國(guó)內(nèi)首例厄洛替尼治療TRPV3基因變異Olmsted綜合征并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周詩(shī)慧 郭一峰 張 卉 姚志榮

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院皮膚科,上海,200092

Olmsted綜合征(Olmsted syndrome, OS),是一種罕見的先天殘毀性掌跖角皮病。傳統(tǒng)治療包括口服阿維A、外用角質(zhì)溶解劑和手術(shù)切除,但療效有限。由于OS對(duì)患者生活質(zhì)量的嚴(yán)重影響,因此有必要嘗試采取更加積極的治療方法。厄洛替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)抑制劑,一般用于治療具有EGFR基因敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)[1]。目前國(guó)際上已有11例厄洛替尼成功治療OS的病例報(bào)道,并初步闡明了其機(jī)制可能為厄洛替尼通過抑制EGFR從而打破突變TRPV3/EGFR相互激活的惡性循環(huán)治療OS[2]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)將厄洛替尼用于治療OS的報(bào)道。本文報(bào)道了1例國(guó)內(nèi)首次使用厄洛替尼成功治療Olmsted綜合征。

1 臨床資料

患者,女,53歲。因“左足底皮疹伴疼痛40年,加重4年”就診于我院?；颊?0年前開始出現(xiàn)雙足底皮疹,以左側(cè)為重,持續(xù)發(fā)作至今,伴疼痛。皮疹夏季加重,冬季減輕。4年前患者皮疹疼痛加重,無(wú)法行走,需坐輪椅?；颊咦园l(fā)病以來,無(wú)瘙癢、畏光等癥狀?，F(xiàn)患者一般情況可?；颊咦允瞿赣H足底有類似皮疹,未經(jīng)診斷及治療,父母非近親結(jié)婚。育有一女,女兒無(wú)類似皮膚病史。體格檢查:各系統(tǒng)檢查未見異常。皮膚科檢查:左側(cè)全足底角質(zhì)增厚、干燥,形成堅(jiān)硬、肥厚的角化斑塊,表面呈灰褐色,邊界清晰。右側(cè)足底遠(yuǎn)端角質(zhì)剝脫,出現(xiàn)境界清楚的紅斑,無(wú)角化斑塊(圖1a、1b)。手部無(wú)類似皮疹、指趾甲均未受累;關(guān)節(jié)處未見異常;無(wú)腔口斑塊、無(wú)脫發(fā);眼部、耳部等均未受累。肛周及間擦部位未見紅斑角化。雙足底皮損處真菌鏡檢及培養(yǎng)結(jié)果均為陰性。初步診斷為遺傳性掌跖角化癥。行皮膚活檢及全外顯子組測(cè)序以求進(jìn)一步診斷。左足底皮損組織病理示:角質(zhì)層、少量表皮及真皮乳頭上部組織:角化亢進(jìn)伴角化不全,角層內(nèi)水腫,粒層減少,表皮角朊細(xì)胞部分變性,真皮乳頭小血管增生擴(kuò)張,管周稀疏炎性浸潤(rùn)(圖2)。意見:傾向考慮繼發(fā)性角層改變,建議結(jié)合臨床,必要時(shí)取更多深部組織檢查。采集患者及其女兒外周血行全外顯子組測(cè)序,全外顯子組測(cè)序結(jié)果:患者受檢樣本中檢測(cè)到TRPV3基因c.1654G>T雜合變異,評(píng)級(jí)為可能致病變異(圖3a);其女兒外周血未攜帶此突變(圖3b)。最終診斷為Olmsted綜合征。獲得患者知情同意并排除禁忌癥后,予厄洛替尼每日口服50 mg、加巴噴丁每日3次(早600 mg、中600 mg、晚900 mg)口服治療。治療1個(gè)月后,患者自述疼痛明顯緩解,予停用加巴噴丁,單用厄洛替尼且減量至隔日口服50 mg治療。治療2個(gè)月后(減量至隔日口服厄洛替尼50 mg 1個(gè)月后),右足底皮疹幾乎已完全消退(圖4a),左足底皮疹較前明顯好轉(zhuǎn),角化斑塊變薄縮小(圖4b),未見角質(zhì)剝脫,疼痛進(jìn)一步緩解,幾乎無(wú)疼痛感覺。治療4個(gè)月后(減量至隔日口服厄洛替尼50 mg 3個(gè)月后),雙足底皮疹幾乎完全清除,未見明顯皮損(圖5),厄洛替尼遂進(jìn)一步減量至每三日口服1次、每次50 mg,減量2周后停藥?，F(xiàn)已停藥2個(gè)月余,患者雙足底皮疹未復(fù)發(fā)且自覺無(wú)不適,患者可短時(shí)間自行站立于柔軟地面上。不良反應(yīng)方面,患者曾出現(xiàn):①治療1個(gè)月后面部出現(xiàn)輕度痤瘡樣皮疹;②治療1個(gè)月后轉(zhuǎn)氨酶輕度升高:谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高為93 U/L(治療前30 U/L,正常值范圍為0～31 U/L)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高為46 U/L(治療前19 U/L,正常值范圍為0～31 U/L);③治療4個(gè)月后總膽紅素升高:數(shù)值為33.1 μmol/L(正常值范圍為2.0～20.4 μmol/L)。予藥物減量,未做特殊處理,厄洛替尼減量后面部皮疹自行緩解、無(wú)復(fù)發(fā);停藥2周后復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能,谷丙轉(zhuǎn)氨酶降為63 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶降為36U/L,總膽紅素?cái)?shù)值降至23.97 μmol/L。

