全球腫瘤相關(guān)性血栓栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的循證研究 Δ

秦小莉 ，高秀容 ，何 琴 藕順龍 ，羅 靜 ，魏 華 ，蔣 倩 （.成都市第三人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 600；.成都醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，成都 6000；.四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/四川省腫瘤醫(yī)院研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，成都 600；.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 600；.成都市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，成都 600）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），其發(fā)生率僅次于急性心肌梗死和腦卒中[1]，已成為患者非預(yù)期性死亡的主要原因之一，也是腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。腫瘤患者并發(fā)血栓風(fēng)險(xiǎn)是非腫瘤患者的4～7倍，約占所有VTE的20%，已成為腫瘤患者死亡的第二大原因[2—3]。而正確評(píng)估、早期預(yù)防可降低患者血栓發(fā)生率和病死率[4]，但過(guò)度預(yù)防又會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，使用恰當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具預(yù)測(cè)腫瘤相關(guān)性血栓栓塞癥（cancer-associated thromboembolism，CAT）至關(guān)重要。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的研究雖然較多，但我國(guó)尚未發(fā)布統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范。本研究基于循證方法對(duì)全球CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為構(gòu)建我國(guó)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具提供方法學(xué)參考與循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具、量表或模型；（2）腫瘤類(lèi)型不限，語(yǔ)種限制為中文與英文；（3）同一機(jī)構(gòu)發(fā)布的評(píng)估工具，僅保留最新版本。本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）關(guān)于CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的評(píng)述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)；（2）復(fù)發(fā)性CAT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具；（3）CAT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的臨床研究；（4）重復(fù)發(fā)表的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

全面檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wan-Fang）、維普網(wǎng)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed 及Embase，同步檢索21 個(gè)相關(guān)機(jī)構(gòu)與學(xué)會(huì)網(wǎng)站，納入CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具量表、模型，檢索截止時(shí)間為2022 年6 月30 日，并于2023 年1 月再次補(bǔ)充檢索。另外手動(dòng)檢索相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)，以避免檢索遺漏。檢索采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，英文檢索詞包括：venous thromboembolism、deep vein thrombosis、pulmonary embolism、cancer、tumor、neoplasms、risk assessment tool/score/model、risk evaluation tool/score/model；中文檢索詞包括：腫瘤相關(guān)靜脈血栓、深靜脈血栓、肺栓塞、肺血栓栓塞癥、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估評(píng)分。21 個(gè)相關(guān)機(jī)構(gòu)及學(xué)會(huì)網(wǎng)站包括：（1）中國(guó)、美國(guó)、日本、加拿大等國(guó)家的15個(gè)衛(wèi)生相關(guān)網(wǎng)站；（2）中華醫(yī)學(xué)會(huì)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)、美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）、國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)（International Society of Thrombosis and Hemostasis，ISTH）共6個(gè)學(xué)會(huì)網(wǎng)站。以PubMed為例的具體檢索策略見(jiàn)圖1。

圖1 PubMed檢索策略示例

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2名研究者獨(dú)立通過(guò)閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后閱讀全文，確定文獻(xiàn)是否納入。如遇分歧，由第3位研究者協(xié)助裁定。資料提取內(nèi)容主要包括：（1）基本特性——發(fā)布作者、年份、國(guó)家、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、VTE 定義以及納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)來(lái)源、樣本量、適用人群及隨訪(fǎng)期等；（2）工具評(píng)估維度、CAT 風(fēng)險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)因子；（3）工具形成方法、特異性、敏感性、是否風(fēng)險(xiǎn)分層、是否驗(yàn)證、結(jié)果呈現(xiàn)形式等。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用定性分析描述納入評(píng)估工具適用人群，發(fā)布國(guó)家、機(jī)構(gòu)、年份，評(píng)估工具構(gòu)建方法等基本特征；重點(diǎn)比較工具評(píng)價(jià)維度、工具性能、風(fēng)險(xiǎn)分層能力等關(guān)鍵要素。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

初檢共獲得文獻(xiàn)717篇，補(bǔ)充檢索25篇，經(jīng)過(guò)篩選，最終納入14個(gè)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，見(jiàn)圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具概述

