壞疽性膿皮病治療進展

焦雨竹 楊 青

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

壞疽性膿皮病(pyoderma gangrenosum,PG)于1930年由Brusting首次報道,以皮膚復(fù)發(fā)性、疼痛性及壞死性潰瘍?yōu)樘卣?。已知PG是伴隨中性粒細(xì)胞活性增加的自身炎癥性疾病,但其發(fā)病機制尚未完全闡明。目前雖尚無公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn),但PG不再是排他性診斷,近來已有學(xué)者提出PARACELSUS評分和Delphi專家共識診斷標(biāo)準(zhǔn),二者均有較高的敏感性和特異性[1]。PG發(fā)病年齡多為20～49歲,兒童少見,女性略多于男性。皮損位置以下肢最為多見,初期表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的疼痛性紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)或膿皰,之后迅速進展為不斷擴大的潰瘍,愈合后常留萎縮性瘢痕。PG常伴有系統(tǒng)性疾病,如炎癥性腸病、自身免疫病、血液系統(tǒng)疾病(如急、慢性髓系白血病、單克隆丙種球蛋白血癥)、惡性腫瘤等。目前已報道多個與PG相關(guān)的自身炎癥性綜合征,如PAPA綜合征、PASH綜合征、PAPASH綜合征等[2]。

1 PG發(fā)病機制

PG的發(fā)病機制尚不明確,研究顯示可能與中性粒細(xì)胞功能障礙、免疫功能失調(diào)、外傷、遺傳易感性等有關(guān)。中性粒細(xì)胞活化失調(diào)、凋亡延遲、吞噬功能異常與該病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)PG皮損中促炎因子和中性粒細(xì)胞趨化因子上調(diào),包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-15、IL-16、IL-17A、IL-17E (IL-25)、IL-18、IL-23、IL-36α、IL-36γ、TNF-α、IFN-γ、CCL3/5、CXCL1/2/9/10/11/16等[2,3]。IL-8在動物模型可誘發(fā)PG。PG在潰瘍的成纖維細(xì)胞中也能被誘導(dǎo),其相關(guān)配體在PG中過度表達。組織中基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達增加,尤其MMP9和MMP10,可導(dǎo)致皮膚和血清中T細(xì)胞的克隆性擴增,與潰瘍愈合不良相關(guān)[4]。IL-17E可能會誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞分泌中性粒細(xì)胞趨化因子CXCL1、CXCL10 和 CCL20;IL-23由樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生,誘導(dǎo)TH17擴增并產(chǎn)生IL-17促炎,IL-23/IL-17軸使適應(yīng)性免疫與自身炎癥聯(lián)系起來,此時TH17/Treg軸失衡,中性粒細(xì)胞增多;IL-36α、IL-36γ屬于IL-1家族,可募集中性粒細(xì)胞,使促炎因子前體活化從而導(dǎo)致組織損傷;TNF使血管黏附分子表達增加,促進中性粒細(xì)胞黏附、遷移,并使IL-8和炎癥小體增多。外傷可導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞釋放IL-8、IL-36和自身抗原,激活固有免疫[2]。此外,細(xì)胞外基質(zhì)中Ⅲ型膠原蛋白與中性粒細(xì)胞相互作用[5]、補體C3a和C5a激活和招募中性粒細(xì)胞、C2、C4、C7的先天性缺陷[6]可能是PG的重要機制。盡管在PG患者中未檢測出特異性的基因突變,但多項研究發(fā)現(xiàn)與PG相關(guān)的自身炎癥性綜合征存在不同程度的基因突變,提示PG及其相關(guān)綜合征可能具有共同的遺傳基礎(chǔ)[7]。異常的基因可能包括:PSTPIP1、PTPN6、MEFV、NOD2、NLRP3、PSMB8、NCSTN、IL1RN、PSTPIP2、LPIN2,這些激活先天免疫的基因突變導(dǎo)致相關(guān)細(xì)胞因子釋放,其中PSPTIP1可間接使IL-1β等釋放而招募與活化中性粒細(xì)胞,介導(dǎo)自身炎癥[2]。

2 PG治療

PG治療仍較為困難,傳統(tǒng)藥物治療僅對部分患者有效。由于PG可能是系統(tǒng)性疾病的表現(xiàn),因此還須同時治療伴發(fā)或潛在的疾病。除皮疹局限淺表者,所有患者均推薦系統(tǒng)治療。既往系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素為PG的一線治療,免疫抑制劑等其他藥物可單獨或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素使用。目前,針對發(fā)病過程中一些重要細(xì)胞因子及相關(guān)免疫通路的生物制劑及小分子藥物逐漸應(yīng)用于PG的治療,且取得了一定的療效。

