補氣健脾化痰方對肺脾氣虛兼痰濁阻肺型COPD穩(wěn)定期患者血清IL-8、MMP-9、TIMP-1水平的影響

黃錦榕，楊妙玲，黃小華，洪春霖，洪敏俐*

（1.福建中醫(yī)藥大學附屬漳州中醫(yī)院，福建 漳州 363000；2.廈門海滄德善堂門診部，福建 廈門 361026）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)?。?］，其發(fā)病機制尚未完全明了，氣道炎癥和氣道重塑是其發(fā)病過程中的重要機制之一。中醫(yī)辨證治療COPD 穩(wěn)定期患者具有顯著優(yōu)勢，在抑制氣道炎癥和改善氣道重塑方面均起到一定的作用［2-3］。補氣健脾化痰方是福建省名中醫(yī)洪敏俐主任治療COPD 穩(wěn)定期的經驗方，主要治療COPD 穩(wěn)定期證屬肺脾氣虛兼痰濁阻肺證，具有補肺益氣、健脾化痰、溫陽化飲的功效。課題組前期研究顯示該方具有減輕COPD 患者臨床癥狀、改善生活質量、提高運動耐力、減輕機體氧化應激損傷等作用，且未出現明顯不良反應［4-5］，但其對氣道炎癥及氣道重塑的機制尚不清楚。本研究通過檢測補氣健脾化痰方治療前后的COPD 患者血清白細胞介素-8（IL-8）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）、抑制劑基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（TIMP-1）水平變化，觀察該方對COPD 患者氣道炎癥反應及氣道重塑的影響，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準 依據中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組等制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》［1］中COPD 的診斷標準進行診斷。

1.2 中醫(yī)辨證標準 參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)證候診斷標準（2011 版）》［6］辨為肺脾氣虛兼痰濁阻肺證：① 咳嗽或喘息、氣短，動則加重；② 痰多、白黏或呈泡沫狀；③ 神疲、乏力或自汗，動則加重；④ 惡風，易感冒；⑤ 納呆或食少；⑥ 胃脘脹滿或腹脹或便溏；⑦ 舌質淡，舌體胖大或齒痕，舌苔薄白或白膩；⑧ 脈沉細，或沉緩，或細弱。具備①、②、③、④中的2項，加⑤、⑥、⑦、⑧中的2項即可診斷。

1.3 納入標準 ① 年齡45～85 歲；② COPD 穩(wěn)定期；③ 患者知情同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ① 屬于COPD 急性加重期者；② 臨床診斷為肺結核、支氣管擴張、閉塞性細支氣管炎等其他引起氣流受限疾病者；③ 合并肺癌或其他器官惡性腫瘤者；④ 近2 周使用抗生素者；⑤ 近4 周口服或靜滴糖皮質激素者；⑥ 合并嚴重心、肝、腎和造血系統(tǒng)等疾病者；⑦ 精神病患者；⑧ 不能配合研究措施者；⑨ 服用研究藥物之外的其他中藥者。

1.5 一般資料 選取2018 年12 月—2019 年12 月就診于福建中醫(yī)藥大學附屬漳州中醫(yī)院肺病科的COPD 穩(wěn)定期肺脾氣虛兼痰濁阻肺證患者68 例。按照隨機數字表法分成治療組和對照組各34 例。治療過程中，治療組脫落1 例，剔除1 例，最終完成32 例；對照組脫落1 例，最終完成33 例。2 組性別、年齡、病程、第1 秒鐘用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pre）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究通過福建中醫(yī)藥大學附屬漳州中醫(yī)院倫理委員會批準［審批號：〔2017〕漳中院倫理審字第（6）號］。

表1 2 組一般資料比較（±s）

表1 2 組一般資料比較（±s）

組別對照組治療組例數33 32性別男29 29女4 3年齡/歲68.27±8.79 67.49±8.59病程/年11.06±5.29 11.31±3.26 FEV1%pre 41.87±14.95 41.15±17.48

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 按照中華醫(yī)學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組等制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021 年修訂版）》［1］予以相應西藥常規(guī)治療，包括支氣管擴張劑、吸入型糖皮質激素、茶堿類等。療程3 個月。

