血府逐瘀湯治療冠心病研究進(jìn)展*

黃 敏 劉水花 張詩雨 石煒琦 蔡宗余 盧健棋

冠心病是常見的心血管疾病之一,中國15歲以上人群患病率為10.2%,60歲以上人群患病率為27.8%;2019年中國居民冠心病病死率城市為121.59/10萬,農(nóng)村為130.14/10萬,患病率及病死率呈上升趨勢[1],嚴(yán)重影響患者身體健康,加重其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。血府逐瘀湯有活血化瘀、理氣止痛之效,是治療瘀血證的經(jīng)典名方,臨床多用于治療冠心病,在緩解臨床癥狀、減輕毒副作用、減少主要心血管事件方面具有重要作用。通過對血府逐瘀湯治療冠心病臨床及其作用機(jī)制相關(guān)研究做一綜述,以期為其在冠心病臨床、作用機(jī)制進(jìn)一步深入研究提供參考。

1 作用機(jī)制

1.1 保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞動脈粥樣硬化是冠心病重要的病理基礎(chǔ),而內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化的初始階段。血管新生階段中具有重要地位的調(diào)控因子是血管內(nèi)皮生長因子(VEGF),一項研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能夠顯著上調(diào)VEGF及受體VEGFR-2轉(zhuǎn)錄水平,影響內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)增殖、黏附和遷移能力,誘導(dǎo)EPC參與血管新生[2]。許曉玲等[3]也證實其通過促進(jìn)EPC的遷移和黏附參與血管新生,利用血清藥理學(xué)研究方法,發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯通過抑制EphB4和EphrinB2基因表達(dá),促進(jìn)血管新生。楊漾等[4]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能顯著降低心肌缺血大鼠外周血EPCs中P53的表達(dá),增加去乙?；?SIRT1)表達(dá),抑制miR-34a表達(dá),減緩心肌缺血大鼠外周血EPC衰老進(jìn)程。因此,血府逐瘀湯通過抑制EphB4、EphrinB2、P53和miR-34a的表達(dá),上調(diào)VEGF、受體VEGFR-2和SIRT1的表達(dá),影響EPC增殖、黏附和遷移,促進(jìn)血管新生和減緩血管衰老,保護(hù)冠狀動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制冠心病的發(fā)展。

1.2 對抗心肌纖維化心肌纖維化是心肌組織細(xì)胞外膠原纖維過量沉積日久,膠原的構(gòu)成比例、排列及分布均發(fā)生相應(yīng)改變,其重要病理基礎(chǔ)是心肌成纖維細(xì)胞(CF)增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積[5]。沈雁等[6]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可通過抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)CF增殖,降低ECM膠原蛋白、透明質(zhì)酸、Ⅲ型前膠原和纖維連接蛋白表達(dá),減緩心肌纖維化。趙想玲等[7]則通過動物實驗研究發(fā)現(xiàn),血府逐瘀湯可干預(yù)膠原合成和mRNA表達(dá),部分阻斷TGF-β1通路誘導(dǎo)CF增殖,實現(xiàn)逆轉(zhuǎn)心肌纖維化?？梢?血府逐瘀湯可干預(yù)血管緊張素Ⅱ、膠原合成和mRNA表達(dá),阻斷誘導(dǎo)CF增殖,從而逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的形成。

