潰結(jié)湯聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療脾腎陽虛型潰瘍性結(jié)腸炎臨床觀察*

楊殿斌 魏洪亮

潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis,UC)是臨床上的常見疾病,該病主要是指結(jié)腸表面黏膜的慢性潰瘍性病變,常呈彌漫性,屬臨床難治疾病。UC好發(fā)于30～40歲,該病患者患結(jié)腸癌的幾率比普通人增加近10倍[1]。在發(fā)病時常伴有排黏液、膿血便,持續(xù)性里急后重,腹瀉以及營養(yǎng)不良等癥狀。近年來隨著社會發(fā)展和飲食結(jié)構(gòu)的不斷變化,UC在人群中的發(fā)病率展現(xiàn)出不斷升高的趨勢。相關(guān)文獻(xiàn)報道認(rèn)為UC的發(fā)病率尚未達(dá)最高峰,預(yù)計將會在未來的25年內(nèi)穩(wěn)步增長[2]。UC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,許多學(xué)者認(rèn)為是多因素的,其中包括腸道菌群、自身免疫和家族遺傳等[3]。免疫機(jī)制研究表明肝細(xì)胞生長因子(Hepatocyte growth factor,HGF)在加速腸道表面潰瘍愈合的速度、增加機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)功能和抵抗病原菌功能方面效果非常明顯。細(xì)胞間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)換因子(Cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-MET)主要作用是與HGF相結(jié)合,使HGF發(fā)揮最大功能,減輕炎癥反應(yīng),從而促進(jìn)UC恢復(fù)[4,5]。中醫(yī)將其歸為“泄瀉、痢疾”范疇,利用中醫(yī)辨證思維來指導(dǎo)中藥的臨床應(yīng)用,效果十分顯著[6]。天然植物藥加工生產(chǎn)過程環(huán)保,而且不良反應(yīng)較小。潰結(jié)湯為菏澤市中醫(yī)醫(yī)院治療脾腎陽虛型UC的常用方劑,對菏澤市中醫(yī)醫(yī)院2022年1月—2023年1月收治的82例脾腎陽虛型UC患者使用潰結(jié)湯聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療的數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理,結(jié)果令人滿意,現(xiàn)將具體內(nèi)容總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取在2022年1月—2023年1月菏澤市中醫(yī)醫(yī)院肛腸科門診和住院收治的確診為脾腎陽虛型UC患者82例作為研究對象,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組41例。其中對照組有男性19例,女性22例;平均年齡(56.44±5.89)歲;平均病程(4.23±1.60)年。觀察組有男性21例,女性20例;平均年齡(54.62±6.57)歲;平均病程(4.46±1.72)年。2組患者年齡、性別和病程基本資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。該研究倫理學(xué)按照《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》[7](Good clinical practice,GCP)嚴(yán)格執(zhí)行,并且通過菏澤市中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[8]中對UC患者的診斷,排除放射性直腸炎、腸結(jié)核、克羅恩病、缺血性結(jié)腸炎等疾病?；颊咧饕R床表現(xiàn)包括腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重和其他部分的全身表現(xiàn),病程多為4～6周,可有皮膚、黏膜、眼、肝膽等腸外癥狀。患者電子結(jié)腸鏡下檢查主要為彌漫性、延續(xù)性炎癥表現(xiàn),具體可分為輕度、中度和重度,其中輕度可表現(xiàn)為紅斑、黏膜充血和血管紋理消失不見;中度可表現(xiàn)為血管形態(tài)消失,出血黏附在表面,糜爛,有顆粒狀的外觀和黏膜脆性增加;重度可表現(xiàn)為黏膜出現(xiàn)自發(fā)性的出血和潰瘍。(2)中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[9]脾腎陽虛型,主癥:①久病不愈,大便清稀或者完谷不化;②怕冷,四肢不溫;③腰膝酸軟;④腹痛不甚,喜溫喜按。次癥:①少氣懶言;②面色白;③五更瀉或者黎明時分腹瀉;④食少納呆。舌質(zhì)淡胖或者舌有齒痕,舌苔白潤;脈沉細(xì)或者尺脈較弱。符合其中2項主癥和1項或者2項次癥即可,同時用舌象和脈象作為參考。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)對本研究有充分了解并且簽訂知情同意書;(2)符合潰瘍性結(jié)腸炎的中西醫(yī)診斷;(3)年齡大于18歲且小于70歲;(4)可接受潰結(jié)湯及美沙拉嗪腸溶片的口服治療。排除標(biāo)準(zhǔn): (1)合并其他心腦血管疾病或者肝腎功能差者;(2)對本研究所用藥物過敏者;(3)尚處在哺乳期或者妊娠期的婦女;(4)有精神疾病者。