2.1.2 治療組 在對照組治療基礎上加服補氣健脾化痰方。處方由福建省名老中醫(yī)洪敏俐提供，藥物組成：黃芪15 g，黨參15 g，茯苓15 g，白術10 g，陳皮6 g，清半夏10 g，蜜甘草5 g，防風10 g，桂枝10 g，當歸10 g，神曲10 g，連翹10 g，桔梗10 g。每日1劑，水煎服，統(tǒng)一由醫(yī)院中藥房煎藥室代煎，煎煮方法：煎煮前將上述藥物用冷水浸泡30 min，頭煎加水500 mL，取汁200 mL，次煎加水400 mL，取汁180 mL，2 次煎汁相兌，分2 袋裝。每日2 次口服，1 次1 袋，加熱后飯后溫服。療程3 個月。

2.2 觀察指標 血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平檢測：治療前后分別抽取空腹靜脈血5 mL，放到室溫下靜置10 min 后，用離心機以1 500 r/min 離心10 min，然后采集血清，標本存放于-80 ℃冰箱。應用酶聯免疫吸附試驗方法檢測血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平，試劑盒均購自北京博奧森生物技術有限公司。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數據處理。計量資料屬正態(tài)分布的以（±s）表示，組內比較采用配對樣本t 檢驗，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

3 結 果

2 組治療前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比較 見表2。

表2 2 組治療前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比較（±s）

表2 2 組治療前后血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平及MMP-9/TIMP-1 比較（±s）

注：與治療前比較，1） P＜0.05；與對照組比較，2） P＜0.05。

MMP-9/TIMP-1 1.52±0.22 1.46±0.26 1.53±0.23 1.36±0.331）組別對照組例數33治療組32時間治療前治療后治療前治療后IL-8/（pg/mL）4.62±1.66 4.30±1.801）4.68±1.56 3.45±1.581）2）MMP-9/（μg/L）176.12±45.72 163.52±38.90 177.37±45.69 149.13±62.981）TIMP-1/（μg/L）114.75±19.66 111.23±9.73 115.16±19.95 104.01±25.351）

4 討 論

COPD 的發(fā)病機制尚未完全明確，目前普遍接受的觀點認為慢性氣道炎癥及氣道重塑是COPD發(fā)生、發(fā)展的主要機制，是COPD 氣流受限及相關癥狀的主要病理基礎［7］。氣道炎癥反應開始于肺部上皮細胞、巨噬細胞等被有害顆粒（如香煙、煙霧等）激活，這些被活化的細胞釋放出大量的細胞因子（包括炎性因子和趨化因子）進入肺微環(huán)境中，誘導炎癥細胞如中性粒細胞遷移到肺組織，炎癥細胞釋放出多種細胞炎癥介質如活性氧、趨化因子以及多種蛋白酶等，最終導致持續(xù)的氣道炎癥和肺組織的破壞［8］。IL-8 是氣道炎癥反應中的炎癥因子及趨化因子，IL-8 的過量釋放將使炎癥反應加劇，最后引起肺組織損傷和氣道重塑，使COPD 患者病情加重［9］。細胞外基質（ECM）在COPD 發(fā)生氣道重塑的過程中發(fā)揮重要作用，其合成與降解的失衡是引發(fā)COPD 發(fā)生氣道重塑的主要誘因［10-11］。MMP-9和TIMP-1 是調節(jié)ECM 合成與降解主要成分［12］，在ECM 合成與降解過程中，TIMP-1 作為MMP-9 的內源抑制劑，與激活狀態(tài)下的MMP-9 結合以抑制ECM 沉積降解，從而阻止COPD 患者氣道重塑［13］。綜上，MMP-9、TIMP-1 水平變化及兩者之間比值的失衡影響ECM 的沉積降解是COPD 氣道重塑發(fā)生的重要機制［14-15］。