1.3 抑制炎癥反應(yīng) 抗動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化是慢性炎癥進(jìn)展,研究表明在炎癥反應(yīng)和促炎細(xì)胞因子作用下,p38MAPK/NF-κB通路得到激活,上調(diào)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)和白介素-1β(IL-1β)等趨化因子的表達(dá),激活TNF信號通路,促進(jìn)炎癥細(xì)胞形成,加速炎癥反應(yīng)在冠心病的進(jìn)展作用[8]。楊斌等[9]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可通過調(diào)控炎癥相關(guān)信號MAPK、NF-kB通路,抑制炎癥反應(yīng),治療心絞痛。林建國等[10]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯治療心肌梗死的主要活性成分山柰酚、木犀草素與核心蛋白IL-6、TNF、MAPK3等結(jié)合性良好,并通過NF-κB信號通路、IL-17信號通路、HIF-1信號通路治療心肌梗死。唐漢慶等[11]發(fā)現(xiàn)冠心病血瘀模型組TNF-α水平較正常組顯著升高,采用低、中、高劑量血府逐瘀湯治療后TNF-α水平明顯低于模型組,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。血府逐瘀湯能夠明顯抑制TLR4、MyD88依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,降低NF-κB表達(dá)水平,進(jìn)一步抑制LOX-1、TNF-α、VCAM-1及ICAM-1炎癥因子,達(dá)到抗炎和抗動脈粥樣硬化[12]。因此,血府逐瘀湯主要通過調(diào)控NF-κB、IL-17、HIF-1信號通路,抑制炎癥因子的表達(dá),抑制冠心病的進(jìn)展。

1.4 抑制心肌細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡在機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定及系統(tǒng)發(fā)育中具有重要作用,主要通過Bcl-2家族和Caspase家族等多個基因的嚴(yán)格關(guān)鍵調(diào)控外源性通路和內(nèi)源性通路發(fā)揮作用[13]。孫國興等[14]研究顯示,血府逐瘀湯的作用有以下幾點:①可阻斷TNF-α參與形成細(xì)胞凋亡復(fù)合物,進(jìn)而抑制Caspase-8活化,減少Caspase-3激活,抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生;②通過上調(diào)Bcl-2的表達(dá),下調(diào)Bax的表達(dá),進(jìn)而抑制CytC釋放影響Caspase-9的激活,尚未活化的Caspase-9不能激活下游的Caspase-3產(chǎn)生細(xì)胞凋亡;③抑制心肌缺血-再灌注發(fā)生Ca2+超載,阻止Caspase-12活化進(jìn)一步激活Caspase-3,最終抑制心肌細(xì)胞凋亡。血府逐瘀湯還可通過介導(dǎo)PI3K-Akt信號通路,調(diào)控PI3K及AKT磷酸化程度,上調(diào)Bcl-2表達(dá)水平,降低Bax表達(dá)水平,抑制心肌細(xì)胞凋亡[15]。趙旻等[16]研究亦證實血府逐瘀湯通過PI3K-Akt信號通路抗心肌細(xì)胞凋亡,其發(fā)現(xiàn)冠心病模型大鼠PI3K、p-AKT水平明顯下降,經(jīng)血府逐瘀湯干預(yù)后,大鼠PI3K、p-AKT表達(dá)改善明顯,心肌細(xì)胞凋亡率較模型組明顯下降。由此可見,血府逐瘀湯可以通過介導(dǎo)PI3K-Akt信號通路,調(diào)控心肌細(xì)胞Bcl-2和Caspase基因水平的表達(dá),抑制心肌細(xì)胞的凋亡。

1.5 調(diào)控線粒體 保護(hù)心肌線粒體是影響心肌細(xì)胞存活或死亡結(jié)局的重要細(xì)胞器,對維持心肌細(xì)胞正常代謝和舒縮功能具有重要作用。劉紅等[17]研究發(fā)現(xiàn)I/R大鼠心肌Bcl-2表達(dá)減少,Bax、Caspase-3表達(dá)增多,血府逐瘀湯干預(yù)后,I/R大鼠心肌p-PI3K、p-Akt表達(dá)較前明顯增多,在聯(lián)合使用血府逐瘀湯及PI3K/Akt通路抑制劑LY294002后,p-PI3K、p-Akt的表達(dá)較前減少,表明血府逐瘀湯可通過抑制心肌I/R過程中線粒體途徑凋亡,激活PI3K/Akt通路,減輕大鼠心肌I/R損傷。楊漾等[18]發(fā)現(xiàn)Mfn1陽性表達(dá)率隨著血府逐瘀湯給藥濃度的增加而升高,Mfn2陽性表達(dá)率則相反,表明血府逐瘀湯通過調(diào)控Mfn1、Mfn2的表達(dá),改善心肌病理狀態(tài),改善心肌線粒體超微結(jié)構(gòu),促進(jìn)心肌缺血大鼠心肌細(xì)胞線粒體融合,減輕心肌損傷。李蕾等[19]通過動物研究發(fā)現(xiàn),急性心肌缺血大鼠模型組中P62、LC3-Ⅱ、

