5 例連續(xù)性血液凈化治療非霍奇金淋巴瘤病人的護(hù)理

魯欣怡，石 安，張素蘭，李 嬌

四川省腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川省腫瘤醫(yī)院研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，四川 610041

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是最常見(jiàn)的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，起源于T 淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞或自然殺傷（NK）細(xì)胞，是一組異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞增殖性惡性腫瘤疾病[1]。大劑量氨甲蝶呤（high dose methotrexate，HD-MTX）可以透過(guò)血腦屏障，是目前治療非霍奇金淋巴瘤的一線藥物[2]。氨甲蝶呤為一種二元弱酸，主要經(jīng)腎臟排泄，可在體內(nèi)停留數(shù)周，產(chǎn)生蓄積毒性。在使用大劑量氨甲蝶呤治療后，可導(dǎo)致尿中濃度超飽和，因結(jié)晶引起腎內(nèi)阻塞或直接腎小管毒性及入球小動(dòng)脈血管收縮引起腎低灌注，導(dǎo)致急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[3]，即使在應(yīng)用大劑量氨甲蝶呤前采取充分水化、堿化尿液的措施，發(fā)生腎衰竭的概率仍有1.8%，在腎衰竭病人中的死亡率約4.4%[3]，急性腎功能損傷又會(huì)使氨甲蝶呤的清除率下降，從而使氨甲蝶呤的血藥濃度升高，出現(xiàn)排泄延遲現(xiàn)象[2]。機(jī)體長(zhǎng)時(shí)間暴露在高濃度的氨甲蝶呤下會(huì)導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、口腔黏膜潰瘍、骨髓抑制、 肝、腎、心臟損害、神經(jīng)毒性反應(yīng)等，甚至可能危及病人生命[4]。氨甲蝶呤排泄解救措施包括補(bǔ)充大劑量亞葉酸鈣（Calcium folinate，CF）、補(bǔ)充羧肽酶G2 等[5]，但目前羧肽酶G2 尚未廣泛應(yīng)用于臨床。Smith 等[6]研究顯示，在氨甲蝶呤延遲排泄時(shí)，如果不能獲得或者暫時(shí)不能獲得羧肽酶G2，并出現(xiàn)急性腎損傷時(shí)，建議應(yīng)用血液凈化治療減輕毒性反應(yīng)。血液凈化治療通過(guò)彌散、對(duì)流、吸附等原理清除血液中蓄積的氨甲蝶呤，同時(shí)有助于糾正內(nèi)環(huán)境紊亂及容量失衡，減輕毒性反應(yīng)癥狀。在血液凈化治療氨甲蝶呤排泄延遲的研究中，病人以兒童居多[7]，還有部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及新型膜材的臨床研究[8-9]，成人在耗材的選擇、模式的選擇、參數(shù)的設(shè)置及觀察要點(diǎn)上有別于兒童。2020 年1 月—2022 年7 月，我科為5 例非霍奇金淋巴瘤病人行氨甲蝶呤化療后出現(xiàn)排泄延遲后行連續(xù)性血液凈化治療3～6 次，治療時(shí)長(zhǎng)16～93 h，5 例病人氨甲蝶呤血藥濃度降至正常，順利轉(zhuǎn)出重癥監(jiān)護(hù)室，現(xiàn)將護(hù)理經(jīng)驗(yàn)總結(jié)如下。

1 病例資料

5 例非霍奇金淋巴瘤病人中，男3 例，女2 例，年齡17～35 歲。5 例病人在大劑量氨甲蝶呤用藥后24 h 氨甲蝶呤血藥濃度（77.15±20.05）μmol/L，符合大劑量氨甲蝶呤排泄延遲標(biāo)準(zhǔn)[2]。5 例病人用藥后24～72 h 血清肌酐（serum creatinine，SCr）為（120.6±55.7）μmol/L，尿量減少＜0.5 mL/（kg·h），出現(xiàn)急性腎損傷，尿液pH 為6～8，2 例行氣管插管及呼吸機(jī)治療。檢驗(yàn)指標(biāo)：血紅蛋白65～100 g/L，血白細(xì)胞（1.2～5.7)×109/L，血粒細(xì)胞(1.0～2.5）×109/L，血血小板（85～200）×109/L。病人一般資料詳見(jiàn)表1。