1.4 方法

1.4.1 治療方法對照組給予口服美沙拉嗪腸溶片(250 mg/片,葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H19980148)2次/d,4片/次,連續(xù)服用2個月。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予潰結(jié)湯治療。潰結(jié)湯組成:淫羊藿10 g,煨肉豆蔻20 g,黨參15 g,白術(shù)15 g,山藥15 g,肉桂20 g,干姜10 g,制香附15 g,川芎10 g,芒硝(沖服)20 g,蒼術(shù)10 g,山楂10 g,訶子10 g,當(dāng)歸15 g,炙甘草10 g。水煎服,每日1劑,量約400 ml,日2次,連續(xù)服用2個月。本次藥物均由菏澤市中醫(yī)醫(yī)院中藥房代煎。

1.4.2 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床療效依據(jù)《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[8]進(jìn)行判定。當(dāng)患者臨床UC的癥狀完全消失,結(jié)腸鏡下觀察腸黏膜是正常狀態(tài)或者沒有炎性活動,視為有效;當(dāng)患者臨床UC的癥狀基本上消失,結(jié)腸鏡下仔細(xì)觀察腸黏膜存在輕度的炎癥狀況,視為緩解;當(dāng)患者UC的臨床癥狀沒有緩解,結(jié)腸鏡下仔細(xì)觀察結(jié)腸黏膜炎癥狀況較之前沒有絲毫改善,視為無效?？傆行?(緩解+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

中醫(yī)癥狀積分以《潰瘍性結(jié)腸炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[9]為標(biāo)準(zhǔn),對患者腹瀉、腹痛、里急后重、黏液膿血便的中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分,通過對患者臨床癥狀的判斷分為0、1、2分。見表1。

表1 中醫(yī)癥狀積分判定

理化指標(biāo)檢測是使用電子結(jié)腸鏡在結(jié)腸表面取黏膜組織,使用甲醛溶液固定,行病理檢查,每塊組織制備4 μm厚切片,使用免疫組化法SABC法檢測HGF和c-MET,與已知的陽性病理切片進(jìn)行對照分析[7]。陽性率=(陽性+強(qiáng)陽性)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 療效治療后,觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者總有效率比較 (例,%)

2.2 TCMPS治療前,2組脾腎陽虛型UC患者中醫(yī)證候積分(TCMPS)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后,對照組和觀察組在TCMPS方面都有明顯的降低,觀察組的TCMPS和總TCMPS均明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者TCMPS比較 (分,

2.3 HGF c-MET表達(dá)水平治療前,2組HGF以及c-MET陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);治療后,2組患者的HGF和c-MET表達(dá)的陽性率均有升高,觀察組的陽性率顯著高于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者腸黏膜HGF和c-MET免疫組化表達(dá)情況比較 (例,%)

3 討論

UC在治療上非常困難,世界衛(wèi)生組織也將其列為難治疾病,此病極容易復(fù)發(fā),1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)50%左右。中國潰瘍性結(jié)腸炎患者主要面臨患病時間的延長、廣泛的腸段受累、累積炎癥的負(fù)擔(dān)、合并原發(fā)性硬化性膽管炎等問題,這些因素均會增加其患結(jié)直腸癌的風(fēng)險[10]。腸黏膜上皮的不完整,使細(xì)菌和食物抗原侵入黏膜,引起嚴(yán)重的炎癥反應(yīng),黏膜的修復(fù)功能遭到破壞,是UC難以痊愈、不可忽視的重要原因。西醫(yī)在治療UC方面多以減輕患者的炎癥反應(yīng),恢復(fù)腸黏膜屏障功能和調(diào)整腸道菌群失衡。美沙拉嗪是目前治療UC的臨床首選用藥,該藥物是一種新型的5-氨基水楊酸,能夠通過抑制前列腺素和白三烯從而有效緩解UC的相關(guān)癥狀[11]。結(jié)腸黏膜的修復(fù)和HGF與c-MET有密切關(guān)系,HGF-MET系統(tǒng)可大大促進(jìn)結(jié)腸黏膜的修復(fù),恢復(fù)屏障功能,使黏膜上皮不會接觸到細(xì)菌和食物所形成的抗原,減輕炎癥反應(yīng)[12,13]。

