康艾注射液聯(lián)合SOX 化療方案治療晚期胃癌的臨床研究*

趙 憶，邢 磊，邢文文△

1 淮安市第二人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223000； 2 南京市高淳中醫(yī)院，江蘇 南京 211300

胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率高居全球腫瘤發(fā)病率第5 名［1］。僅在2020年，全球約增加108.9萬(wàn)例GC新病例，其中在中國(guó)報(bào)告的約占43.9%［2］。大多數(shù)早期胃癌患者缺乏特定的臨床癥狀，被確診時(shí)大部分患者多為中晚期階段。胃癌患者即使進(jìn)行手術(shù)切除根治治療，但大部分患者多會(huì)在術(shù)后3年內(nèi)復(fù)發(fā)［3］。部分晚期胃癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50～80%，患者一旦出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，即使再次進(jìn)行放化療，5 年生存率依然不高［4］。中醫(yī)藥在治療腫瘤方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前受到廣泛關(guān)注［5］?？蛋⑸湟海╧ang-Ai injection，KAI）是由從苦參素、人參和黃芪中提取的有效成分制成的抗癌制劑［6］。研究表明，KAI 聯(lián)合放化療在腫瘤減毒方面具有協(xié)同效應(yīng)，如逆轉(zhuǎn)化療耐藥性、降低腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率及提高生活質(zhì)量［7］。本研究觀察KAI 聯(lián)合SOX 化療方案治療晚期胃癌的臨床療效，為臨床治療提供新的依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及倫理樣本量估算：本研究在2018 年6 至12 月進(jìn)行前期預(yù)試驗(yàn)。選取淮安市第二人民醫(yī)院和南京市中醫(yī)院住院并同意化療的20 例晚期胃癌患者，隨機(jī)分為試驗(yàn)組及對(duì)照組（每組各10例）。6個(gè)月后試驗(yàn)組有效率為84%，對(duì)照組有效率為53%，設(shè)置α=0.025，POWER 值為0.90，輸入PASS 15.0 軟件中，選用單側(cè)Z檢驗(yàn)方式，最終獲得樣本量為觀察組和對(duì)照組各50 例。本次研究開(kāi)展中心分層區(qū)組隨機(jī)，觀察組和對(duì)照組隨機(jī)分成2 組，每組50 例，由Sas 9.3 軟件產(chǎn)生隨機(jī)方案，采用隨機(jī)信封法進(jìn)行隨機(jī)化操作。本次研究對(duì)患者、醫(yī)生及統(tǒng)計(jì)分析人員實(shí)施盲法。制備相應(yīng)的中藥及對(duì)照組干預(yù)方法，所用中藥均統(tǒng)一包裝。隨機(jī)化方案由醫(yī)院臨床藥學(xué)部參照臨床試驗(yàn)方案制訂并保存，藥房參照隨機(jī)分配序列對(duì)藥物編號(hào)，標(biāo)注姓名予以發(fā)放給患者。病情評(píng)估和檢測(cè)醫(yī)師在臨床研究結(jié)束后被告知分配方法。本研究經(jīng)南京市高淳中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（文件號(hào)：KY-AP-201906）。

1.2 臨床資料選擇2019 年1 月至2022 年1 月在淮安市第二人民醫(yī)院和南京市中醫(yī)院住院并同意化療的100 例晚期胃癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組50 例。觀察組中男27 例，女23 例；年齡41～79 歲，平均年齡（59.23.98±2.12）歲；臨床分期：Ⅲ期24 例，Ⅳ期26 例；病理類(lèi)型：低分化腺癌25 例，乳頭狀腺癌6例，印戒細(xì)胞癌5 例，中分化腺癌7 例，黏液腺癌7例。對(duì)照組中男24 例，女26 例；年齡42～80 歲，平均年齡（62.14±1.78）歲；臨床分期：Ⅲ期27例，Ⅳ期23 例；病理類(lèi)型：低分化腺癌23 例，乳頭狀腺癌6 例，印戒細(xì)胞癌7 例，中分化腺癌9 例，黏液腺癌5 例。兩組基線(xiàn)資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）符合文獻(xiàn)［8］診斷標(biāo)準(zhǔn)，且有病理診斷報(bào)告者；2）患者生存周期大于3 個(gè)月以上的；3）對(duì)本次實(shí)驗(yàn)藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)者；4）知情并簽訂《知情同意書(shū)》者；5）經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）同時(shí)存在多種惡性腫瘤者；2）合并有精神心理問(wèn)題者；3）患者肝腎功能不全或存在凝血功能障礙者；4）不符合SOX 化療方案的治療指征或曾經(jīng)使用SOX化療方案者。