表1 病人一般資料 單位：歲

5例病人均在股靜脈留置雙腔導(dǎo)管（導(dǎo)管長(zhǎng)200 mm，11F），使用PrismaFlex 血濾機(jī)，ST 100 濾器，TPE 2000血漿置換濾器，HA330-Ⅱ血液灌流器，置換液和透析液均采用血液濾過(guò)基礎(chǔ)置換液（每袋4 L，含葡萄糖10.6 mmol/L，氯離子118 mmol/L，鎂元素0.797 mmol/L，鈣元素1.60 mmol/L，鈉元素113 mmol/L）。5 例均給予4%枸櫞酸鈉抗凝，血流速150～180 mL/min，治療劑量37～48 mL/（kg·h），治療模式選擇連續(xù)靜脈-靜脈血液透析（continuous veno-venous hemodialysis，CVVHD）、連續(xù)靜脈-靜脈血液滲析濾過(guò)（continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）、CVVHD+ 血 液 灌 流（hemoperfusion，HP）及血漿 置換（therapeutic plasma exchange，TPE），總治療時(shí)間16～93 h，治療頻次3～6次，5 例總治療次數(shù)21 次。在足量水化、堿化尿液和亞葉酸鈣的基礎(chǔ)上，5 例病人經(jīng)過(guò)連續(xù)性血液凈化治療后，氨甲蝶呤血藥濃度均＜0.4 μmol/L，尿pH＞7，并在治療結(jié)束后24 h、48 h、72 h 均未出現(xiàn)反彈。血清肌酐＜96 μmol/L，尿量＞1 500 mL/d，2 例氣管插管病人在分別治療26 h 和45 h 后順利停機(jī)拔管。5 例病人大劑量氨甲蝶呤治療血藥濃度監(jiān)測(cè)情況詳見(jiàn)表2。5 例病人入住重癥監(jiān)護(hù)室46～109 h 后均順利轉(zhuǎn)出。

表2 病人大劑量氨甲蝶呤治療血藥濃度監(jiān)測(cè)情況 單位：μmol/L

2 護(hù)理

2.1 治療模式的選擇

研究表明，連續(xù)性血液凈化治療模式連續(xù)性靜脈血液濾過(guò)、血液灌流、血漿置換均對(duì)治療氨甲蝶呤蓄積有積極作用[9-11]。氨甲蝶呤分子量為454.45，接近中分子物質(zhì)分子量大小[12]，但氨甲蝶呤藥代動(dòng)力學(xué)受多種因素影響，個(gè)體差異較大，模式選擇上應(yīng)根據(jù)病情，選擇不同的治療模式[11]。

2.1.1 根據(jù)發(fā)病時(shí)間選擇治療模式

病例1、2、3 化療后24 h 出現(xiàn)氨甲蝶呤排泄延遲，氨甲蝶呤濃度分別為71.33、83.63、57.10 μmol/L，腎功能正常，立即轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室行血液凈化治療。為加強(qiáng)對(duì)氨甲蝶呤的清除效率，同時(shí)兼顧濾過(guò)分?jǐn)?shù)≤25%，治療模式選擇CVVHDF，治療第4 天，氨甲蝶呤濃度分別下降至0.04、0.29、0.17 μmol/L。停止治療后未出現(xiàn)反彈。

2.1.2 根據(jù)藥物蓄積時(shí)間選擇治療模式

病例4 在化療后24 h 出現(xiàn)氨甲蝶呤排泄延遲，氨甲蝶呤血藥濃度85.2 μmmol/L，于門診行血液透析治療3 次，并聯(lián)合水化、利尿、亞葉酸鈣解救，但效果不佳，血清肌酐159.12 μmol/L，轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室治療。因?yàn)榘奔椎蕪V泛分布于體內(nèi)各組織，分布容積（volume of distribution，VD）為0.4～0.8 L/kg，蛋白結(jié)合率為50%[12]，為增加蛋白結(jié)合部分氨甲蝶呤的清除，治療模式選用CVVHD 聯(lián)合血液灌流，血液灌流時(shí)間每次4 h，隔日1 次。治療第7 天，氨甲蝶呤濃度下降至0.24 μmmol/L。

