網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中藥治療消化系疾病領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展*

鄭 雪，王 培，嚴(yán)展鵬，朱方石△

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210028； 2 江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028

中醫(yī)診治疾病以整體觀念和辨證論治為基本特點(diǎn)，有獨(dú)特的理論體系和方法。學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，中醫(yī)藥發(fā)揮療效的功效理論建立在辨證立法準(zhǔn)確、證機(jī)相合、方證相應(yīng)等傳統(tǒng)理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)上。隨著中藥藥理學(xué)的研究發(fā)展，從藥理學(xué)角度研究中藥發(fā)揮療效的作用機(jī)制、藥物組成的多種有效成分、發(fā)揮作用的有效部位、作用的多靶點(diǎn)效應(yīng)及系統(tǒng)調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，引起了廣大學(xué)者的關(guān)注。2007 年英國藥理學(xué)家HOPKINS 在《Nature Biotechnology》上首次提出了“網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”的概念，其認(rèn)為藥物療效是由多靶點(diǎn)相互作用而產(chǎn)生的減毒增效的結(jié)果。通過建立“藥物-疾病-靶點(diǎn)-通路”的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系，可以從多角度探討藥物發(fā)揮防治疾病作用的分子基礎(chǔ)，預(yù)測相應(yīng)藥物的藥理學(xué)機(jī)制，并通過相關(guān)研究進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)而評估藥物的療效優(yōu)勢、作用機(jī)制及毒副作用，最終發(fā)現(xiàn)低毒、高效的藥物［1］?！熬W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)”研究理念與傳統(tǒng)中醫(yī)診治的系統(tǒng)論、信息論及辨證論治體系的整體觀具有一定的吻合性［2］。近年來，有不少學(xué)者將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與中醫(yī)藥研究相結(jié)合［3-6］，在探索中醫(yī)藥治療消化系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制研究中取得了一定的進(jìn)展?，F(xiàn)就近五年來網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)消化系統(tǒng)疾病治療領(lǐng)域中的應(yīng)用情況綜述如下：