1.5 治療方案

1.5.1 對(duì)照組 靜脈注射奧沙利鉑注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號(hào)：211224BA、211215BA、211224BA，規(guī)格：50 mg/瓶），130 mg/（m2·d）+10%葡萄糖注射液500 mL 靜脈滴注3 h，隔21 天治療1 次；同時(shí)口服替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，批號(hào)：2H0013E29、1H0043E29、1H0023E29，規(guī)格：每粒含吉美嘧啶5.8 mg、替加氟20 mg、奧替拉西鉀19.6 mg），40～60 mg/次（體表面積＜1.25 m2，40 mg/次；體表面積1.25～1.5 m2，50 mg/次；體表面積＞1.5 m2，60 mg/次），每天2 次，連續(xù)14天，停藥7天，21天為1個(gè)治療周期。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合靜脈注射康艾注射液（長(zhǎng)白山制藥股份有限公司，批號(hào)：02220209，規(guī)格：10 mL/瓶），康艾注射液50 mL+生理鹽水250 mL，每日1次，連續(xù)14天，停藥7天，21天為1個(gè)治療周期；

兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床療效 采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）判定臨床療效［9］，包括有效緩解（CR）：除結(jié)節(jié)性疾病外，所有目標(biāo)病灶完全消失。所有目標(biāo)結(jié)節(jié)須縮小至正常大?。ǘ梯S＜10 mm）。所有目標(biāo)病灶均須評(píng)價(jià)。部分緩解（PR）：所有可測(cè)量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線(xiàn)≥30%。目標(biāo)結(jié)節(jié)總和使用短徑，而所有其他目標(biāo)病灶的總和使用最長(zhǎng)直徑。所有目標(biāo)病灶均須評(píng)價(jià)。疾病進(jìn)展（PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%（如果基線(xiàn)測(cè)量值最小就以基線(xiàn)值為參照）；除此之外，必須滿(mǎn)足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）。疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減小的程度沒(méi)達(dá)到PR，增加的程度也沒(méi)達(dá)到PD水平，介于兩者之間，研究時(shí)可以直徑之和的最小值作為參考。

總有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%

疾病控制率=（有效緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.6.2 血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo) 采集患者空腹靜脈血離心為血清，采用羅氏801 全自動(dòng)生化儀檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類(lèi)抗原199（carbohydrate antigen199，CA199）、糖類(lèi)抗原724（carbohydrate antigen724，CA724），實(shí)驗(yàn)步驟參考上海羅氏制藥有限公司的試劑盒說(shuō)明，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。

1.6.3 生存質(zhì)量評(píng)價(jià) 通過(guò)Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky，KPS）量表［10］評(píng)價(jià)患者治療前后的生存質(zhì)量，分值為0～100 分，評(píng)分與生存狀態(tài)呈正相關(guān)。

1.6.4 不良反應(yīng) 統(tǒng)計(jì)兩組治療后血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能及腎功能指標(biāo)。

1.6.5 退出及失訪情況 觀察兩組在臨床試驗(yàn)中是否存在退出或失訪的病例。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)觀察組CR2 例、PR30 例、SD10例、PD8 例，總有效率64.0%（32/50），疾病控制率84.0%（42/50）；對(duì)照組CR1 例、PR23 例、SD11 例、PD15 例，總有效率48.0%（24/50），疾病控制率70.0%（35/50）。觀察組總有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組（P＜0.05）。