2.1.3 根據(jù)治療效果及時(shí)調(diào)整治療模式

病例5化療后24 h氨甲蝶呤血藥濃度97.2 μmol/L，血清肌酐185.5 μmol/L，并伴有胃腸道反應(yīng)。在使用CVVHDF 治療48 h 后效果不佳，隨即進(jìn)行了血漿置換，使用新鮮冰凍血漿1 000 mL 進(jìn)行血漿置換。血漿置換后，進(jìn)行CVVHD 2 次血漿置換及4 次CVVHD后，氨甲蝶呤血藥濃度降至0.35 μmol/L。

2.2 容量管理

應(yīng)用氨甲蝶呤化療前和化療中需采用水化措施加強(qiáng)靜脈補(bǔ)液，并鼓勵(lì)病人多飲水，要求尿量每日至少達(dá)2 000～3 000 mL，若＜2 000 mL/d 會(huì)明顯減少氨甲蝶呤排泄[13]。在病人腎功能損傷后，氨甲蝶呤的排泄受到嚴(yán)重影響，自身液體調(diào)節(jié)能力減弱或喪失，容量耐受區(qū)間變窄，病人容量狀態(tài)完全依賴醫(yī)護(hù)人員對(duì)于血液凈化設(shè)備參數(shù)的調(diào)整和對(duì)病人的觀察。做好血液凈化治療的容量管理，直接影響病人的預(yù)后[14]。

2.2.1 根據(jù)病情采取不同的容量管理級(jí)別

病例1、4、5 血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，予以一級(jí)容量管理。醫(yī)生設(shè)定治療時(shí)長(zhǎng)的總液體平衡目標(biāo)，護(hù)士根據(jù)治療時(shí)長(zhǎng)，平均到每小時(shí)，勻速超濾。病例2 病情相對(duì)較重，但血流動(dòng)力學(xué)尚穩(wěn)定，予二級(jí)容量管理。以4 h 作為一容量管理段，將總液體平衡目標(biāo)換算為每小時(shí)的液體平衡目標(biāo)的同時(shí)，根據(jù)液體輸入量、尿量、血壓及醫(yī)生的評(píng)估等，動(dòng)態(tài)調(diào)整每小時(shí)超濾量，保證每小時(shí)病人達(dá)到液體平衡，避免病人在某一時(shí)間點(diǎn)出現(xiàn)明顯容量波動(dòng)現(xiàn)象。病例2、3 病情危重，給予氣管插管及呼吸機(jī)輔助呼吸，血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，采用三級(jí)容量管理。行中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）監(jiān)測(cè)及脈搏指示劑連續(xù)心排血量（PICCO）監(jiān)測(cè)。當(dāng)中心靜脈壓＞12 cm H2O（1 cmH2O=0.098 kPa），血壓＜90/60 mmHg 時(shí)，予零超濾，并強(qiáng)心利尿、進(jìn)行升壓治療，血壓正常后予逐步超濾量。PICCO 監(jiān)測(cè)中，胸內(nèi)血容量（intrathoracic blood volume，ITBV）＞1 000 mL/m2，且平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）＜65 mmHg時(shí)，予零超濾，提升血壓；900 mL/m2＜胸內(nèi)血容量≤1 000 mL/m2，且平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg 時(shí)，血管外肺水（extravascular pulmonary water，EVLW）≥10 mL/m2，予增加超濾量；900 mL/m2＜胸內(nèi)血容量≤1 000 mL/m2，血管外肺水＜10 mL/m2且平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg時(shí)，予維持超濾量。準(zhǔn)確記錄病人24 h 出入量：置換液量、廢液量、沖洗血管通路液體量、脫水量、靜脈入量、胃腸營(yíng)養(yǎng)入量、尿量、大便、引流量及非顯性脫水量。根據(jù)數(shù)據(jù)結(jié)果及時(shí)調(diào)整參數(shù)，醫(yī)生實(shí)時(shí)床旁超聲檢測(cè)病人容量負(fù)荷。

2.2.2 預(yù)防低血壓的發(fā)生

在血液凈化治療過(guò)程中，低血壓是最常見(jiàn)的急性并發(fā)癥[14]，因體外循環(huán)管路及血液灌流器內(nèi)含血流總量300～400 mL，使得病人循環(huán)容量減少，增加了低血壓發(fā)生率[15]。醫(yī)護(hù)人員需要根據(jù)病人情況及時(shí)補(bǔ)充液體容量，調(diào)整血管活性藥物的劑量，維持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)，保證充足的血容量。