圖1 1a:治療前右足底遠(yuǎn)端角質(zhì)剝脫,出現(xiàn)境界清楚的紅斑;1b:治療前左足底角質(zhì)增厚、干燥,形成堅(jiān)硬、肥厚的角化斑塊,表面呈灰褐色,邊界清晰

3a:患者外周血中TRPV3基因存在c.1654G>T雜合變異;3b:患者女兒外周血未見該突變

圖4 雙足底治療2個(gè)月后 4a:右足底皮疹幾乎已完全消退;4b:左足底可見黃褐色角化斑塊,部分融合成片

2 討論

OS是一種罕見的掌跖角化病,其典型特征是殘毀性掌跖角化、口周角化斑塊、脫發(fā)。目前已發(fā)現(xiàn)三種基因的致病變異與OS有關(guān):TRPV3編碼一種主要在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)的瞬時(shí)受體電位香草素-3通道蛋白[3-8];MBTPS2是X連鎖隱性O(shè)S的基因[9,10];PERP是常染色體顯性O(shè)S的基因[11-13]。本文報(bào)道的是一例TRPV3基因c.1654G>T雜合變異導(dǎo)致的OS。

TRPV3是首個(gè)被確定的OS致病基因。TRPV3是一種非選擇性陽(yáng)離子通道,具有四聚體結(jié)構(gòu),其作為一種鈣離子通道可抑制表皮角質(zhì)細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[14]。在嚙齒類動(dòng)物中,TRPV3的功能獲得突變也會(huì)導(dǎo)致皮炎、嚴(yán)重瘙癢和毛發(fā)生長(zhǎng)異常。此外,TRPV3 已被證明在人類表皮角質(zhì)細(xì)胞上有功能性表達(dá),其激活會(huì)降低細(xì)胞活力,并通過 NF-κB通路誘導(dǎo)促炎介質(zhì)的產(chǎn)生,從而引發(fā)強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)[15]。突變體 TRPV3 可能以顯性陽(yáng)性方式發(fā)揮作用,增加組成型 TRPV3 的活性,使角質(zhì)細(xì)胞中的鈣離子升高,導(dǎo)致嚴(yán)重的角化斑塊和難以耐受的瘙癢感覺[16]。此外,TRPV3的激活通過反式激活過程與表皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)。TRPV3與TGF-α/EGFR信號(hào)復(fù)合物密切相關(guān),可介導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的終末分化。不僅如此,EGFR通路的激活也引起了下游許多激酶的激活,包括哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)[17]。

OS現(xiàn)仍缺乏有效的治療。目前OS的治療包括手術(shù)切除掌跖角化斑塊和口服維甲酸類藥物。然而,這種治療復(fù)發(fā)率高,對(duì)疾病的緩解往往是暫時(shí)的。應(yīng)用EGFR抑制劑厄洛替尼治療OS可能是一種有效的治療策略,其機(jī)制在于打破由突變TRPV3組成性激活引發(fā)的TRPV3/EGFR相互激活的惡性循環(huán)。作為第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑[18],厄洛替尼現(xiàn)為治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的二線或三線治療藥物[19,20];而對(duì)于攜帶EGFR突變的NSCLC患者,厄洛替尼單藥則作為一線治療[21]。EGFR是一種由486個(gè)氨基酸組成的受體蛋白,可與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合且具有酪氨酸激酶活性。厄洛替尼可以通過競(jìng)爭(zhēng)性阻斷三磷酸腺苷與EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)合,抑制自磷酸化并阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo),起到抑制EGFR信號(hào)通路的作用[22-24]。