COPD 屬于中醫(yī)學“咳嗽”“喘證”“肺脹”等范疇，其主要病機為本虛標實，本虛以肺、脾、腎虛為主，標實以痰、飲、瘀為主［6］。前期研究結果顯示肺脾氣虛兼痰濁阻肺是COPD 穩(wěn)定期的主要證型之一［16］，肺氣虛是COPD 發(fā)病的基礎，并貫穿在疾病發(fā)生、發(fā)展的始終?！捌樯抵?，肺為貯痰之器”，肺病日久，子病及母，致肺脾兩虛。肺氣虛則津液輸布失常，脾虛無以運化水濕，故痰濁內生，壅阻于肺，肺失宣降而發(fā)本??；同時漳州屬于福建的沿海地區(qū)，氣候呈亞熱帶氣候，雨水季節(jié)較多，濕氣較重，加之人們喜食生冷之物，易導致脾陽受損，久居于閩南的COPD 患者，常見脾虛兼痰濕。痰瘀是肺脹的致病因素，也是病理要素，痰飲阻滯氣機，氣停則血停，血停則為瘀；病程日久，氣虛為甚，運血無力，血行不暢亦致瘀。因此洪敏俐教授認為COPD 穩(wěn)定期的治法需虛實兼顧，以補氣祛痰為主，兼以化瘀。脾為治痰之要，正所謂“治痰法，實脾土、燥脾濕”，且脾為肺之母，培土可生金，通過健脾亦能補益肺氣。補氣健脾化痰方由六君子湯和苓桂術甘湯加減組成，具有補肺益氣、健脾化痰、溫陽化飲之功，已在臨床上應用多年，療效確切［4-5］?，F代藥理學研究證實中藥黃芪、黨參、白術、半夏、茯苓、陳皮組成的六君子湯具有減輕炎癥反應的作用［17］，桂枝能使氣管炎癥性細胞浸潤減輕［18］，陳皮、當歸具有抗炎、抑制肺纖維化等作用［19-20］。

本研究結果顯示：治療組治療后IL-8 水平較對照組顯著下降，提示補氣健脾化痰方治療COPD可能是通過影響IL-8 的濃度，抑制氣道炎癥，從而減輕COPD 患者的肺損傷。從本研究結果可知：COPD 穩(wěn)定期患者通過補氣健脾化痰方治療后2 組血清中MMP-9、TIMP-1 水平較治療前顯著下降，而兩者的比值更趨于平衡，提示補氣健脾化痰方可降低患者血清中MMP-9、TIMP-1 水平起抑制作用，并且能維持MMP-9/TIMP-1 比值平衡，表明補氣健脾化痰方治療COPD 穩(wěn)定期患者時可能通過調節(jié)蛋白酶-抗蛋白酶的比值平衡，避免肺組織結構繼續(xù)破壞和過度修復，阻止氣道重塑，減緩氣流下降的趨勢從而減輕癥狀。王紅艷等［21］和黃少君等［22］在西醫(yī)常規(guī)治療上加用培土生金方治療COPD 肺脾氣虛證兼血瘀證患者，結果顯示培土生金方能夠降低患者血清IL-8、MMP-9、TIMP-1 水平，上述研究的結果與本課題研究的結果相一致，共同說明了中醫(yī)藥可以通過抑制炎癥反應、減輕氣道重塑等多靶點產生效應。

但在本研究結果中治療組治療后血清MMP-9、TIMP-1 水平、MMP-9/TIMP-1 比值與對照組比較雖有所下降，但差異均不具有統(tǒng)計學意義，考慮可能與納入本研究的病例病程較長有關。雖然處于COPD 穩(wěn)定期，但肺功能已受損較嚴重，氣道重塑、纖維化程度較嚴重，血清中MMP-9、TIMP-1 的表達水平較高；還有可能是本研究的治療觀察時間比較短，后期可延長治療時間進一步觀察。

綜上，補氣健脾化痰方治療COPD 可能通過下調IL-8 分泌，降低MMP-9、TIMP-1 水平，調節(jié)MMP-9/TIMP-1 平衡，從而抑制COPD 炎癥反應，阻止氣道重塑。未來擬進行動物和細胞實驗，通過蛋白印跡、PCR 技術等檢測手段進一步研究其作用靶點和起效機制。