麻風(fēng)治療發(fā)展史

毛 翀 熊俊浩

四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院,電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院,四川成都,610072

麻風(fēng)是一種由麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae)引起的主要侵犯人體皮膚和周圍神經(jīng)系統(tǒng)為主的慢性免疫性傳染病[1]。如未及時(shí)診治,該病可能對(duì)患者皮膚、四肢及神經(jīng)系統(tǒng)等造成永久性的損害,它是造成人類畸殘的主要疾病之一[2]。

1 1873年之前的麻風(fēng)治療時(shí)代

麻風(fēng)是世界上有記錄的最早的傳染病之一。中國是麻風(fēng)防治的最早探索國之一。在我國春秋戰(zhàn)國時(shí)期的古典書籍《素問》、《論語》中就有對(duì)麻風(fēng)的相關(guān)記載。戰(zhàn)國時(shí)期就有“癘所”、“癘遷所”等麻風(fēng)患者的救助場所。秦朝設(shè)有“癘人坊”集中收治麻風(fēng)病人,這些都是世界上早期的針對(duì)麻風(fēng)的隔離措施。元朝《丹溪心法》中提出了一種叫“大風(fēng)子”的藥物,但書中記載它只對(duì)部分病人有效;明朝還有一本關(guān)于麻風(fēng)的專著《解圍元藪》,書中未提到有明顯療效的治療藥物。

在全球醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)不發(fā)達(dá)的時(shí)代,人們“談麻色變”,麻風(fēng)病被“妖魔化”,各國普遍認(rèn)為麻風(fēng)不可防治,病人要早隔離。麻風(fēng)病人長期被歧視、被驅(qū)逐,許多患者被“封鎖”在與世隔絕的村野或孤島,終生隔離曾是許多麻風(fēng)患者的“宿命”。世界各國幾乎都存在著曾專門關(guān)押過麻風(fēng)病人的地方,如美國北兄弟島、夏威夷的卡勞帕帕半島,在中世紀(jì)歐洲有約19 000家麻風(fēng)隔離所等,這些都是關(guān)押過麻風(fēng)病人的“隱秘的角落”。

2 1873年開啟麻風(fēng)治療新時(shí)代

1873年2月28日,挪威醫(yī)學(xué)科學(xué)家阿莫爾·漢森(Hansen)借助顯微鏡觀察,在麻風(fēng)患者的皮膚結(jié)節(jié)中發(fā)現(xiàn)了麻風(fēng)分枝桿菌,它是一種抗酸性桿菌,往往存在于巨噬細(xì)胞中,可引起麻風(fēng)病;而且研究還發(fā)現(xiàn)長期與患者密切接觸可能會(huì)發(fā)生傳染。從此人們對(duì)麻風(fēng)的認(rèn)識(shí)開始進(jìn)入一個(gè)新的科學(xué)時(shí)代。人們?yōu)榱思o(jì)念漢森的功績,又將麻風(fēng)病稱做“漢森病”。

2.1 氨苯砜單療時(shí)代 經(jīng)過對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌的不斷深入研究,終于在20世紀(jì)40年代合成了一種叫氨苯砜(dapsone, DDS)的藥品,該藥為砜類抑菌劑,其作用于細(xì)菌的二氫葉酸合成酶(DHPS),干擾葉酸的合成,影響菌體合成蛋白質(zhì)。另外該藥還有抗炎作用,對(duì)嗜中性粒細(xì)胞受到刺激后產(chǎn)生的有毒性的氧自由基等物質(zhì)有明顯的清除作用,同時(shí)還可以抑制中性粒細(xì)胞的聚集及活化,減少炎癥介質(zhì)的釋放,從而減少對(duì)機(jī)體損傷。研究發(fā)現(xiàn)DDS對(duì)麻風(fēng)桿菌有較強(qiáng)的抑制作用,能抑制低度或中度耐DDS麻風(fēng)菌株的繁殖。因此DDS逐漸用于對(duì)麻風(fēng)的治療。

但是在各國應(yīng)用氨苯砜治療麻風(fēng)中,逐漸發(fā)現(xiàn)麻風(fēng)病單一藥物的治療存在著療效緩慢,療程較長,甚至有些患者需要終身服藥治療,這導(dǎo)致大部分患者難以堅(jiān)持,最終選擇放棄治療。并且通過鼠足墊實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了砜類抗藥菌株的存在,臨床觀察中也發(fā)現(xiàn)砜類藥物耐藥問題[3]。