1 食管癌

近年來，不少學(xué)者運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從活性成分的種類、靶點(diǎn)、對相關(guān)蛋白通道的調(diào)節(jié)作用、細(xì)胞因子的影響等方面對單味中藥、藥對及復(fù)方中藥治療食管癌的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。如范文斌等［7］就運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法對苦丁茶防治食管鱗癌的作用進(jìn)行了研究，通過數(shù)據(jù)挖掘，篩選出了相應(yīng)的有效成分、蛋白作用靶點(diǎn)及主要活性成分，分析出食管鱗癌的相關(guān)基因與苦丁茶有多個關(guān)鍵基因相吻合，與其活性成分靶點(diǎn)關(guān)鍵交叉節(jié)點(diǎn)有37 個，并推測其有效成分可通過影響蛋白激酶信號通路、蛋白的轉(zhuǎn)錄和腫瘤細(xì)胞的代謝等多個方面來發(fā)揮防治食管鱗癌的藥理作用。研究認(rèn)為，苦丁茶主要有效成分的相關(guān)靶點(diǎn)與食管鱗癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，這為進(jìn)一步探討苦丁茶防治食管鱗癌的潛在功效提供了依據(jù)。雪菊被認(rèn)為有抗癌作用，有研究發(fā)現(xiàn)其治療食管癌有效，其作用機(jī)制可能與其含有雪菊總黃酮有關(guān)［8］。有學(xué)者［9］就雪菊總黃酮對食管癌相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行了研究，在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫與分析平臺數(shù)據(jù)庫中找到總黃酮2個，主要活性化合物靶點(diǎn)78個，在人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫找到食管癌相關(guān)靶點(diǎn)141 個。并在此基礎(chǔ)上運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究分析了雪菊總黃酮提取物的抑瘤作用機(jī)制，建立了食管癌的雪菊總黃酮兩個主要有效成分的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)、總黃酮-食管癌的靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)及分子生物網(wǎng)絡(luò)，證實(shí)雪菊總黃酮可明顯下調(diào)B 淋巴細(xì)胞瘤2 的表達(dá)，抑制Eca 109 細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，從而發(fā)現(xiàn)雪菊總黃酮對食管癌的抗瘤作用是多途徑、多靶點(diǎn)的，此外磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能在腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡等方面起關(guān)鍵作用。方崇鍇等［10］研究發(fā)現(xiàn)，丁香-柿蒂藥對中有11 個活性成分，包括槲皮素、山柰酚、齊墩果酸等，主要作用靶點(diǎn)有絲氨酸/蘇氨酸激酶1（serine/threonine K1，AKT1）、類固醇受體共激活因子、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）三個，涉及的F 信號通路有oxO、Relaxin、PI3K/Akt、Rap1 等，初步分析了藥物與疾病靶點(diǎn)的相互關(guān)系，一定程度上揭示了丁香-柿蒂藥對治療食管癌的科學(xué)內(nèi)涵。劉子提等［11］也應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，借助有關(guān)數(shù)據(jù)庫和軟件對啟膈散治療食管癌的作用機(jī)制進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)啟膈散有88 個候選活性成分，有潛在作用靶點(diǎn)142個，包含腫瘤蛋白p53、半胱氨酸蛋白酶3、白細(xì)胞介素1β、AKT1、血管內(nèi)皮生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）等；發(fā)現(xiàn)主要通路有PI3K-Akt、重組人信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（signal transducers and activators of transcription，STAT）Jak-STAT、核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）等信號通路；發(fā)現(xiàn)對食管癌有治療作用的主要活性成分有木犀草素、β-谷甾醇、丹參酮ⅡA、槲皮素、柚皮素等。此項(xiàng)研究認(rèn)為啟膈散治療食管癌的作用機(jī)制可能與這些活性成分作用于AKT1、TP53、白細(xì)胞介素6、胱天蛋白酶3、VEGFA等靶標(biāo)及調(diào)節(jié)Jak-STAT、PI3K-Akt、MAPK、NF-kappa B、腫瘤蛋白p53 等信號通路有關(guān)。上述研究解釋和分析了中藥治療食管癌的療效作用及機(jī)制，證實(shí)了中藥治療食管癌的生物學(xué)效應(yīng)。

2 胃癌及慢性胃炎

目前運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法研究中醫(yī)藥對胃腸道疾病的作用機(jī)制多有報(bào)道，韋穎等［12］就吳茱萸湯治療胃癌的靶點(diǎn)進(jìn)行了研究，并建立了吳茱萸對胃癌的“成分-靶點(diǎn)-疾病”交互網(wǎng)絡(luò)，通過可視化分析、網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)的拓?fù)鋮?shù)分析，對各作用靶點(diǎn)進(jìn)行了基因本體（gene ontology，GO）富集分析及京都基因和基因百科全書（kyoto encyclopedia of genes and gnomes，KEGG）通路富集分析，篩選出吳茱萸的3 個主要活性成分，6 個共同的直接作用蛋白靶點(diǎn)及8 條參與吳茱萸治療胃癌的通路，包括甲狀腺激素信號通路、惡性腫瘤通路和病毒致癌作用等，初步揭示了吳茱萸治療胃癌可能的作用通路。也有學(xué)者［13］借助中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺，收集半夏瀉心湯全方7 味中藥的化合物，并對進(jìn)行活性成分進(jìn)行了篩選，籍以揭示對胃癌的療效作用。其運(yùn)用Cytoscape 軟件構(gòu)建化合物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，集合CTD、GeneCards、在線人類孟德爾遺傳等數(shù)據(jù)庫篩選的疾病靶點(diǎn)，對中藥的有效成分進(jìn)行韋恩分析，確定交集靶點(diǎn)的靶向關(guān)系。通過構(gòu)建靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)并進(jìn)行GO 功能分析和KEGG通路分析，獲得164個活性化合物，143個藥物靶點(diǎn)，911個疾病靶點(diǎn)，84個交集靶點(diǎn)，靶點(diǎn)蛋白互作網(wǎng)絡(luò)涉及84 個蛋白質(zhì)節(jié)點(diǎn)，關(guān)鍵靶點(diǎn)包括Jun 原癌基因（Jun proto-oncogene，JUN）、TP53、絲裂原活化蛋白激酶1（mitogenactivated protein kinase 1，MAPK1）、絲裂原活化蛋白激酶14（mitogen-activated protein kinase 14，MAPK14）、絲裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinase 3，MAPK3）、VEGFA、白細(xì)胞介素6、雌激素受體1（strogen receptor alpha gene-1，ESR1）、前列腺素-內(nèi)過氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF））。GO 功能分析主要與RNA 聚合酶Ⅱ啟動子、缺氧誘導(dǎo)過程、藥物級聯(lián)反應(yīng)、細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的調(diào)控相關(guān)。KEGG 通路主要涉及癌癥信號通路、腫瘤壞死因子α 信號通路、低氧誘導(dǎo)因子1信號通路、PI3K-Akt 信號通路等。通過研究推測半夏瀉心湯活性成分可能靶向作用于上述信號通路中的關(guān)鍵因子，故能在缺氧誘導(dǎo)，細(xì)胞凋亡、周期、分化、增殖、遷移、侵襲和血管生成等環(huán)境中發(fā)揮顯著的藥效，從而達(dá)到治療胃癌的目的。