全球迄今共發(fā)布CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具14個(gè)[5—18]，發(fā)布于2008－2021年，來(lái)自美國(guó)、意大利、西班牙等國(guó)家。其中美國(guó)5 個(gè)、中國(guó)1 個(gè)。2008 年，美國(guó)學(xué)者Khorana 等[5]研制了Khorana predictive model，為全球首個(gè)適用于評(píng)估門(mén)診化療腫瘤患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估工具。隨著對(duì)CAT 風(fēng)險(xiǎn)的廣泛關(guān)注，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具發(fā)布數(shù)量逐年增加，僅2016－2021年就發(fā)布了11個(gè)，詳見(jiàn)圖3。

圖3 CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具發(fā)布國(guó)家和數(shù)量

2.3 納入工具的基本特征

納入的14 個(gè)工具研究樣本量為208～18 956 例，受試者平均年齡為53.1～74.0 歲（2 項(xiàng)研究未報(bào)道[5，7]），女性受試者比例為3.0%～81.3%（3項(xiàng)研究未報(bào)道[5，7，17]），隨訪(fǎng)時(shí)間3～24 個(gè)月不等；其中，4 個(gè)工具采用回顧性研究[7—8，15—16]，8 個(gè)采用前瞻性或觀察性研究[5—6，9—14]，2 個(gè)采用病例對(duì)照研究[17—18]；9個(gè)工具的構(gòu)建基于Logistic回歸模型[5，8—9，11—12，14—15，17—18]；2個(gè)基于其他模型改進(jìn)所得[6—7]；1個(gè)基于多變量模型[16]；1 個(gè)基于懲罰回歸模型[13]；1 個(gè)基于競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型[10]；納入工具的主要研究對(duì)象為門(mén)診腫瘤患者（n＝6）[5，10—14]、淋巴瘤患者（n＝2）[9，18]、多發(fā)性骨髓瘤患者（n＝2）[15—16]、肺癌術(shù)后患者（n＝1）[17]、住院或接受化療的腫瘤患者（n＝3）[6—8]。全球CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的基本特征詳見(jiàn)表1。

表1 全球CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的基本特征

2.4 CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)維度和風(fēng)險(xiǎn)因素

患者、疾病、治療因素及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)是工具中常見(jiàn)評(píng)價(jià)維度，各維度囊括多種風(fēng)險(xiǎn)因素。大部分工具將身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）和VTE 既往史作為風(fēng)險(xiǎn)因素，7 個(gè)工具均將此因素納入最終的預(yù)測(cè)因子。但不同工具之間定義肥胖的BMI閾值卻不盡相同，包括BMI≥16～19 kg/m2（n＝1）[17]、＞25 kg/m2（n＝2）[12，16]、＞30 kg/m2（n＝1）[9]、≥35 kg/m2（n＝3）[5—7]；VTE 既往史包括VTE 個(gè)人史（n＝6）[8，11—12，15—16，18]、PTE 或下肢深靜脈血栓史（n＝1）[10]。原發(fā)性腫瘤部位是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具中常見(jiàn)的影響因素（n＝5）[5—7，12—13]，胃癌、胰腺癌歸為極高危風(fēng)險(xiǎn)因素，肺癌、淋巴瘤、婦科腫瘤等歸為高危風(fēng)險(xiǎn)因素，其賦予權(quán)重評(píng)分也不同。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中：血紅蛋白和血小板計(jì)數(shù)是常見(jiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素，分別有4個(gè)工具將此納入最終風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。2個(gè)工具將活動(dòng)能力下降作為最終的預(yù)測(cè)因子[9，18]，但不同工具對(duì)此項(xiàng)目的定義差異較大。CAT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的評(píng)價(jià)維度和風(fēng)險(xiǎn)因素比較詳見(jiàn)表2。