2.2 聯(lián)合化療時(shí)代

2.2.1 聯(lián)合化療 20世紀(jì)60年代初,利福平(rifampicin,RFP)和氯法齊明(clofazimine,B-663)這兩個(gè)藥物也被合成了。RFP為半合成廣譜殺菌劑,與依賴DNA的RNA多聚酶的β亞單位牢固結(jié)合,抑制細(xì)菌RNA的合成,防止該酶與DNA連接,從而阻斷RNA轉(zhuǎn)錄過程。其殺滅麻風(fēng)桿菌的速度非?？?是迄今為止對(duì)麻風(fēng)桿菌最有效的殺菌藥物。其活性比任何單一抗麻風(fēng)藥物作用要強(qiáng)。B-663為一種亞胺基吩嗪染料,它通過與分枝桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而起到抑制分枝桿菌生長的作用,同時(shí)具有抗炎作用,可治療和預(yù)防麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑。B-663有組織蓄積性,在組織中的分布極不平衡,所以目前該藥在動(dòng)物中抗麻風(fēng)菌的最低抑菌濃度還不能最終確定。

1960年Shepard報(bào)道小白鼠足墊繁殖麻風(fēng)桿菌成功,這為鑒定藥物療效和篩選新的抗麻風(fēng)藥物提供了可靠的方法,把麻風(fēng)的化療建立在客觀的細(xì)菌學(xué)和藥理學(xué)的基礎(chǔ)上,麻風(fēng)化療研究有了很大的進(jìn)展。

1981年全球麻風(fēng)化療研究委員會(huì)主席Levy在日內(nèi)瓦召開的麻風(fēng)控制規(guī)劃化療研究組會(huì)議上提出了防止發(fā)生耐藥并解決持久菌的問題,強(qiáng)調(diào)了聯(lián)合化療的重要性,即聯(lián)合應(yīng)用兩種以上具有殺菌作用的抗麻風(fēng)藥物[4]。WHO研究組正式提出建議所有麻風(fēng)患者應(yīng)接受包括氨苯砜、利福平和氯法齊明三種作用機(jī)制不同的抗生素聯(lián)合化療方案,簡稱MDT(multidrug therapy)方案。這種藥物聯(lián)合可殺滅病原體并能使麻風(fēng)患者治愈。WHO提出MDT方案的理論是基于巴黎六大醫(yī)學(xué)院微生物系Grosset教授為首的研究團(tuán)隊(duì)長期研究結(jié)核病的治療方案,專家委員會(huì)認(rèn)識(shí)到結(jié)核分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌有許多相似之處,為增加麻風(fēng)病的治療效果,減少副作用,降低耐藥性應(yīng)該借鑒結(jié)核病的治療經(jīng)驗(yàn),采取麻風(fēng)聯(lián)合化療方案,此理論的提出得到了時(shí)任WHO專家委員會(huì)治療工作組的中國麻風(fēng)專家,來自上海皮膚病研究所的紀(jì)寶宏教授的高度評(píng)價(jià)和大力支持。紀(jì)寶宏教授也在完成了在WHO的工作任期后來到巴黎,投身到了Grosst教授的麻風(fēng)聯(lián)合化療的研究團(tuán)隊(duì)中,繼續(xù)為麻風(fēng)聯(lián)合化療方案的完善和發(fā)展做出自己的貢獻(xiàn),直到2010年因病在巴黎去世。

1981年,WHO根據(jù)皮膚涂片查菌的多少和皮膚受累的數(shù)目將麻風(fēng)病分為多菌型(multibacillary,MB)麻風(fēng)和少菌型(paucibacillary,PB)麻風(fēng)。從麻風(fēng)聯(lián)合治療最初推行開始,治療的療程一直存在爭議。1997年WHO麻風(fēng)專家委員會(huì)推薦將MB麻風(fēng)患者的治療療程縮短為1年。全球多數(shù)國家接受WHO常規(guī)多藥聯(lián)合治療(regular multidrug therapy,R-MDT)方案:PB用(RFP+DDS)治療6月,MB用(RFP+DDS+B663)治療12月。2002年,為了進(jìn)一步簡化治療方案,WHO提議所有麻風(fēng)患者均采用半年“統(tǒng)一聯(lián)合化療”(uniform multidrug therapy,U-MDT)方案,即用(DDS+RFP+B663)治療6個(gè)月。巴西[5]為了對(duì)比兩種不同的治療方案,對(duì)2007-2015年診斷的MB麻風(fēng)患者在采用U-MDT與R-MDT治療后麻風(fēng)的復(fù)發(fā)率進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究,其結(jié)果顯示U-MDT和R-MTD的治療后復(fù)發(fā)率無明顯差別。