此外，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)就中藥對Hp 相關(guān)性胃炎（慢性胃炎）的療效作用進(jìn)行了分析研究，如林道斌等［14］對三黃清胃丸治療幽門螺旋桿菌相關(guān)性胃 炎（helicobacter pylori associated gastritis，HAG）進(jìn)行了相關(guān)研究，他采用中藥系統(tǒng)藥理分析平臺對三黃清胃丸有效成分進(jìn)行篩選，反向分子對接服務(wù)器和Unipro 數(shù)據(jù)庫，對藥物作用靶點(diǎn)進(jìn)行篩選并通過Gene Cards 數(shù)據(jù)庫獲取相關(guān)靶點(diǎn)和三黃清胃丸治療HAG 的潛在作用靶點(diǎn)，構(gòu)建了活性成分-靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)。通過研究分析得到直接作用于HAG 靶點(diǎn)的活性成分140種及作用靶點(diǎn)94個。KEGG通路富集分析確定了作用通路89 條，GO 功能富集分析發(fā)現(xiàn)條目350個。研究認(rèn)為，三黃清胃丸對HAG 誘發(fā)的慢性胃炎進(jìn)行調(diào)控的作用機(jī)制可能與上述信號通路或者其他相關(guān)通路有關(guān)。此外，也有學(xué)者［15］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法就四君子湯對胃炎的作用機(jī)制進(jìn)行研究，他們從四君子湯中篩選出68 個化學(xué)成分，涉及治療胃炎的10個靶點(diǎn)；同時GO分析結(jié)果表明其涉及雜環(huán)代謝過程、藥物代謝過程、類單孢素代謝過程、藥物分解過程、固醇代謝過程等9 個生物過程，涉及單加氧酶活性、氧結(jié)合、氧化還原酶活性等10個分子功能，包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜、細(xì)胞器膜等6個細(xì)胞組成。KEGG 分析結(jié)果表明，其可能通過亞油酸代謝、細(xì)胞色素P450 對外源性物質(zhì)代謝的影響、視黃醇代謝等7 個信號通路治療胃炎，其為進(jìn)一步深入探討四君子湯抗胃炎的作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

上述研究就探究中藥對胃癌及慢性胃炎等疾病發(fā)揮作用的靶點(diǎn)進(jìn)行了微觀探索和努力，為客觀闡釋中醫(yī)藥發(fā)揮療效作用機(jī)制的研究提供了新的思路。