VDAC1、Miro1以及NBR1表現(xiàn)強(qiáng)陽性,隨著血府逐瘀湯給藥濃度的增加,陽性表達(dá)率較前明顯降低,表明血府逐瘀湯可影響線粒體自噬水平,發(fā)揮保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。因此,血府逐瘀湯可通過調(diào)控線粒體途徑凋亡、融合、自噬作用,減緩心肌缺血損傷。

1.6 調(diào)節(jié)代謝作用易敏等[20]利用核磁共振氫譜代謝組學(xué)技術(shù)建立冠心病血瘀證患者的指紋代謝圖譜,發(fā)現(xiàn)血瘀證中3-羥基丁酸、乳酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、丙酮酸、磷脂酰膽堿、甘油磷脂酰膽堿、甘氨酸、葡萄糖、苯丙氨酸、檸檬酸、酪氨酸、甲酸鹽、極低密度脂蛋白是標(biāo)志性代謝物,通過血府逐瘀湯治療后,患者的膽堿、肌酸、磷脂/甘油磷脂類、檸檬酸、脂質(zhì)水平升高,乳酸水平下降,表明血府逐瘀湯可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、能量代謝治療冠心病。對冠心病大鼠血漿進(jìn)行基于UPLC-QTOF/MS的代謝組學(xué)分析,模型大鼠中共鑒定出49種代謝物,采用血府逐瘀膠囊治療后的大鼠中鑒定出27種代謝物,表明血府逐瘀膠囊可通過調(diào)節(jié)心臟能量、磷脂、多不飽和脂肪酸和氨基酸代謝來治療冠心病[21]。以上研究表明,血府逐瘀湯可通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、能量代謝等發(fā)揮治療冠心病作用。

2 臨床應(yīng)用

2.1 急性心肌梗死急性心肌梗死常伴隨心絞痛、心功能改變。有研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能有效減少急性心肌梗死患者心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間,并明顯改善心功能[22]。李磊等[23]利用血府逐瘀湯聯(lián)合胺碘酮治療急性心肌梗死患者,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組臨床有效率高于單一治療組,且可改善患者免疫功能、心功能,降低血脂水平,安全性較高。此外血府逐瘀湯加上補(bǔ)氣藥物聯(lián)合溶栓治療能夠提高冠狀動脈再通率,楊勇娟等[24]臨床研究發(fā)現(xiàn)參芪血府逐瘀湯聯(lián)合尿激酶溶栓改善心絞痛癥狀、冠狀動脈再通率以及降低再灌注心律失常均明顯優(yōu)于對照組,其主要作用機(jī)制可能與保護(hù)心肌、改善心肌功能,以解除冠狀動脈循環(huán)障礙,縮減心肌梗死面積大小相關(guān)。

2.2 穩(wěn)定型心絞痛穩(wěn)定型心絞痛是冠心病常見類型之一,多數(shù)患者一般病情趨于穩(wěn)定,但未及時治療可進(jìn)一步出現(xiàn)心肌梗死、心力衰竭等不良并發(fā)癥?；|(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)在急性心血管事件和動脈粥樣硬化斑塊破裂的組織重構(gòu)中具有重要作用。葛嵐等[25]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯降低穩(wěn)定型心絞痛患者纖維蛋白原、MMP-9水平方面明顯優(yōu)于對照組,改善中醫(yī)臨床證候療效確切,且毒副作用小。另一研究發(fā)現(xiàn),保元湯聯(lián)合血府逐瘀湯治療穩(wěn)定型心絞痛合并H型高血壓病,患者機(jī)體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、一氧化氮、內(nèi)皮素、超氧化物歧化酶水平均有所改善,血壓、血Hcy水平降低,治療28 d改善程度顯著優(yōu)于治療7 d、14 d和21 d,且可提高患者心功能和生活質(zhì)量[26]。