目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)有關(guān)厄洛替尼治療OS的報(bào)道,我們復(fù)習(xí)了國(guó)外關(guān)于厄洛替尼治療 OS的報(bào)道5篇(表1),共11例OS患者,其中僅有1例成人。這些患者大多數(shù)已因OS的致殘性病變而嚴(yán)重影響了正常生活,且所有患者都對(duì)傳統(tǒng)治療手段反應(yīng)不佳,因此更加積極的治療對(duì)于這類OS患者是十分必要的。此外,Zhang[25]曾對(duì)其中2例OS患者的皮膚組織標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析,發(fā)現(xiàn)病變皮膚的表皮中磷酸化EGFR染色增加,表明EGFR信號(hào)通路的激活增強(qiáng)。這為在OS患者中應(yīng)用厄洛替尼提供了理論依據(jù)。用藥劑量方面,除2例患者未提供體重?cái)?shù)據(jù)外,其他9例患者應(yīng)用厄洛替尼的起始劑量為0.77～2.56 mg/kg·d。治療效果方面,大部分患者在1個(gè)月內(nèi)對(duì)厄洛替尼的反應(yīng)顯著,表現(xiàn)為掌跖角化斑塊減輕甚至消失且患者自覺瘙癢或疼痛明顯減輕。在起始劑量與治療效果之間的聯(lián)系方面,起始劑量超過2 mg/kg·d共有3例患者,疼痛在幾天至1個(gè)月內(nèi)減輕,角化斑塊在3個(gè)月內(nèi)減退。而在起始劑量低于2 mg/kg·d的2例患者,雖然他們的表型相對(duì)較輕,但起效時(shí)間更長(zhǎng):1例在治療4個(gè)月時(shí)臨床緩解;而另1例在治療3個(gè)月時(shí)仍有疼痛,因此升高劑量,后于6個(gè)月時(shí)臨床緩解。而對(duì)于起始劑量為2 mg/kg·d的4例患者,疼痛和角化過度斑塊在數(shù)周內(nèi)快速改善?？梢婋m然一部分OS患者表型更重,甚至已有嚴(yán)重的致殘性改變,但可能由于起始劑量相對(duì)較高,他們?nèi)钥杀缺硇洼p的患者更快地取得臨床緩解(包括疼痛和角化過度斑塊的改善)。停藥策略方面,在治療取得一定效果后,通常對(duì)藥物進(jìn)行緩慢減量,最終維持在低劑量維持治療或停藥,且在隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)。聯(lián)合用藥方面,11例患者中8例單用厄洛替尼,僅在出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)時(shí)局部對(duì)癥處理;2例同時(shí)口服阿維A、阿米替林及加巴噴丁,外用利多卡因凝膠控制疼痛,并每季度進(jìn)行1次角化斑塊清創(chuàng)術(shù);1例聯(lián)用阿維A。根據(jù)起始劑量及相應(yīng)的不良反應(yīng)情況,提示厄洛替尼與不良反應(yīng)嚴(yán)重程度之間可能存在一定劑量依賴聯(lián)系。9例患者中起始劑量最低的2例患者為一例12歲男性和一例27歲女性。其中12歲男性在接受起始劑量治療(50 mg/d)的6個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)任何不良反應(yīng),僅在劑量提升至75 mg/d后出現(xiàn)了輕微惡心;27歲女性在治療期間未調(diào)整劑量,且未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。這提示在使用厄洛替尼治療時(shí)應(yīng)注意根據(jù)體重及皮損的嚴(yán)重程度選擇劑量,并在治療期間嚴(yán)密觀察患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)及嚴(yán)重程度,從而及時(shí)調(diào)整劑量或?qū)ΠY處理。

相比于已報(bào)道的11例患者,本文報(bào)道的患者年齡53歲,病程長(zhǎng)達(dá)40年,是目前接受厄洛替尼治療的Olmsted綜合征患者年齡最大、病程最長(zhǎng)的患者,且已有致殘性改變?；颊叩牧己茂熜Э商崾緦?duì)于年齡大、病程長(zhǎng)的Olmsted綜合征患者,厄洛替尼仍對(duì)改善患者的掌跖角化和疼痛存在極佳療效。

由于口服厄洛替尼對(duì)改善OS患者掌跖角化的顯著療效以及EGFR通路在調(diào)節(jié)角蛋白16的已知作用,厄洛替尼還被用于治療2例角蛋白16致病突變相關(guān)的遺傳性掌跖角化病患者的足底角化過度斑塊(2例患者系母子),并顯著改善了他們的角化過度癥狀且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。不僅如此,在這2例患者中,采用的是局部外用厄洛替尼軟膏的方式而非在OS患者中口服使用[26]。這也提示局部外用厄洛替尼對(duì)改善OS患者的掌跖角化可能也具有治療效果,但目前尚無(wú)有關(guān)局部外用厄洛替尼治療OS的病例報(bào)道。

總而言之,本文報(bào)道了1例厄洛替尼成功治療OS的病例,患者在接受了厄洛替尼治療后癥狀顯著改善甚至完全緩解,停藥后無(wú)復(fù)發(fā),且安全性好,治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),這為厄洛替尼治療OS提供了中國(guó)經(jīng)驗(yàn)。除此之外,本文還回顧了11例口服厄洛替尼治療TRPV3突變相關(guān)OS,總的來說,厄洛替尼對(duì)OS起效快,效果顯著,且在隨訪期間無(wú)復(fù)發(fā)及嚴(yán)重不良反應(yīng)。本文的局限性在于,本文報(bào)道例數(shù)較少,且目前有關(guān)厄洛替尼治療OS的病例數(shù)仍有限,未來需要大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來評(píng)估及驗(yàn)證厄洛替尼在治療OS方面的最佳使用方法、療效和安全性。