3 慢性肝病及肝癌

研究表明，中藥復(fù)方對慢性肝病具有療效優(yōu)勢，從網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)角度來揭示其療效機(jī)制引起了許多學(xué)者的研究興趣。李碩熙等［16］探討了芪參湯對非酒精性脂肪性肝病的作用機(jī)制，其通過3 個數(shù)據(jù)庫共篩選到芪參湯活性化合物207 個，藥物靶點(diǎn)246 個，并通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測了芪參湯是通過抑制胰島素信號的激活，從而改善胰島素抵抗和糖脂代謝，發(fā)揮對非酒精性脂肪性肝病的治療作用。張?jiān)龋?7］對具有保肝作用的中藥郁金治療肝癌的作用進(jìn)行了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)其活性成分15 個，靶基因45 個，“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)顯示關(guān)鍵基因主要包括：MAPK1、MAPK3、AKT1、JUN、ESR1、B細(xì)胞淋巴瘤2等；GO富集分析顯示生物學(xué)過程和功能集中在輔因子結(jié)合、磷酸酶結(jié)合、酰胺結(jié)合、抗氧化活性、類固醇激素受體活性等方面。KEGG通路富集分析顯示主要有乙型肝炎、人類免疫缺陷病毒1感染、細(xì)胞凋亡、丙型肝炎及一些癌癥信號通路，通過對郁金相關(guān)成分、靶點(diǎn)進(jìn)行分析，初步驗(yàn)證了郁金治療肝癌的基本藥理學(xué)作用和作用機(jī)制，為郁金治療肝癌的進(jìn)一步研究提供思路。同時，有學(xué)者［18］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法對加味茵陳四逆湯作用于肝纖維化/肝硬化的作用靶點(diǎn)及通路進(jìn)行了探討，共獲得有效活性成分132個，共同靶點(diǎn)93個；核心蛋白主要包括過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPARG）、RELA/NFκB、MAPK8/JNK 等；GO 功能富集分析涉及影響基因轉(zhuǎn)錄、核受體活性等過程101個；KEGG 通路富集分析獲得條涉及肝細(xì)胞性肝癌、細(xì)胞凋亡、乙型肝炎、丙型肝炎等114 條通路，涵蓋了PPAR、NF-κB、Wnt、MAPK 等肝纖維化重要通路。因此可以預(yù)測加味茵陳四逆湯防治肝纖維化/肝硬化的潛在作用機(jī)制，可為今后基礎(chǔ)及臨床研究提供參考依據(jù)。此外，還有學(xué)者［19］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)虛擬預(yù)測的方法，從DrugBank、TCMSP 數(shù)據(jù)庫篩選出茵陳蒿湯的化學(xué)成分41 種，其中預(yù)測到靶點(diǎn)186 個，通過Gene-Cards、CTD 數(shù)據(jù)庫預(yù)測與原發(fā)性肝癌相關(guān)的靶點(diǎn)200個，韋恩圖顯示潛在靶標(biāo)186個。結(jié)果顯示茵陳蒿湯可通過蛋白質(zhì)磷酸化的正調(diào)控、RNA 聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控、成纖維細(xì)胞增殖的正調(diào)控、轉(zhuǎn)錄DNA 模板等生物過程發(fā)揮治療原發(fā)性肝癌的作用。并由此推測茵陳蒿湯對原發(fā)性肝癌的作用機(jī)制可能與PI3K/Akt、MAPK 信號通路有關(guān)?？梢姡ㄟ^網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，能夠揭示中藥治療慢性肝病的作用微觀機(jī)制和現(xiàn)代藥理作用的可能靶點(diǎn)。

4 胰腺炎及胰腺癌

孫凱濱等［20］在中醫(yī)理論的指導(dǎo)下，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，通過預(yù)測靶點(diǎn)的證候歸類、分析，構(gòu)建了大柴胡湯治療肝郁氣滯型胰腺炎的疏肝理氣“中藥方劑-活性成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)”多維關(guān)系網(wǎng)絡(luò)和功效作用網(wǎng)絡(luò)，并進(jìn)行研究分析，獲得59個相關(guān)功效的靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)其中的PTGS2、腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素6、VEGFA 等18 個靶點(diǎn)與治療肝郁氣滯型胰腺炎相關(guān)；認(rèn)為大柴胡湯中木犀草素、槲皮素、山柰酚、黃芩素、漢黃芩素等83 個活性成分作用于與胰腺炎相關(guān)的18 個靶點(diǎn)，從而發(fā)揮其防治肝郁氣滯型胰腺炎的作用。也有學(xué)者［21］通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法對清胰湯防治急性胰腺炎的作用機(jī)制進(jìn)行預(yù)測，發(fā)現(xiàn)清胰湯可能作用于急性胰腺炎的相關(guān)靶點(diǎn)有103 個，其中潛在作用靶點(diǎn)數(shù)排序前5 位的有大黃素、小檗堿、槲皮素、芹菜素和黃芩苷。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)清胰湯可能通過抗氧化、抗炎、抵抗鈣超載等多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮抗急性胰腺炎的作用，為進(jìn)一步對清胰湯的藥代動力學(xué)、分子藥理學(xué)機(jī)制及其與其他藥物的相互作用等方面的基礎(chǔ)研究提供了一定依據(jù)。

