從腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控角度探討針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療孤獨(dú)癥譜系障礙機(jī)制

卜婉萍，林 棟

（1.泉州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校，福建 泉州 362011；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)針灸學(xué)院，福建 福州 350122）

孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）屬于復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病，隨著生活節(jié)奏及大環(huán)境的改變，患有ASD 的人群日益攀升。美國最新流行病學(xué)調(diào)查顯示ASD 的發(fā)病率約2.3%［1］，最新數(shù)據(jù)顯示我國ASD 的發(fā)病率也達(dá)到1%左右［2］。然而對(duì)ASD 發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)并不清楚，目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為其病因與遺傳及環(huán)境因素交互作用相關(guān)［3］。罹患ASD 給患兒的生活及其家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，因此ASD 的治療顯得尤為重要。長(zhǎng)強(qiáng)穴作為督脈上的起始穴位，是督脈經(jīng)氣初始的地方，具有醒腦開竅、安神定志的功效，常被用于ASD 的相關(guān)治療［4］。既往對(duì)其針刺效應(yīng)的研究多著眼于腦功能效應(yīng)，鮮有關(guān)注腸道菌群-腸-腦軸與其針刺效應(yīng)的關(guān)系。相關(guān)研究表明消化道相關(guān)疾病作為兒童ASD 占比最高的共患病，在ASD 兒童中占23%～70%［5］，因此越來越多學(xué)者開始關(guān)注腸道菌群與腸-腦軸之間的關(guān)系及對(duì)ASD 發(fā)病機(jī)制的影響。研究表明腸道菌群可以影響γ-氨基丁酸、多巴胺等大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成與調(diào)節(jié)，對(duì)大腦調(diào)控情緒、認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力及注意力等方面至關(guān)重要［6］。而ASD 兒童多伴有腸道菌群的失調(diào)，繼而引起免疫的激活并導(dǎo)致菌群代謝異常，期間產(chǎn)生的毒素會(huì)影響大腦神經(jīng)遞質(zhì)的合成與調(diào)節(jié)，對(duì)大腦的功能產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致認(rèn)知及行為的異常［7-8］。因此，從腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控角度探討針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療ASD 的機(jī)制具有可行性。

1 腸道菌群-腸-腦軸對(duì)ASD 發(fā)生的影響

腸道微生物以生態(tài)菌落形式廣泛地寄居在人體的胃腸道中，稱之為腸道菌群，也被譽(yù)為人類的“第二基因組”［9］。有文獻(xiàn)報(bào)道指出腸道菌群具有調(diào)節(jié)智力發(fā)育和行為活動(dòng)的功能［10］，并且參與了多種人類疾病的發(fā)生過程，其中與ASD 等神經(jīng)精神類疾病發(fā)生的關(guān)系尤為密切［11］。腸道菌群可通過調(diào)節(jié)腸腦神經(jīng)通路、下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）等途徑對(duì)大腦產(chǎn)生影響，在腸腦互動(dòng)中發(fā)揮重要的作用，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)形成雙向的交流通路，即腸道菌群-腸-腦軸。

腸道菌群-腸-腦軸既保證了胃腸道的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定，又參與了調(diào)節(jié)行為和神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)的過程［12］。相關(guān)研究表明ASD 群體腸道菌群失調(diào)可能對(duì)ASD的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響［6-7］。ASD 是神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)疾病，其不僅是大腦的異常，更是全身性的疾病，腸道菌群失調(diào)可通過腸-腦軸相關(guān)途徑，如神經(jīng)內(nèi)分泌及免疫通路、腸腦神經(jīng)通路等對(duì)ASD 兒童的行為學(xué)及神經(jīng)系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響［7］，因此以調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)為切入點(diǎn)并將其應(yīng)用于ASD 的治療是一種新思路。

2 “腸腦同治”的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

中醫(yī)雖無直接關(guān)于“腸-腦軸”概念的描述，但是中醫(yī)古籍中記載著較多對(duì)腦與胃腸關(guān)系的描述，二者的生理關(guān)系和病理關(guān)系皆有相關(guān)文獻(xiàn)記載?！鹅`樞·經(jīng)脈》曰：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，《靈樞·五癃津液別》記載：“五谷之精液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓”［13］。以上論述從生理角度闡述了腦髓來源于先、后天之精，是構(gòu)成腦主神明的物質(zhì)基礎(chǔ)。再如《黃帝內(nèi)經(jīng)》記載“胃不和則臥不安”“胃滿則腸虛，腸滿則胃虛……故氣得上下，五臟安定……精神乃居”［13］?！秱摗酚涊d：“陽明病，其人多汗，以津液出，胃中燥，大便必硬，硬則譫語”［14］。這些論述則從病理角度闡述了胃腸與腦之間的交互影響，由此可見古籍中早有胃腸疾病對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響的相關(guān)記載。