2.3 不穩(wěn)定型心絞痛不穩(wěn)定型心絞痛與冠狀動脈不穩(wěn)定斑塊糜爛或斑塊破裂具有重要關(guān)系,斑塊破裂形成血栓堵塞血管,從而發(fā)生不良心血管事件,嚴(yán)重威脅生命安全。邢芳等[27]臨床研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯能夠在縮減心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作頻率的同時降低血脂水平,有效提高臨床療效。吳濱等[28]研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯在改善不穩(wěn)定型心絞痛患者血清內(nèi)皮素、一氧化氮以及氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶方面優(yōu)于對照組,且結(jié)合針灸治療效果更顯著,同時提高患者心率變異性,使心臟自主神經(jīng)張力增加,改善臨床癥狀。另一研究則亦證實血府逐瘀湯通過抗氧化治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛,且發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以降低血清基質(zhì)金屬蛋白酶-6含量、MMP-9水平,降低冠心病患者氧化應(yīng)激反應(yīng),從而提高臨床療效[29]。

2.4 冠心病合并焦慮抑郁冠心病常伴焦慮、抑郁不良情緒,其焦慮發(fā)病率達(dá)40%～70%[30]。張潔等[31]發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯聯(lián)合越鞠丸加減治療冠心病合并焦慮患者,可改善心絞痛癥狀、中醫(yī)證候積分、焦慮狀態(tài)及心電圖表現(xiàn),提高患者生存質(zhì)量。血府逐瘀湯聯(lián)合柴胡疏肝散可有效緩解心絞痛癥狀,降低血脂水平,改善血液流變學(xué),抑制炎癥反應(yīng),緩解患者負(fù)面情緒[32]。

2.5 冠心病PCI術(shù)后經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是冠心病血運重建重要治療手段,然而冠心病PCI術(shù)后仍存在心絞痛癥狀及術(shù)后冠狀動脈再狹窄問題?？寡“逯委熓荘CI術(shù)后的常規(guī)治療手段,臨床運用存在療效欠佳、不良作用等問題,中藥在改善PCI術(shù)后胸痛癥狀及防治術(shù)后冠狀動脈再狹窄方面獨具特色。翟優(yōu)等[33]采用血府逐瘀湯聯(lián)合氯吡格雷治療PCI術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯可以通過調(diào)節(jié)CD62P、CD63、GPⅡb/Ⅲa及炎癥因子水平,能夠提高抗血小板治療效果,促進(jìn)心功能康復(fù)的同時減少心血管事件的發(fā)生。麻新國等[34]臨床研究發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯加減能夠顯著減少冠心病PCI術(shù)后重度血瘀證患者殘余血小板纖維蛋白凝塊強(qiáng)度,提高血小板抑制率,減弱氯吡格雷抵抗,改善冠心病患者臨床癥狀。

3 結(jié)語與展望

本文從作用機(jī)制、臨床研究方面進(jìn)行分析,總結(jié)血府逐瘀湯治療冠心病的機(jī)制,發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯在臨床聯(lián)合治療或單用治療冠心病時均可改善患者臨床癥狀、心功能、生存質(zhì)量等,具有多途徑、多靶點、毒副作用少等優(yōu)點。由于冠心病發(fā)病機(jī)制及類型復(fù)雜多樣,血府逐瘀湯治療冠心病的研究仍存在以下問題:其一,在機(jī)制研究方面,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)僅能從藥物分子層次搭建信號通路連接,缺乏深層次的動物實驗研究驗證;其二,在臨床研究方面多采用隨機(jī)對照試驗,群體復(fù)雜,存在一定人為干擾,主觀量化指標(biāo)未能嚴(yán)格統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)及評判,影響臨床療效的判定。因此,未來應(yīng)加強(qiáng)真實世界、整體性及深入性研究,對血府逐瘀湯治療冠心病的作用機(jī)制及臨床應(yīng)用具有重要意義。