表2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)維度和風(fēng)險(xiǎn)因素比較

2.5 CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具預(yù)測(cè)因子及性能指標(biāo)

納入工具的預(yù)測(cè)因子數(shù)量為2～9個(gè)，占比較高的是VTE 既往史和BMI。其中9 個(gè)工具進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)分層[5—11，15—16]，即根據(jù)權(quán)重加和評(píng)分或風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子數(shù)量區(qū)分CAT 高、中、低風(fēng)險(xiǎn)，以便識(shí)別高危患者并及早干預(yù)。納入的工具均進(jìn)行了方法學(xué)驗(yàn)證，主要采用內(nèi)部驗(yàn)證（n＝8）[5—6，9—12，15，17]、內(nèi)外部驗(yàn)證（n＝1）[16]、外部驗(yàn)證（n＝1）[13]、對(duì)比驗(yàn)證（n＝3）[7—8，18]和引導(dǎo)驗(yàn)證（n＝1）[14]。9個(gè)工具以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的方式呈現(xiàn)[5—11，15—16]，2個(gè)以列線(xiàn)圖模型量化[14，17]，3個(gè)工具結(jié)果呈現(xiàn)形式不明確[12—13，18]。另外，在工具性能方面，4 個(gè)工具[11—12，17—18]采用曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）（0.73～0.85）檢驗(yàn)工具的區(qū)分度，AUC值＞0.7提示預(yù)測(cè)性能較好；5個(gè)工具[5，9，13—14，16]采用C統(tǒng)計(jì)量（0.66～0.88），C統(tǒng)計(jì)量＜0.7 提示工具性能較弱，＞0.8提示工具性能較優(yōu)秀；2個(gè)工具[10，15]采用相關(guān)系數(shù)進(jìn)行檢驗(yàn)；另有3 個(gè)工具[6—8]未提及其性能指標(biāo)。同時(shí)進(jìn)行了特異性、敏感性、陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）和AUC 或C統(tǒng)計(jì)量分析的工具僅有7個(gè)[5，9，11—13，17—18]，見(jiàn)表3。

表3 工具預(yù)測(cè)因子及性能指標(biāo)比較

3 討論

3.1 現(xiàn)有CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的方法學(xué)質(zhì)量有待提高

3.1.1 工具構(gòu)建偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高

大部分工具（n＝13）[5—6，8—18]均明確了研究對(duì)象的納排標(biāo)準(zhǔn)，以減少選擇性偏倚，提高工具適用性；但部分工具[5，7，17]構(gòu)建納入患者信息不完整、未報(bào)告盲法、未恰當(dāng)處理缺失數(shù)據(jù)、缺少性能評(píng)估、隨訪(fǎng)時(shí)間不足，增加了偏倚風(fēng)險(xiǎn)。9 個(gè)工具[5，8—9，11—12，14—15，17—18]構(gòu)建采用Logistic 回歸模型，雖適用性較好，但整體偏倚風(fēng)險(xiǎn)高。而部分工具研發(fā)僅基于專(zhuān)家意見(jiàn)或經(jīng)驗(yàn)[7]，主觀性較強(qiáng)；或是根本未報(bào)告其建立的具體方法和細(xì)節(jié)，導(dǎo)致偏倚風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.1.2 工具驗(yàn)證結(jié)果異質(zhì)性較大

研究設(shè)計(jì)類(lèi)型（包括前瞻性、回顧性、多中心研究）及納入人群基本特征的不同是導(dǎo)致異質(zhì)性增加的主要原因。再者VTE 定義存在差異：某些工具[5，15—16]僅使用國(guó)際疾病分類(lèi)第九次修訂本（international classification of diseases ICD-9）診斷代碼定義VTE，其并不足以確診VTE，建議將ICD-9代碼與急性VTE診斷試驗(yàn)陽(yáng)性證據(jù)相結(jié)合。另外VTE 預(yù)測(cè)終點(diǎn)方式不同：Saved[15]將慢性VTE、上肢VTE或單純淺表VTE納入模型終點(diǎn)，然而幾乎沒(méi)有證據(jù)表明這些VTE類(lèi)型預(yù)防有益，從而導(dǎo)致工具驗(yàn)證結(jié)果異質(zhì)性增加[19]。

3.1.3 工具風(fēng)險(xiǎn)分層能力有待考究

盡管納入的14個(gè)工具都有不同的驗(yàn)證方式，但部分工具[13，16]驗(yàn)證結(jié)果顯示預(yù)測(cè)性能不佳。再者某些工具即使在其原始研究中表現(xiàn)良好，但缺乏相關(guān)外部效度的驗(yàn)證研究，或者與已經(jīng)進(jìn)行的驗(yàn)證研究報(bào)道矛盾[20]。