此外，亦有對中藥活性成分對胰腺癌作用靶點(diǎn)的探索。王一休等［22］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，對具有抗癌作用的黃芪的活性成分和其對防治胰腺癌過程中的多種特性進(jìn)行了篩選，得到黃芪活性成分20種，作用于胰腺癌的靶點(diǎn)56個。通過對分子功能和通路的分析，發(fā)現(xiàn)黃芪作用的靶點(diǎn)主要與癌癥的調(diào)控、對類固醇激素的反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、對無機(jī)物和有機(jī)物的反應(yīng)等生物過程相關(guān)，并通過調(diào)節(jié)PI3K-Akt、MAPK 等通路而影響胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展。徐宵宵等［23］則利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)EGFR、TP53、AKT1、PTGS2、MAPK3 及MYC 這7 個白藜蘆醇治療胰腺癌的核心靶點(diǎn)；并通過研究分析，發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇治療胰腺癌主要與RNA聚合酶Ⅱ啟動子轉(zhuǎn)錄的正調(diào)控、細(xì)胞凋亡過程的負(fù)調(diào)控、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖正調(diào)控、細(xì)胞對表皮生長因子刺激的反應(yīng)等生物過程，進(jìn)而調(diào)控各類癌癥相關(guān)信號通路有關(guān)。

5 便秘

中醫(yī)藥治療多種原因引起的便秘具有一定療效優(yōu)勢，不少學(xué)者就其發(fā)揮療效的有效成分、關(guān)鍵靶點(diǎn)等運(yùn)用藥理學(xué)進(jìn)行了分析。如石佳勇等［24］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法探討補(bǔ)中益氣湯治療老年功能性便秘的作用靶點(diǎn)，其篩選出槲皮素、山柰酚、芒柄花黃素、柚皮素、川陳皮素5 個主要化學(xué)成分和PTGS2、ESR1、AR、NOS2、PPARG 等5 個關(guān)鍵靶點(diǎn)，基因富集分析得到622條GO功能條目和125 條KEGG通路，表明補(bǔ)中益氣湯能改善老年功能性便秘的作用機(jī)制可能與其通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路發(fā)揮作用有關(guān)。王梁鳳等［25］以芳香類中藥治療便秘高頻次使用藥對“陳皮-木香”為研究對象，通過數(shù)據(jù)挖掘及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，分析了其作用機(jī)制，得出陳皮-木香藥治療便秘的共同作用靶點(diǎn)有180 個，關(guān)鍵靶點(diǎn)膽固醇7α-羥化酶、過氧化物酶體增殖活化受體A、真性膽堿酯酶等；GO 富集分析顯示該藥對揮發(fā)油的活性主要涉及循環(huán)系統(tǒng)、血液循環(huán)、固醇類激素結(jié)合等生物學(xué)過程；KEGG 富集通路中神經(jīng)活性配體-受體相互作用、內(nèi)分泌抵抗、白細(xì)胞介素17 等信號通路對便秘有顯著作用。這一研究為芳香類中藥治療便秘的深入研究提供了新的思路。此外，HUANG 等［26］基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究方法，系統(tǒng)分析了麻子仁丸的生物活性化合物和作用機(jī)制生物靶標(biāo)，共鑒定篩選出活性化合物97 種，其中在大鼠血漿中發(fā)現(xiàn)了34 種，在大鼠糞便中發(fā)現(xiàn)了10 種。研究發(fā)現(xiàn)其中的大黃素、苦杏仁苷、百花素、厚樸酚和柚皮苷作為相應(yīng)組分的代表性化合物，均能在體外誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸平滑肌進(jìn)行自發(fā)性收縮；乙酰膽堿、雌激素、前列腺素、大麻素和嘌呤信號通路中的生物學(xué)靶標(biāo)能夠促進(jìn)代表性化合物和相應(yīng)組分的促動力作用。結(jié)果推測麻子仁丸可能通過作用于多靶點(diǎn)、多途徑來增強(qiáng)結(jié)腸運(yùn)動力。同時，宗陽等［27］運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究了白術(shù)-枳實(shí)藥對治療慢性傳輸型便秘的作用機(jī)制，篩選出了相應(yīng)活性化合物，其中化合物-靶點(diǎn)（基因）網(wǎng)絡(luò)包含活性化合物21 個和相應(yīng)靶點(diǎn)142 個，核心靶點(diǎn)涉及PTGS2、PTGS1 等。PPICN 包含蛋白302 個，關(guān)鍵蛋白涉及抑癌基因TP53、帕金森基因PARK2、融合基因NTRK1等。GO功能富集分析得到741個GO條目，其中有細(xì)胞組成相關(guān)條目、分子功能條目、生物過程條目。KEGG通路富集篩選得到的信號通路包括病毒致癌作用通路、絲裂原活化蛋白激酶通路、EB病毒感染通路等，證實(shí)白術(shù)-枳實(shí)藥對可通過多靶點(diǎn)、多通路來治療慢性傳輸型便秘，為進(jìn)一步深入探討其作用機(jī)制和物質(zhì)基礎(chǔ)提供了參考。