2.2.3 關(guān)注病人尿液狀況

密切監(jiān)測(cè)病人尿液pH 值、尿量及尿常規(guī)，使用精密記尿器檢測(cè)每小時(shí)尿量，尿液pH≤7 時(shí)立即告知醫(yī)生，醫(yī)生根據(jù)pH 值和尿蛋白值調(diào)節(jié)碳酸氫鈉藥量。鼓勵(lì)病人多喝蘇打水，以堿化尿液，禁食含有果酸的水果及飲料，尿量每日至少達(dá)2 000～3 000 mL。

2.3 預(yù)防感染

大劑量氨甲蝶呤影響骨髓造血功能，易造成病人產(chǎn)生嚴(yán)重骨髓抑制并繼發(fā)感染等[14]。病例5 行大劑量氨甲蝶呤治療后出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，血紅蛋白65～100 g/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)（1.2～5.7）×109/L，粒細(xì)胞（1.0～2.5）×109/L，血小板計(jì)數(shù)（85～200）×109/L。

2.3.1 合理應(yīng)用藥物治療

每日監(jiān)測(cè)血常規(guī)，予人粒細(xì)胞刺激因子注射液300 μg 皮下注射1 d 1 次，重組人血小板生成素1.5 萬(wàn)U皮下注射1 d 1 次。

2.3.2 予以保護(hù)性隔離

病人住單間病房，保持房間干凈、整潔，空氣消毒機(jī)凈化病房?jī)?nèi)空氣，每天消毒12 h，密切監(jiān)測(cè)體溫變化，減少探視，避免交叉感染。做好基礎(chǔ)護(hù)理，保持全身皮膚清潔，觀察皮膚及黏膜有無(wú)出血點(diǎn)，保持大便通暢。

2.3.3 做好口腔感染的預(yù)防

大劑量氨甲蝶呤化療時(shí)會(huì)直接造成口腔黏膜的改變，口腔內(nèi)血管網(wǎng)豐富，大劑量用藥使血藥濃度增加，加重口腔黏膜上皮細(xì)胞的損害，常在用藥1～3 d 后出現(xiàn)口腔黏膜潰瘍[14]，其發(fā)生率高達(dá)40%～50%[15-16]。5例病人使用利多卡因注射液5 mL 加入250 mL 5%碳酸氫鈉注射液中，作為1 號(hào)漱口液。亞葉酸鈣100 mg加入500 mL 生理鹽水中，作2 號(hào)漱口液。2 種漱口液分次交替使用。指導(dǎo)病人掌握正確含漱方法：每次口含5～10 mL 漱口液后仰頭，讓其流到咽部后停留約10 s，之后在口腔內(nèi)停留約30 s，并鼓動(dòng)兩頰晃動(dòng)，使漱口液與口腔黏膜充分接觸后吐出[17-18]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[19]，本研究?jī)H有1 例病人出現(xiàn)Ⅰ級(jí)口腔黏膜炎，經(jīng)過(guò)上述方法處理后，2 d 后痊愈。

2.4 出血的觀察與預(yù)防

大劑量氨甲蝶呤用藥后引起骨髓抑制，導(dǎo)致血小板減少，增加了病人出血的風(fēng)險(xiǎn)。連續(xù)性血液凈化治療會(huì)對(duì)血小板造成消耗，加之治療過(guò)程中使用抗凝劑，增加了病人出血的風(fēng)險(xiǎn)。

2.4.1 做好傷口出血處理

2 例病人血小板計(jì)數(shù)（88～100）×109/L，在血液凈化治療時(shí)出現(xiàn)股靜脈穿刺導(dǎo)管處少許滲血，予及時(shí)更換無(wú)菌敷料，沙袋壓迫20 min 后未再繼續(xù)出血，未出現(xiàn)其他出血現(xiàn)象。

2.4.2 做好病人基礎(chǔ)護(hù)理

密切觀察病人全身皮膚及口腔黏膜有無(wú)出血點(diǎn)，指導(dǎo)病人進(jìn)食易消化、清淡、少刺激的無(wú)渣飲食，溫度低于38 ℃，減少對(duì)口腔黏膜的刺激。保持大便通暢，避免因便秘導(dǎo)致顱內(nèi)出血，排便不暢時(shí)予開(kāi)塞露塞肛。在進(jìn)行各項(xiàng)護(hù)理操作時(shí)動(dòng)作輕柔，注射后適當(dāng)延長(zhǎng)注射部位的按壓時(shí)間。