在一項(xiàng)針對(duì)麻風(fēng)患者M(jìn)DT的臨床觀察研究中[6],對(duì)MB患者采用U-MDT治療的復(fù)發(fā)率、安全性和依從性等進(jìn)行比較,發(fā)現(xiàn)PB中有2例復(fù)發(fā)(發(fā)生率=0.023;風(fēng)險(xiǎn)=0.11%),MB中4例復(fù)發(fā)(發(fā)生率=0.07;風(fēng)險(xiǎn)=0.37%),對(duì)U-MDT的依從性為99%。提示U-MDT是目前全球麻風(fēng)流行國家治療麻風(fēng)的一種可接受的方案。但U-MDT的治療療程太短,目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還不是太充足,該方案在部分國家仍存在爭議。

2018年WHO再次推薦一種新的治療方案,即對(duì)所有的MB麻風(fēng)患者采用RFP、DDS和B-633治療12個(gè)月,對(duì)PB患者,采用R-MDT方案治療6個(gè)月,這個(gè)推薦方案同樣存在爭議[7]。

麻風(fēng)聯(lián)合化療在全球已推廣多年,該治療方案可以有效降低單一藥物所導(dǎo)致的麻風(fēng)分枝桿菌耐藥性風(fēng)險(xiǎn),極大地縮短了麻風(fēng)病的治療療程,便于在世界范圍內(nèi)推廣使用,極大地推動(dòng)了各國麻風(fēng)病防控工作的進(jìn)展。據(jù)報(bào)道全球大范圍地區(qū)麻風(fēng)的新發(fā)病率呈現(xiàn)逐年下降趨勢,目前有些地區(qū)已達(dá)到消除麻風(fēng)病危害的水平[8-10]。

2.2.2 聯(lián)合化療的問題 隨著對(duì)聯(lián)合化療的進(jìn)一步研究,不可忽視的是聯(lián)合化療藥物并非沒有毒性,藥物的不良反應(yīng)可發(fā)生在麻風(fēng)的治療過程中及之后。近年來聯(lián)合化療藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)病例也常見報(bào)道[11-14],其中氨苯砜(DDS)是引起藥物不良反應(yīng)最常見的藥物,可能引起嚴(yán)重的藥物超敏反應(yīng),稱為氨苯砜綜合征(簡稱:DDS綜合征),主要表現(xiàn)為:發(fā)熱,皮疹(紅斑丘疹/剝脫性皮炎),肝、脾、淋巴結(jié)腫大,黃疸,肝功能異常等,該不良反應(yīng)發(fā)生率較高,易誤診,死亡率高。Guragain[15]在一項(xiàng)關(guān)于MDT的臨床觀察研究中指出,DDS的不良反應(yīng)中黃疸占77.77%,剝脫性皮炎占44.44%,其中有4例患者死于嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。Thangaraju等[16]報(bào)道了1例接受1個(gè)月R-MDT后發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的麻風(fēng)患者,該報(bào)道指出DDS綜合征引起的死亡占麻風(fēng)患者藥物治療后總死亡率的9.9%。我國山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所張福仁教授為首的研究團(tuán)隊(duì)在世界上首先成功發(fā)現(xiàn)了人類易感基因HLA-B*1301與氨苯砜誘發(fā)的DDS綜合征具有相關(guān)性,據(jù)此,推薦麻風(fēng)病人在使用氨苯砜治療前進(jìn)行HLA-B*1301等位基因篩查,這樣能有效降低DDS綜合征的發(fā)病率,該基因檢測的敏感度85.53%,特異度85.69%,研究發(fā)現(xiàn)如果個(gè)體攜帶一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因,則其使用DDS后發(fā)生DDS綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是不具有風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人的37.5倍;具有兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因,則其使用DDS后發(fā)生DDS綜合征的風(fēng)險(xiǎn)是不具有風(fēng)險(xiǎn)等位基因的人的110.8倍[17]。