2.1 局部治療 最常用的局部治療方式為局部外用強效糖皮質(zhì)激素(如丙酸氯倍他索軟膏等)以及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(如他克莫司軟膏、吡美莫司乳膏等)。其他治療還包括皮損內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素(常用曲安奈德),以及外用環(huán)孢素、氨苯砜、甲氨蝶呤、色甘酸鈉、苯妥英、英夫利昔單抗、依那西普、過氧苯甲酰、貝卡普勒明、噻嗎洛爾、托法替布、蘆可替尼等[8]。

2.2 系統(tǒng)治療 系統(tǒng)治療主要包括糖皮質(zhì)激素、氨苯砜、沙利度胺以及免疫抑制劑如環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等。另外,抗菌藥物如氯法齊明、柳氮磺胺吡啶、米諾環(huán)素、利福平等亦被認(rèn)為有效。靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)及血漿置換一般用于常規(guī)治療失敗的患者,多與糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑聯(lián)合使用[9]。

2.3 生物制劑治療

2.3.1 TNF-α拮抗劑 英夫利西單抗(infliximab):在一項30例PG患者參與的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中,給予英夫利西單抗(5 mg/kg)或安慰劑治療,第2周治療組46%(6/13)患者癥狀臨床改善,對照組6%(1/17)改善。隨后將兩組中無改善的23例患者開放式給予英夫利西單抗1次,第6周時69%(20/29)患者病情好轉(zhuǎn),伴有或不伴有炎癥性腸病者療效相當(dāng)。共出現(xiàn)4例不良反應(yīng),分別為充血性心力衰竭、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌敗血癥、單純皰疹、肌痛[10]。

阿達木單抗(adalimumab):一項納入22例PG患者(其中伴潰瘍性結(jié)腸炎者4例,伴類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎者3例)的Ⅲ期多中心研究(包括 26 周治療和延長期)評估了阿達木單抗對活動性潰瘍的療效和安全性。初始劑量160 mg,第2周80 mg,第4周開始每周40 mg。第26周時54.5%(12/22)患者潰瘍完全或基本愈合。不良反應(yīng)中最嚴(yán)重的是PG惡化和細(xì)菌性關(guān)節(jié)炎,最常見的是感染(n=11)[11]。

依那西普(etanercept):依那西普治療成人PG的最常用劑量為每周50mg或每周兩次每劑25mg,大多數(shù)患者病情緩解。最常見的不良反應(yīng)為注射部位反應(yīng)[12]。

此外亦有報道稱培塞利珠單抗(certolizumab)、戈利木單抗(golimumab)等對該病有效[13]。 文獻證實TNF-α拮抗劑治療PG的應(yīng)答率為87%(95%CI：83%～90%),完全應(yīng)答率為67%(95% CI: 62%～72%)。未發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗、阿達木單抗和依那西普有效率(P=0.6159)或痊愈率(P=0.0773)存在統(tǒng)計學(xué)差異[14]。

2.3.2 IL-12/23 抑制劑及 IL-23 抑制劑 烏司奴單抗(ustekinumab):是一種靶向IL-12/23共同配體p40的單克隆抗體。Westerdahl等[15]對28例應(yīng)用烏司奴單抗的難治性PG患者進行了總結(jié)分析,這些患者中11例(39%)伴炎癥性腸病,4例(14%)患有銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎。在應(yīng)用烏司奴單抗治療前,這些患者平均有4次其他藥物系統(tǒng)治療失敗史。經(jīng)治療19例患者(68%)痊愈,其余患者好轉(zhuǎn)。常用治療方案為每2～3個月應(yīng)用1次90 mg烏司奴單抗,對18例患者(64%)應(yīng)用該方案,其中11例潰瘍完全愈合。報道1例不良事件為伴HIV感染患者出現(xiàn)丹毒。

古塞奇尤單抗(guselkumab):是一種靶向IL-23配體p19的單克隆抗體,近年來也應(yīng)用于PG治療。Reese等[16]報道1例既往系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、阿達木單抗、氨苯砜等療效不佳且合并糖尿病和下肢深靜脈血栓的難治性PG患者,給予古塞奇尤單抗治療,起始劑量為200 mg,第4周100 mg,之后每6周100 mg,第4次治療后潰瘍完全愈合。Baier[17]等報道1例同時患有丙種球蛋白病及糖尿病的PG患者,該患者既往使用烏司奴單抗、阿達木單抗及英夫利昔單抗療效不佳。每個月給予該患者1次100 mg古塞奇尤單抗治療,3個月后潰瘍面基本愈合,持續(xù)觀察15個月未復(fù)發(fā)。

