達羅他胺ADE信號的挖掘與分析 Δ

喬麗娟 ，陳金花 ，康 建 （.鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 45005；.鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院藥學部，鄭州 450008）

前列腺癌是發(fā)生在前列腺的惡性上皮腫瘤，是男性泌尿生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率和死亡率逐年上升[1—2]。達羅他胺于2019年7月30日被美國FDA 批準上市，于2021 年2 月在中國獲批上市，是一種新型的雄激素受體抑制劑（androgen receptor inhibitor，ARi），能夠競爭性抑制雄激素與雄激素受體（androgen receptor，AR）結合，從而抑制AR 核轉位和AR 介導的轉錄[3]，目前主要用于治療有高危轉移風險的非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（non-metastatic castrationresistant prostate cancer，nmCRPC）成年患者[4—5]，具有直接、強效、三重抑制AR 活性的特點。目前，新型ARi 聯(lián)合雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）已成為臨床治療nmCRPC 的主要方案[6]，具體治療方案需根據(jù)患者病情和藥物特點進行個體化調整。由于達羅他胺上市時間短，中國報道其相關藥物不良事件（adverse drug event，ADE）較少，因此，本研究使用美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）數(shù)據(jù)庫分析其自上市后的相關ADE數(shù)據(jù)，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與篩選

本研究從FAERS 數(shù)據(jù)庫中提取2019 年第3 季度至2022年第3季度達羅他胺的ADE資料，通過檢索藥物通用名“darolutamide”和商品名“Nubeqa”，并將其篩選為首要懷疑（primary suspect，PS）藥物，從而獲得該藥的ADE報告。

1.2 研究方法

目前，國內(nèi)外主要采用比例失衡法進行ADE信號檢測與數(shù)據(jù)挖掘[7]。本研究使用OpenVigil 2.1 工具篩選ADE 數(shù)據(jù)，采用比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法進行數(shù)據(jù)挖掘[8—10]。ROR 法篩選風險信號的標準為目標藥物的目標ADE 數(shù)量≥3，95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）下限＞1；PRR 法篩選風險信號的標準為目標藥物的目標ADE 數(shù)量≥3，PRR 值＞2，χ2值≥4[11]。

1.3 數(shù)據(jù)處理

本研究參照《監(jiān)管活動醫(yī)學詞典》（MedicalDictionary forRegulatoryActivities，MedDRA）25.1版中的首選術語（preferred term，PT）和系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對篩選得到的達羅他胺ADE 信號進行匯總和分析，匹配其對應的漢語PT和SOC。

2 結果

2.1 納入數(shù)據(jù)

本研究從FAERS 數(shù)據(jù)庫中共提取到達羅他胺相關ADE 報告565 份，排除以達羅他胺為次要懷疑（secondary suspect）藥物和伴隨（concomitant）藥物的情況，共得到以達羅他胺為PS藥物的報告356份，涉及PT 38個。

2.2 納入ADE報告的基本情況

納入的356份ADE報告中，患者年齡主要集中在65歲以上（175 例，占比49.16%），上報年份主要在2021 年（147 例，占比41.29%）和2022 年（121 例，占比33.99%），上報國家主要是美國（197 例，占比55.34%），日劑量主要為1 200 mg（138例，占比38.76%），具體見表1。

表1 達羅他胺ADE報告基本情況

2.3 納入ADE信號的檢測結果

本研究根據(jù)ROR 法和PRR 法設置的標準進行篩選，共得到43 個以達羅他胺為PS 藥物的ADE 風險信號，排除產(chǎn)品漏用問題、超說明書使用、住院治療、治療中斷等無關的信號后，得到38個ADE風險信號，并映射到15個SOC。信號數(shù)排名前4的SOC分別是各類檢查，全身性疾病及給藥部位各種反應，良性、惡性及性質不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀），腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病，具體見表2。將38 個ADE 風險信號與達羅他胺的說明書進行比較，可得到13 個其說明書中未提及的ADE 風險信號，如前列腺特異性抗原升高、盆腔疼痛、血肌酐升高等，具體見表3。