3.2 現(xiàn)有工具在臨床實(shí)踐中仍存在一定局限性

（1）評(píng)估維度和預(yù)測(cè)因子不完全一致：幾乎所有工具均將患者因素、疾病因素、治療因素納入評(píng)估維度，但工具最終風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子卻差異較大，無(wú)法區(qū)分其導(dǎo)向性和重要性。再者預(yù)測(cè)因子過(guò)于簡(jiǎn)單或復(fù)雜，都會(huì)造成CAT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估偏差。（2）相同預(yù)測(cè)因子、權(quán)重評(píng)分不同：Saved[15]和Impede[16]同樣用于評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤患者VTE 風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)同一風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子如VTE 既往史，賦予權(quán)重評(píng)分有所差異——前者賦予3分、后者賦予5分，導(dǎo)致其CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果不同，最終可能影響臨床預(yù)防決策的實(shí)施。（3）工具實(shí)施方法與結(jié)果呈現(xiàn)形式不同：部分工具[12—13，18]未交代具體實(shí)施方法，透明度低，以定性描述為主，臨床可操作性差。再者不同工具結(jié)果呈現(xiàn)形式也有所差異，不便解讀與比較，大部分工具通過(guò)權(quán)重評(píng)分加和進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，少數(shù)工具僅按風(fēng)險(xiǎn)因素?cái)?shù)量進(jìn)行評(píng)估。

3.3 構(gòu)建中國(guó)本土CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的建議

截至目前，中國(guó)本土唯一的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具僅有Li等[17]研發(fā)的A nomogram model（用于肺癌），但與國(guó)外基于大量臨床資料及充分文獻(xiàn)回顧構(gòu)建的工具相比還需更多前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證其有效性。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)符合我國(guó)人群特征的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。據(jù)此，筆者針對(duì)我國(guó)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具的構(gòu)建提出以下建議：

（1）不宜直接照搬國(guó)外工具，而應(yīng)充分參考借鑒其構(gòu)建方法和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，兼顧我國(guó)人群特點(diǎn)，探索研發(fā)具有我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)和可操作性強(qiáng)的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，例如中國(guó)人群與西方人群BMI均值的差異，直接影響風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)象的納入，進(jìn)而影響工具的準(zhǔn)確性。（2）CAT風(fēng)險(xiǎn)高低受疾病治療進(jìn)展或患者基本特征的改變而動(dòng)態(tài)變化，故應(yīng)賦予風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具更新功能與機(jī)制，能夠動(dòng)態(tài)評(píng)估患者入院前、出院后和隨訪(fǎng)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)水平等級(jí)。（3）克服現(xiàn)有工具主要基于回顧性研究和Logistic回歸模型開(kāi)發(fā)的局限性，補(bǔ)充長(zhǎng)期觀察性高質(zhì)量研究作為重要證據(jù)來(lái)源，拓寬工具適用性。同時(shí)，按照循證醫(yī)學(xué)方法及學(xué)科決策理念開(kāi)發(fā)評(píng)價(jià)工具，強(qiáng)調(diào)證據(jù)的重要性，提升工具可信度[21]。（4）基于科學(xué)研究構(gòu)建全方位、多層次的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估維度，確定各維度指標(biāo)的重要性、并進(jìn)行權(quán)重賦分，以提高工具適用性和可行性，最終構(gòu)建符合我國(guó)實(shí)際需求、全面、重點(diǎn)明確、可操作性強(qiáng)并可持續(xù)更新與改進(jìn)的CAT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具。（5）將工具與醫(yī)療機(jī)構(gòu)電子警報(bào)系統(tǒng)整合統(tǒng)一，并控制警報(bào)疲勞，以提高工具在臨床實(shí)踐中的可操作性。（6）在工具驗(yàn)證研究中，建議對(duì)有預(yù)防和無(wú)預(yù)防患者進(jìn)行亞組測(cè)試，以證明工具的預(yù)測(cè)價(jià)值不受先前預(yù)處理的影響。綜上，理想的CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具應(yīng)當(dāng)涵蓋患者特點(diǎn)、腫瘤特征、治療因素和檢驗(yàn)指標(biāo)等全方位、多層次的評(píng)估維度，并能動(dòng)態(tài)識(shí)別抗凝預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)-收益閾值，賦予醫(yī)務(wù)人員和目標(biāo)使用人群多維度評(píng)估能力，且結(jié)果應(yīng)簡(jiǎn)單清晰，方便區(qū)分高、中、低風(fēng)險(xiǎn)，輔助臨床決策，以降低CAT 發(fā)生率和病死率，提升醫(yī)療質(zhì)量。

本研究的局限性包括：（1）僅納入了中文和英文文獻(xiàn)；（2）部分研究樣本量較小、證據(jù)質(zhì)量可能較低，所得結(jié)論尚需更多大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，本研究對(duì)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行了循證研究，對(duì)于推進(jìn)我國(guó)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具研發(fā)和臨床應(yīng)用具有重要意義，有助于推動(dòng)CAT風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展。