隨著患者求醫(yī)診治時間的不斷延長,UC在治療后期逐漸出現(xiàn)脾腎陽虛的癥狀。明代張介賓在《景岳全書》中說到:“凡里急后重者,病在廣腸最下之處,而其病本,則不在廣腸,而在脾腎”。隋朝巢元方曾在《諸病源候論》提出:“脾胃大腸虛弱,風(fēng)邪乘之,則泄痢。虛損不復(fù)……則為久痢也”。均提示UC的發(fā)病與脾腎密不可分。

治療以健脾益氣、溫腎暖脾為重,提升患者的抗病能力。潰結(jié)湯中淫羊藿溫補(bǔ)腎陽,肉豆蔻既能溫補(bǔ)脾陽,又行氣澀腸止瀉,共為君藥,是治療脾腎陽虛型UC行之有效的藥物。黨參、白術(shù)、山藥、蒼術(shù)、訶子能益氣健脾、燥濕止瀉,肉桂、干姜溫補(bǔ)脾腎之陽,共為臣藥,助君藥共奏溫腎暖脾之功,訶子與煨肉豆蔻相輔相成,增澀腸止瀉之效。氣血瘀滯化為膿血,久瘀傷血,故以當(dāng)歸、川芎、山楂養(yǎng)血活血,香附調(diào)氣又能止痛,調(diào)和氣血,以除下利膿血、里急后重諸癥,芒硝瀉下通腹作用可通導(dǎo)濕熱積滯從大便而去,共為佐藥。甘草和中調(diào)藥,又能益氣健脾,并為佐使。本方溫而不燥、斂而不滯,是治療脾腎陽虛型UC的一劑良藥。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿中含有大量淫羊藿總黃酮,該種物質(zhì)能夠抑制TNF-α和IFN-γ誘發(fā)炎癥反應(yīng)[14],并且能夠通過抑制細(xì)菌內(nèi)毒素(脂多糖)來促進(jìn)杯狀細(xì)胞生長和繁殖,分泌黏蛋白,形成阻擋微生物和病原菌的屏障[15]。煨肉豆蔻中主要含有木脂素、脂肪油或部分揮發(fā)油,通過提取這些物質(zhì),給予小鼠灌胃,小鼠排稀便的次數(shù)大大減少,發(fā)揮了一定的止瀉作用[16]。黨參在現(xiàn)代藥理學(xué)的研究中具有很大進(jìn)展,該藥含有倍半萜類化合物,通過這些物質(zhì)能夠精準(zhǔn)在NF-κB的通路上,降低脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和炎性物質(zhì)的釋放,改善結(jié)腸黏膜的形態(tài),促進(jìn)黏膜炎癥性損傷的快速恢復(fù)[17]。與此同時黨參能夠提升生長抑素(Somatostatin,SS)的水平,SS能夠提升血小板計數(shù),血清降鈣素原以及血小板分布寬度,增加機(jī)體的止血功能,有效減輕潰瘍性結(jié)腸炎的出血狀態(tài)[18]。綜上說明潰結(jié)湯治療脾腎陽虛型UC具有現(xiàn)代藥理學(xué)依據(jù)。

從本研究來看,潰結(jié)湯聯(lián)合美沙拉嗪腸溶片治療脾腎陽虛型活動期UC能夠明顯改善UC的各種癥狀,促進(jìn)HGF和c-MET的有效表達(dá)。本研究受樣本量較少的限制,其效果還有待深入研究。