2.4.3 密切監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)

每日監(jiān)測(cè)病人血常規(guī)及活化凝血時(shí)間（activating clotting time，ACT)，結(jié)合血?dú)夥治鲋袨V前及濾后鈣離子水平，及時(shí)調(diào)整枸櫞酸鈉的用量，預(yù)防枸櫞酸過(guò)量引起出血。治療過(guò)程中每隔2 h 監(jiān)測(cè)濾前及濾后血?dú)夥治鼋Y(jié)果,濾后血?dú)夥治鼋Y(jié)果中，鈣離子控制在0.25～0.50 mmol/L。當(dāng)鈣離子＜0.25 mmol/L 時(shí) ，提示枸櫞酸抗凝過(guò)度，需降低枸櫞酸泵速。

2.5 營(yíng)養(yǎng)支持

研究表明，60%左右的非霍奇金淋巴瘤病人在治療前已存在不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良，化療結(jié)束后營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生率超過(guò)85%[20-22]。大劑量氨甲蝶呤所致的口腔黏膜炎也會(huì)導(dǎo)致病人進(jìn)食困難，提高了病人出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，連續(xù)性血液凈化治療在清除體內(nèi)水分及毒素的同時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的丟失。

2.5.1 營(yíng)養(yǎng)篩查

采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)指南推薦的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查表2002(Nutritional Risk Screening 2002，NRS 2002）正確評(píng)估病人營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，及時(shí)采取有效的營(yíng)養(yǎng)支持措施，減輕化療所致的毒副反應(yīng)。2 例病人NRS 2002 評(píng)分≥3 分，存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，予每日監(jiān)測(cè)總蛋白、白蛋白、血紅蛋白水平，及時(shí)靜脈補(bǔ)充白蛋白。

2.5.2 制定飲食計(jì)劃

根據(jù)病人飲食習(xí)慣制定計(jì)劃，鼓勵(lì)病人多攝入高蛋白1.2～2.0 g/（kg·d）、高熱量（25～30 kcal/d）、高維生素、低脂肪、易消化、清淡的無(wú)渣飲食，忌辛辣、寒冷等刺激食物，少食多餐，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，提升機(jī)體免疫力。對(duì)于意識(shí)清醒的病人在日間營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)處方干預(yù)基礎(chǔ)上給予夜間加餐。制定夜間加餐處方（面包40 g 和酸奶100 g），加餐時(shí)間為睡前30 min 或21：00～22：00，提高病人肝臟儲(chǔ)備功能，減少白蛋白的氧化分解，降低蛋白的消耗。

2.5.3 盡早實(shí)施腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)

2 例氣管插管呼吸機(jī)治療病人予留置胃管給予腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)混懸液行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，采用滋養(yǎng)式喂養(yǎng)方式，初始速度為30 mL/h，根據(jù)病人胃潴留量，動(dòng)態(tài)調(diào)整喂養(yǎng)速度至80 mL/h。密切關(guān)注病人有無(wú)腹瀉、腹痛、腹脹等癥狀。5 例病人均未發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良。

3 小結(jié)

臨床在使用大劑量氨甲蝶呤治療過(guò)程中，雖然做到足量水化、堿化尿液及亞葉酸鈣解救等措施，但因?yàn)榘奔椎试谌梭w內(nèi)的代謝及排泄存在著較大的個(gè)體差異，導(dǎo)致部分病人出現(xiàn)較大的毒性反應(yīng)，如腎衰竭、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等。目前哪種血液凈化治療方式對(duì)清除氨甲蝶呤更有效，以及血液凈化治療開(kāi)始的時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)或指南，應(yīng)遵循個(gè)體化治療，根據(jù)病人病情及治療效果選擇合適的血液凈化治療方案，在血液凈化治療期間，密切監(jiān)測(cè)治療參數(shù)、氨甲蝶呤血藥濃度及血常規(guī)，做好容量管理，避免低血壓及心功能不全等不良反應(yīng)，嚴(yán)密觀察有無(wú)化療毒副反應(yīng)，避免出血及感染的發(fā)生，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，提高機(jī)體免疫力，讓病人能夠平穩(wěn)、順利地度過(guò)化療周期，提高生存質(zhì)量。