6 小結(jié)

綜上所述，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，從系統(tǒng)視角解釋中藥的成分-靶標(biāo)關(guān)系、藥理機(jī)制及配伍規(guī)律，取得了顯著的成效，其研究對揭示中醫(yī)藥治療食管癌、胃癌及胃炎、胰腺癌、胰腺炎、肝癌及脂肪性肝病、老年性便秘等發(fā)揮療效作用的科學(xué)內(nèi)涵發(fā)揮了重要作用，也為探究中藥有效成分、闡述分子機(jī)制等提供了思路和依據(jù)［1，28］。然而，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究尚存在以下問題：1）網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中的分子對接結(jié)果僅提供了化學(xué)物質(zhì)與相應(yīng)靶基因之間的聯(lián)系，仍具有不確定性［29］；2）化學(xué)品與目標(biāo)基因之間的準(zhǔn)確作用方式（如激活或抑制）仍不清楚［30］，而中藥的化學(xué)組分復(fù)雜，難以明確某一準(zhǔn)確的化合物；3）數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)有待完善，現(xiàn)有文獻(xiàn)對于挖掘藥物的作用靶點(diǎn)、相關(guān)化合物數(shù)量有所局限，因此仍不能完全揭示其作用機(jī)制［1］。4）缺少專屬于中醫(yī)藥的網(wǎng)絡(luò)藥理數(shù)據(jù)庫［31］。因此，研發(fā)具有中醫(yī)特色的分析軟件、進(jìn)一步歸納和篩選中醫(yī)藥有效活性成分、明確成分與作用靶點(diǎn)的相互關(guān)聯(lián)性在未來的研究中顯得尤為重要；此外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)不僅僅是為了解釋其作用機(jī)制的靶點(diǎn)及藥物成分和靶標(biāo)的關(guān)系，更重要的是強(qiáng)調(diào)治療藥物對信號通路的多途徑調(diào)節(jié)，以提高藥物的治療效果，降低毒副作用，形成藥物分子設(shè)計(jì)新模式。故我們認(rèn)為，在確認(rèn)中醫(yī)藥效方或藥對或單味中藥對消化系統(tǒng)疾病的臨床基礎(chǔ)上，運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法是研發(fā)中藥創(chuàng)新藥物的重要途徑之一。