綜上可知，胃腸與腦在生理上、病理上聯(lián)系密切，治療疾病時(shí)可以“腸腦同治”為切入點(diǎn)。“腸腦同治”療法是中醫(yī)學(xué)整體觀念的體現(xiàn)，該理論可應(yīng)用于針刺治療腦相關(guān)疾病如ASD 等。

3 針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴通過腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)發(fā)揮治療ASD 的作用

3.1 針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴調(diào)控“腸-腦軸”的中醫(yī)理論基礎(chǔ) ASD 在中醫(yī)學(xué)上屬“目無情”“胎弱”“五遲五軟”“童昏”“語遲”等范疇，其病位雖在腦，但與臟腑功能失調(diào)有關(guān)［15-16］，其病機(jī)為腎精不足、心失所養(yǎng)、脾失健運(yùn)、宗氣虧損以致神失所養(yǎng)，從而出現(xiàn)精神活動(dòng)異常，滋生的痰火進(jìn)一步擾亂神機(jī)而致［15，17］?！端貑枴ご谭ㄕ摗吩唬骸按谭ㄓ腥耩B(yǎng)真之旨”，《針灸資生經(jīng)》也載有“長(zhǎng)強(qiáng)、身柱，療小兒驚癇”等論述，同時(shí)長(zhǎng)強(qiáng)穴為督陽初始之處，具有醒腦開竅、安神定志之功，頗多古籍中也記載有長(zhǎng)強(qiáng)穴可調(diào)節(jié)胃腸的功效。因此基于“腸-腦軸”調(diào)控角度探討針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療ASD 的機(jī)制具有中醫(yī)理論支撐。

3.1.1 針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴可治神 早在《靈樞·癲狂》就有針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療腦部相關(guān)疾病的記載：“治癲疾者，常與之居，察其所當(dāng)取之處。病至，視之有過者瀉之……灸窮骨二十壯，窮骨者，骶骨也?！保?3］《難經(jīng)·二十八難》中也有腦病與督脈關(guān)系密切的記載，如“督脈者……上至風(fēng)府，入屬于腦”。而長(zhǎng)強(qiáng)穴作為督脈的起始穴及別絡(luò)，具有安神定志、醒腦開竅之功效，常被應(yīng)用于腦相關(guān)疾病的治療，比如ASD、癲癇等。吳強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在基礎(chǔ)研究中揭示針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴可促進(jìn)脆性X 智障基因（FMR1）敲除小鼠腦區(qū)內(nèi)學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)蛋白表達(dá)［4，18-19］，且在臨床實(shí)踐中證實(shí)了針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴有利于腦性疾病患兒言語和認(rèn)知功能的恢復(fù)［4］。

3.1.2 針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴可治胃腸疾病 古籍《針灸甲乙經(jīng)》云：“小兒痼痓，嘔吐泄注，驚恐……長(zhǎng)強(qiáng)主之，虛則頭重洞泄……長(zhǎng)強(qiáng)主之?！保?0］《類經(jīng)圖冀》云“……治少年注夏羸弱，灸此最效……”［21］可見在古代就有針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療胃腸道相關(guān)疾病的記載。從位置上而言，長(zhǎng)強(qiáng)穴位于肛門和尾骨之間，取近治作用可治療腸道相關(guān)疾病；長(zhǎng)強(qiáng)穴又作為督脈上的絡(luò)穴以及足少陽膽經(jīng)、足少陰腎經(jīng)的交會(huì)穴，可起到調(diào)節(jié)胃腸及腎功能的作用，可治療消化系統(tǒng)功能障礙。吳強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)在臨床研究中也證實(shí)針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)ASD 患兒的便秘癥狀有改善作用［22］。脾為后天之本、生化之源，脾健運(yùn)則可令水谷精微上輸心肺，化為氣血滋養(yǎng)心神從而起到治神之功。

