQ-30)、多元認(rèn)知能力自評(píng)問(wèn)卷(Multiple Ability Self-Report Questionnaire,MASQ)等。有研究顯示,主觀認(rèn)知功能障礙與生物標(biāo)志物水平[29]及腦影像學(xué)研究[30]的關(guān)系反映了主觀認(rèn)知功能評(píng)估的可靠性。為比較客觀認(rèn)知功能評(píng)估和主觀認(rèn)知功能評(píng)估的效果,Klaver等[31]調(diào)查發(fā)現(xiàn),主觀認(rèn)知功能評(píng)估與工作能力和工作效果存在更強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。因此,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視病人自我報(bào)告的CRCI,了解癌癥及其治療對(duì)病人認(rèn)知功能障礙的影響和病人的主觀感受。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)CRCI領(lǐng)域文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量學(xué)分析,呈現(xiàn)了該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀,CRCI病人認(rèn)知功能與生活質(zhì)量的研究、CRCI的發(fā)生機(jī)制、CRCI與疲乏及抑郁等癥狀負(fù)擔(dān)的關(guān)系研究是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究前沿是CRCI的影響因素及評(píng)估方式。隨著癌癥幸存者的增加,CRCI的關(guān)注度逐步提高,但我國(guó)相關(guān)研究仍較少,學(xué)者需及時(shí)掌握國(guó)際研究熱點(diǎn)和前沿,結(jié)合我國(guó)醫(yī)療背景,促進(jìn)CRCI研究發(fā)展。