從19世紀(jì)60年代以來,全球陸續(xù)有關(guān)于麻風(fēng)患者對(duì)DDS、利福平耐藥的報(bào)道[18],部分聯(lián)合化療藥物呈現(xiàn)出了明顯的耐藥性[19-25]。近年來,麻風(fēng)治療藥物的研究熱點(diǎn)是從基因分子水平來探索麻風(fēng)復(fù)發(fā)與耐藥性的關(guān)系。哥倫比亞的一項(xiàng)研究顯示,從復(fù)發(fā)患者中分離出突變的麻風(fēng)桿菌70%與耐藥性有關(guān)[26]。Benjak等[27]從患者皮膚組織提取的DNA中獲得了麻風(fēng)桿菌基因組序列,并發(fā)現(xiàn)了最古老的耐藥菌株。關(guān)于HLA等位基因多態(tài)性與麻風(fēng)易感性和耐藥性的關(guān)系,有許多值得研究的地方。墨西哥[28]的一項(xiàng)相關(guān)研究顯示HLA-A*28及DQB1*06與麻風(fēng)易感性和耐藥性相關(guān)。近年來的研究表明,抗麻風(fēng)藥物耐藥性的分子基礎(chǔ)是編碼活性藥物靶點(diǎn)的M．leprae基因內(nèi)存在有點(diǎn)突變,但是,至今還沒有一個(gè)完善的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)來解釋藥物的具體作用。Kai等[29]在麻風(fēng)桿菌folP1 DRDR的兩個(gè)主要位點(diǎn)之間發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非同義突變的CAG序列,但它是否影響麻風(fēng)患者對(duì)DDS的易感性尚待研究。Nisha等[30]發(fā)現(xiàn)了一種潛在的可治療麻風(fēng)DDS耐藥突變的folP1的先導(dǎo)化合物,其可有效治療DDS耐藥麻風(fēng)。針對(duì)利福平的耐藥問題,在印度、巴西和哥倫比亞等國家,從麻風(fēng)患者的復(fù)發(fā)和新發(fā)病例中觀察到較高的利福平耐藥問題,這些國家提出了加強(qiáng)利福平監(jiān)測必要性的問題[31]。針對(duì)多藥耐藥的問題,Liu等[32]報(bào)道了耐多藥麻風(fēng)桿菌感染病例。另外,MaedaS等研究表明對(duì)治療沒有反應(yīng)的患者中存在多藥耐藥可能[33]。另外,原發(fā)性耐藥是指從未接受過麻風(fēng)治療的患者對(duì)MDT的一種或多種藥物耐藥的情況。1996年,有研究報(bào)道2例LL麻風(fēng)病例對(duì)R-MDT發(fā)生原發(fā)性耐藥[34],Rosa等[35]也報(bào)道了對(duì)氨苯砜原發(fā)性的耐藥問題,并指出根據(jù)分子耐藥性分析,耐藥的麻風(fēng)桿菌主要在家族內(nèi)傳播。近年來,研究者們利用DNA測序及PCR擴(kuò)增技術(shù)檢測出麻風(fēng)病人不同的耐藥靶點(diǎn),耐藥麻風(fēng)感染可由已耐藥菌株的傳播或在治療不足時(shí)選擇性耐藥突變引起[36]。

3 展望

麻風(fēng)作為一個(gè)歷史悠久的全球性疾病被廣泛關(guān)注,對(duì)治療藥物及療程的不斷深入研究為麻風(fēng)患者的治療有效性及安全性提供保障,然而麻風(fēng)治療中出現(xiàn)的問題也給人們帶來了新的挑戰(zhàn)。

麻風(fēng)患者的治療要著眼于在解決有效性,可實(shí)施性方面,其中有效性要尋找更多像利福平這樣的針對(duì)麻風(fēng)分枝桿菌有強(qiáng)殺菌效果,副作用小的新藥物;在可實(shí)施性方面要研究更多的療程短,簡便易服用,能提高患者依從性的化療方案。麻風(fēng)流行國家和地區(qū)持續(xù)發(fā)生的新發(fā)病例以及出現(xiàn)畸殘等問題需要多學(xué)科、多研究領(lǐng)域的學(xué)者們持續(xù)關(guān)注和共同努力。除了堅(jiān)持WHO推薦的現(xiàn)行的常規(guī)的治療方案外,要探索更多的基礎(chǔ)性研究,如生物藥物,耐藥基因的研究,這樣可以豐富麻風(fēng)聯(lián)合化療手段,有針對(duì)性地解決藥物有效性,病人耐藥性等問題。積極加強(qiáng)麻風(fēng)病耐藥的監(jiān)測,嘗試開發(fā)更多針對(duì)耐藥的聯(lián)合化療方案,以保障麻風(fēng)患者得到及時(shí)有效的治療。針對(duì)全球麻風(fēng)病發(fā)病長期處于平臺(tái)期的現(xiàn)狀,需要?jiǎng)?chuàng)新性的思維,麻風(fēng)相關(guān)國家還需進(jìn)一步加強(qiáng)溝通交流。從而真正踐行“全面消除麻風(fēng)危害,共同走向文明進(jìn)步”和實(shí)現(xiàn)“徹底戰(zhàn)勝麻風(fēng)病,創(chuàng)造一個(gè)沒有麻風(fēng)病危害的世界”的愿景[37]。