3.2 針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響 已知腸道菌群可通過腸-腦軸介導(dǎo)ASD 的發(fā)生、發(fā)展，古代文獻(xiàn)及現(xiàn)代研究也均已表明針刺可對(duì)腸-腦軸產(chǎn)生影響，因此嘗試從以下幾個(gè)調(diào)節(jié)途徑探究針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響，見圖1。

圖1 針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響途徑

3.2.1 調(diào)節(jié)腸腦神經(jīng)通路 迷走神經(jīng)是腸道和大腦之間的重要聯(lián)系通路［23］，其通過腦干孤束核的多個(gè)突觸與大腦產(chǎn)生連接［24］。腸壁上豐富的腸神經(jīng)構(gòu)成了獨(dú)立的周圍神經(jīng)系統(tǒng)，可將消化、吸收、免疫的信息上傳到中樞神經(jīng)中樞—丘腦；中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過副交感神經(jīng)-迷走神經(jīng)下行對(duì)腸道功能產(chǎn)生影響［8，25］。ASD 患兒排便異常與腸道菌群紊亂有關(guān)，也與腦“排便中樞”無法對(duì)肛周神經(jīng)的指令作出及時(shí)應(yīng)答有關(guān)。而針刺可通過調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)功能實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道菌群的調(diào)整，以達(dá)到恢復(fù)胃腸道功能的目的，也可通過腦腸神經(jīng)通路達(dá)到調(diào)腑治神的效應(yīng)［26］。研究證實(shí)針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴能夠刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腸道內(nèi)的交感和副交感神經(jīng)，松弛消化道平滑肌，加速局部血運(yùn)，減少腸道內(nèi)炎性因子如白介素-10（IL-10）、白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)并促使胃腸黏膜屏障趨于正常，維持腸道微生態(tài)的平衡，以起到調(diào)節(jié)胃腸功能的作用［27］。并且長(zhǎng)強(qiáng)穴周圍密布有豐富的神經(jīng)，針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴可調(diào)節(jié)周圍神經(jīng)對(duì)“排便中樞”的反射性應(yīng)答，從而改善排便異常［22］。因此針刺該穴可促進(jìn)腦腸神經(jīng)通路的通暢，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)ASD 患兒腸道菌群-腸-腦軸的雙向調(diào)控。

3.2.2 調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA） HPA是人體的一個(gè)應(yīng)激系統(tǒng)，當(dāng)應(yīng)激系統(tǒng)被啟動(dòng)時(shí)大腦內(nèi)會(huì)釋放出神經(jīng)遞質(zhì)-促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素等，進(jìn)而對(duì)大腦的一些應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生影響［28］。長(zhǎng)期的壓力應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)及功能連接出現(xiàn)異常，并對(duì)大腦的語言認(rèn)知、感知覺等功能造成傷害，從而產(chǎn)生神志?。?9］。HPA 軸的功能障礙與腸道菌群的紊亂有關(guān)［30］，最新研究表明特定的腸道菌群可介導(dǎo)應(yīng)激激素皮質(zhì)酮的產(chǎn)生，從而發(fā)揮對(duì)HPA 軸的調(diào)節(jié)作用，并可通過參與調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域的神經(jīng)元活動(dòng)來介導(dǎo)大腦壓力反應(yīng)的離散神經(jīng)元回路，從而對(duì)ASD 患兒的社交行為產(chǎn)生影響［8，31］。而針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴有助于腸道菌群穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)，參與了對(duì)HPA軸調(diào)節(jié)壓力反應(yīng)神經(jīng)元的相關(guān)環(huán)節(jié)。長(zhǎng)強(qiáng)穴也是督脈與足少陰腎經(jīng)的交會(huì)穴，具有補(bǔ)益髓海、安神定志的作用?！夺t(yī)述》早有“腦臟傷，則神志失守”的記載，因此針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴在臨床上被廣泛地應(yīng)用于神志疾病的治療如ASD 等［32］。

4 小 結(jié)

腸道菌群-腸-腦軸印證了中醫(yī)學(xué)中的腦腸相通理論，腦腸之間通過腸道菌群實(shí)現(xiàn)二者的交互?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明ASD 的發(fā)病與腸道菌群有關(guān)，治療ASD 可從恢復(fù)腸道菌群平衡為突破口。目前相關(guān)研究明確針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴可改善ASD 患兒的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶等能力，探討針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴對(duì)腸道菌群-腸-腦軸調(diào)控系統(tǒng)的影響，探究該途徑與ASD 治療的相關(guān)性，可豐富針刺長(zhǎng)強(qiáng)穴治療ASD 的機(jī)制。