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物及KPS 評(píng)分治療后，兩組CEA、CA-199、CA-724水平均較治療前降低（P＜0.05）；觀察組KPS 評(píng)分高于治療前（P＜0.05），對(duì)照組治療后KPS 評(píng)分與治療前比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后各腫瘤標(biāo)記物水平及KPS 評(píng)分改善情況觀察組均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平及KPS評(píng)分比較（）

表1 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平及KPS評(píng)分比較（）

注：△表示與同組治療前比較，P＜0.05；*表示與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

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2.3 不良反應(yīng)觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率［28.0%（14/50）］低于對(duì)照組［40.0%（20/50）］（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較例

2.4 退出及失訪情況在本次納入的100 例患者中，未出現(xiàn)退出和失訪病例。

3 討論

盡管疾病篩查和現(xiàn)代技術(shù)方面已取得巨大進(jìn)步，胃癌仍然是目前最多發(fā)的惡性腫瘤之一。在亞洲地區(qū)，尤其是在中國(guó)，我國(guó)每年的胃癌的新發(fā)病率約有50萬(wàn)人［11-12］。導(dǎo)致我國(guó)胃癌發(fā)病率逐漸升高的原因主要因食品安全問(wèn)題、飲食習(xí)慣以及環(huán)境污染等因素導(dǎo)致［13-15］，同時(shí)由于胃癌的早期表現(xiàn)不明顯，導(dǎo)致患者錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)時(shí)機(jī)。目前中晚期胃癌的治療依然以化療為主，但是其不良反應(yīng)明顯，如骨髓抑制、消化道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少等癥狀［16-17］。

KAI 是一種中成藥，每10 mLKAI 包含1 g 人參，3 g 黃芪和100 mg 苦參素［18］。中醫(yī)認(rèn)為，人參具有大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)肺、脾、心、腎之氣等作用，并且能夠止血、健胃、抗癌。通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，人參可通過(guò)抗炎、細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等過(guò)程發(fā)揮多組分、多靶點(diǎn)、多通路的協(xié)同抗胃癌作用［19］。黃芪具有甘溫益氣，善入脾胃，堪稱(chēng)補(bǔ)氣之長(zhǎng)，適用于脾氣虛證，治療中氣下陷。郭凱凱等［20］則對(duì)“黃芪-人參”開(kāi)展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其可調(diào)控致癌物質(zhì)代謝、免疫耐藥、炎癥反應(yīng)，可對(duì)胃癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及耐藥發(fā)揮中藥作用?？鄥⒕哂星鍩嵩餄?、殺蟲(chóng)利尿等作用，可用于治療多種疾病。王艷等［21］研究顯示，苦參堿可減少胃癌化療后患者全身炎癥反應(yīng)，對(duì)化療藥物具有協(xié)同增敏的作用。

研究顯示，KAI 含有多種活性成分，如黃芪富含黃芪多糖和黃芪糖苷，人參則富含人參皂苷和人參多糖（人參的主要有效抗癌成分），苦參富含氧化苦參堿。多項(xiàng)研究表明，KAI 通過(guò)改善機(jī)體免疫功能、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移而發(fā)揮抗腫瘤作用［22］。此外，它可有效逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞的多重耐藥性，提高化療的療效，減少化療的副作用［23］。

本研究使用KAI 聯(lián)合SOX 化療方案治療中晚期胃癌，臨床療效顯著，可以有效提高患者的疾病控制率和臨床有效率，提高患者生活質(zhì)量，且KPS評(píng)分明顯提高。同時(shí)與單純使用SOX 方案對(duì)比，SOX方案聯(lián)合KAI可以有效減輕患者的不良反應(yīng)，在白細(xì)胞減少、血小板減少、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷方面，均有不同程度的減輕。KAI 聯(lián)合SOX化療方案在改善CEA、CA199、CA724 方面明顯優(yōu)于單純使用SOX化療方案。

綜上所述，KAI聯(lián)合SOX方案治療中晚期胃癌可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提高患者的生活質(zhì)量，減少不良反應(yīng)率的發(fā)生。