亦有報道瑞莎珠單抗(risankizumab)和替拉珠單抗(tildrakizumab)等IL-23抑制劑對該病有效[18]。

2.3.3 IL-17抑制劑及IL-17受體抑制劑 司庫奇尤單抗(secukinumab):McPhie等[19]報道1例因糖皮質(zhì)激素、MTX等傳統(tǒng)藥物療效不佳應(yīng)用司庫奇尤單抗治療的PG。用藥劑量和間隔采取該藥治療銀屑病的推薦用藥方案(第1個月內(nèi)每周給藥300 mg,隨后每月維持給藥),4周內(nèi)疼痛緩解,3個月后潰瘍完全愈合,繼續(xù)應(yīng)用2個月后停藥,隨訪3個月PG未復(fù)發(fā)。亦有依奇珠單抗成功治療 PG 的個案報道。也有文獻報道司庫奇尤單抗、依奇珠單抗可誘發(fā)PG,這種矛盾反應(yīng)可能與免疫失調(diào)和細(xì)胞因子失衡有關(guān)[18]。

布達魯單抗(brodalumab):Micheal等[20]報道了2例合并化膿性汗腺炎的PG的患者,使用布達魯單抗治療期間PG均達到臨床治愈。其中1例既往系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、阿達木及甲氨蝶呤等療效不佳,給予該患者每周皮下注射布達魯單抗210 mg,4周后潰瘍愈合,用藥6個月期間皮損未復(fù)發(fā)。另1例既往間斷應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及阿達木單抗療效不佳且患糖尿病,初期每隔一周應(yīng)用布達魯單抗210 mg治療過程中皮損未復(fù)發(fā),之后因新冠疫情停藥6周后PG復(fù)發(fā),繼續(xù)應(yīng)用該藥12周后潰瘍面逐漸愈合。

2.3.4 IL-1抑制劑 阿那白滯素(anakinra)是 IL-1α和IL-1β的類似物,可阻止其與IL-1RA結(jié)合。Marie等[21]使用該藥治療1例合并銀屑病關(guān)節(jié)炎且應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、依那西普、烏司奴單抗療效不佳的PG患者,每日應(yīng)用阿那白滯素100 mg,15天后潰瘍部位出現(xiàn)新生肉芽組織,病情隨時間持續(xù)好轉(zhuǎn)。Brigid等[22]報道1例合并Wiskott-Aldrich綜合征的12歲男性PG患者,既往曾系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、米諾環(huán)素、環(huán)孢素和阿達木單抗,均療效不佳,每日應(yīng)用1～3 mg/kg阿那白滯素,5個月后潰瘍基本愈合。Dissemond等[8]總結(jié)13例使用阿那白滯素的PG患者中,10例達顯著臨床好轉(zhuǎn)或完全緩解。

卡那單抗(canakinumab):Acierno等[23]報道了1例使用阿達木單抗治療多灶性骨髓炎期間出現(xiàn)PG的患者,每4周給予4mg/kg卡那單抗,1年后病情緩解,延長卡那單抗使用周期為每8周1次,緩解1年后因病情復(fù)發(fā)將卡那奴單抗注射間隔縮短至4周,8個月后骨髓炎病情緩解且PG完全愈合;另總結(jié)了7例使用卡那單抗治療的PG患者,未見明顯不良反應(yīng)。Dissemond等[8]總結(jié)了11例使用該藥的患者,其中6例皮損完全愈合,1例臨床好轉(zhuǎn)。

2.3.5 IL-6受體抑制劑 托珠單抗(tocilizumab):是一種靶向IL-6R的人源化單抗。Lee等報道了一例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)的PG,該患者因間質(zhì)性肺疾病無法使用TNF-α拮抗劑。每兩周給予該患者162 mg托珠單抗,3個月內(nèi)病情完全緩解。然而,Herberger等報道了1例接受托珠單抗治療的PG患者療效不佳[24]。

2.3.6 補體C5a抑制劑 韋洛利單抗(vilobelimab,IFX-1):是一種補體C5a抑制劑。C5a通過C5aR激活中性粒細(xì)胞,增加對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附,并通過生成氧化自由基、釋放顆粒酶和形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)誘發(fā)PG。韋洛利單抗能特異性結(jié)合C5a,使 C5a喪失結(jié)合受體的能力,從而阻斷其誘導(dǎo)的生物學(xué)功能,如中性粒細(xì)胞趨化、細(xì)胞內(nèi)溶菌酶的釋放、炎性細(xì)胞因子水平上升等,抑制炎癥級聯(lián)反應(yīng)和血小板凝集,從而發(fā)揮抗炎和抗凝的作用。在一項納入5例PG患者的Ⅱa期開放標(biāo)簽臨床試驗中,每兩周給予800 mg韋洛利單抗治療,持續(xù)治療12周后2例皮損完全愈合,其余患者療效不佳。未見嚴(yán)重不良事件[6]。