表2 達羅他胺ADE信號的SOC統(tǒng)計分析結果

表3 達羅他胺ADE信號的PT分布結果

3 討論

本研究共收集到以達羅他胺為PS藥物的相關ADE報告356份。該藥說明書中的推薦劑量為600 mg，每天2 次；如果患者出現(xiàn)3 級及以上級別毒性反應或不可耐受的ADE，可將劑量降至300 mg，每天2 次。筆者認為納入報告的基本信息中日劑量60、120、2 400 mg可能存在上報信息錯誤。為減少假陽性并提高檢測閾值，本研究采用ROR法和PRR法進行了2次篩選，并排除了產(chǎn)品漏用問題等無關信號，最終獲得38個PT進行分析，涉及15個SOC。分析結果顯示，多數(shù)PT為已知的ADE，主要為嚴重不良事件中與全身狀況惡化相關的ADE，包括激素難控制性前列腺癌、脊柱轉移、骨轉移、轉移、淋巴結轉移、惡性腫瘤進展、疾病進展等。這與達羅他胺說明書中提到的該藥嚴重ADE為全身狀況惡化相關ADE一致，提示癌癥轉移和疾病進展仍為使用該藥期間需重點監(jiān)測的ADE。另外，本研究檢測到的疲勞、乏力、潮熱等ADE，也與說明書中提到全身反應相關的ADE一致。

本研究發(fā)現(xiàn)了達羅他胺13個新的風險信號，分別是前列腺特異性抗原升高、血肌酐升高、血小板計數(shù)降低、丙氨酸轉氨酶升高、外周腫脹、吞咽困難、癡呆、橫紋肌溶解、認知障礙、男性乳腺發(fā)育、感覺減退、勃起功能障礙、盆腔疼痛，涉及的SOC為各類檢查、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各種肌肉骨骼及結締組織疾病、精神病類、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、皮膚及皮下組織類疾病、生殖系統(tǒng)及乳腺疾病、胃腸系統(tǒng)疾病。本研究發(fā)現(xiàn)達羅他胺可引起橫紋肌溶解，但具體機制尚不明確，有可能與該藥和其他藥物的相互作用有關[12]，故在臨床使用過程中需對此加以關注。本研究還發(fā)現(xiàn)達羅他胺會引起男性乳腺發(fā)育，這是因為該藥作為一種新型ARi，在與AR 結合后可能會引起雌激素濃度的相對增加，導致體內(nèi)雌、雄激素比例的失衡[4]，進而引起乳腺組織的增生和發(fā)育。另外，本研究還檢測到該藥可引起血小板計數(shù)降低，但骨髓增生異常、免疫功能異常、血小板消耗或破壞增多以及部分藥物的使用均可引起血小板計數(shù)降低，而目前尚未見到達羅他胺引起血小板計數(shù)降低的文獻報道，故還需進一步研究來評估該藥與血小板計數(shù)降低的相關性，同時建議在臨床使用中關注此ADE?？紤]到該藥于2021 年2 月在中國上市，國內(nèi)臨床使用經(jīng)驗有限，因此建議醫(yī)生應嚴格按照其說明書使用。

綜上所述，本研究通過FAERS數(shù)據(jù)庫對達羅他胺進行數(shù)據(jù)挖掘與分析，得到13個在該藥說明書中未提及的PT，建議在臨床應用時除了嚴格遵循其說明書以外，還應密切關注這13個新的ADE信號，以避免因ADE引起的停藥或器官損傷。此外，本研究仍存在一定的局限性：（1）FAERS為自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫，可能存在漏報或錯報情況，從而導致分析偏倚。（2）本研究檢測到達羅他胺說明書中未提及到的ADE，包括勃起功能障礙、橫紋肌溶解、男性乳腺發(fā)育等，由于缺乏相關文獻資料，還需要更多的臨床評估以明確藥物與該類ADE的相關性。（3）該藥上市時間較短，目前上報國家主要是美國和日本且上報數(shù)量有限，后續(xù)還需在臨床應用中多關注其ADE，以獲取更多的真實世界的安全數(shù)據(jù)。