2.3.7 利妥昔單抗(rituximab) 利妥昔單抗是針對B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體,主要通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和凋亡機制導(dǎo)致B細(xì)胞減少。DaCunha等[25]對1例PG患者應(yīng)用利妥昔單抗單藥治療,該患者既往應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、多種免疫抑制劑、IVIG、抗生素、英夫利昔單抗、阿達木單抗、阿普米司特均無效。給予該患者每周600 mg利妥昔單抗靜脈滴注,3個月后病情明顯改善,6個月后皮損完全愈合,繼續(xù)維持治療10個月未復(fù)發(fā)。但更多報告顯示利妥昔單抗可誘發(fā)PG,且流行病學(xué)調(diào)查顯示該藥與PG發(fā)病相關(guān)[26]。所以,一般不推薦該藥用于PG的治療。

2.3.8 維多珠單抗(vedolizumab) 維多珠單抗是一種抗人α4β7整合素的人源化單克隆抗體(IgG1κ亞類),適用于傳統(tǒng)治療或TNFα抑制劑療效不佳的中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎及克羅恩病的成年患者。Groudan等[27]報道1例合并克羅恩病且英夫利昔單抗、阿達木單抗療效不佳的PG患者,于第 0、2、6 和 14 周靜脈注射300mg維多珠單抗,隨后每8周300 mg。兩次給藥后其腿部 PG 基本痊愈;四次給藥后其手術(shù)造口周圍、面部和腿部 PG 均不活躍。維持治療3年皮損未復(fù)發(fā)。亦有研究表明,使用維多珠單抗治療克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎可誘發(fā)PG。

2.4 JAK抑制劑 托法替布(tofacitinib)是國際首個獲批的JAK抑制劑,對JAK1、JAK2和JAK3均有抑制作用,主要抑制JAK 1/3二聚體介導(dǎo)的IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15、IL-21、IFN-α及IFN-γ等細(xì)胞因子下游信號的傳導(dǎo)。Orfaly等[28]介紹了10例既往系統(tǒng)用藥療效不佳的PG患者,其中8例患者皮損位于腿部,其余2例位于手術(shù)造口周圍,7例合并炎癥性腸病。這些患者托法替布用量大多為每天10 mg或11 mg,4例患者潰瘍完全愈合,其余6例臨床癥狀明顯改善。

巴瑞替尼 (Baricitinib)主要通過抑制JAK1/JAK2發(fā)揮作用。Scheinberg等[29]報告2例PG患者應(yīng)用該藥治療。其中1例為有肺結(jié)核既往史及穩(wěn)定期的IgA多發(fā)性骨髓瘤的71歲女性,每日應(yīng)用4 mg巴瑞替尼,1周后無新發(fā)皮損,5周后潰瘍面愈合。另外1例為伴類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的59歲女性,每日應(yīng)用4 mg巴瑞替尼,3個月后潰瘍愈合。

蘆可替尼(Ruxolitinib)為JAK1/JAK2選擇性抑制劑,可下調(diào)JAK1介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)JAK2相關(guān)促紅細(xì)胞生成及免疫細(xì)胞活化功能,還可通過抑制JAK-STAT通路調(diào)節(jié)下游細(xì)胞的增殖。主要用于治療骨髓纖維化等骨髓增殖性疾病。Nasifoglu等[30]報道了一例伴真性紅細(xì)胞增多癥和骨髓纖維化的61歲女性PG患者,既往應(yīng)用潑尼松龍、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替麥考酚酯、IVIG及阿那白滯素等均療效不佳,基因檢測顯示JAK2基因外顯子12突變,應(yīng)用蘆可替尼10周后皮損基本愈合,繼續(xù)應(yīng)用該藥4年,皮損持續(xù)愈合。

3 小結(jié)

PG的確切發(fā)病機制尚不十分清楚,亦無統(tǒng)一的治療規(guī)范。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等傳統(tǒng)藥物僅對部分患者有效。針對發(fā)病過程中一些重要細(xì)胞因子及相關(guān)信號通路的生物制劑和小分子靶向藥逐漸應(yīng)用于PG治療。生物制劑與傳統(tǒng)系統(tǒng)治療相比似乎具有更高的治療應(yīng)答,已有越來越多的證據(jù)支持生物制劑,尤其TNF-α抑制劑,為該病的一線治療。既往JAK抑制劑用于傳統(tǒng)藥物和生物制劑無效的難治性PG患者亦取得了一定的療效。文獻中生物制劑和小分子靶向藥物治療PG的用法用量多數(shù)采用了其說明書中規(guī)定的其他適應(yīng)癥的標(biāo)準(zhǔn)用法,其單獨應(yīng)用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用治療PG的安全性、有效性、用法用量、用藥時間仍有待于進一步的探索。