基于數(shù)據(jù)挖掘的痛經(jīng)用藥規(guī)律研究*

徐小港，王 鈺，徐義峰，董 辛，周聰慧，章德林△

1 江西中醫(yī)藥大學(xué)，江西 南昌 330004； 2 南昌醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330004

痛經(jīng)（dysmenorrhea）是指婦女正值經(jīng)期或行經(jīng)前后，出現(xiàn)周期性小腹疼痛，或伴腰骶酸痛，甚至劇痛暈厥，影響正常生活及工作的疾病。痛經(jīng)是婦科臨床中的常見(jiàn)病，流行病學(xué)顯示其發(fā)病率高達(dá)45%～93%［1-2］。目前對(duì)于痛經(jīng)的病因病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為主要與前列腺素、血管升壓素及情緒、運(yùn)動(dòng)等因素有關(guān)，這些因素引起子宮平滑肌的收縮，血管痙攣而誘發(fā)本?。?］，治療多采用非甾體類抗炎藥，但易導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)［4-5］。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為痛經(jīng)的發(fā)生是由于沖任、胞宮失于濡養(yǎng)、瘀血阻滯從而出現(xiàn)“不榮則痛”與“不通則痛”，治療上注重調(diào)理胞宮及沖任氣血。研究表明，中醫(yī)藥治療痛經(jīng)具有標(biāo)本兼治、不易復(fù)發(fā)、副作用小等特點(diǎn)，在改善患者癥狀及長(zhǎng)期療效方面，優(yōu)勢(shì)顯著［6］。

鑒于古代醫(yī)家對(duì)痛經(jīng)治療的豐富經(jīng)驗(yàn)，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)構(gòu)建《中醫(yī)方劑大辭典》治療痛經(jīng)方劑數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、因子分析，研究痛經(jīng)證治的用藥規(guī)律，以期為中醫(yī)婦科臨床提供參考借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源全部資料均來(lái)源于《中醫(yī)方劑大辭典》中收載治療痛經(jīng)的方劑。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入：1）方劑中的藥物及劑量完整；2）中藥處方為內(nèi)服湯劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除：1）方劑中含有2015 版《中華人民共和國(guó)藥典》［7］、全國(guó)高等中醫(yī)藥院?！笆濉币?guī)劃教材《中藥學(xué)》［8］及《中藥大辭典》［9］均不收錄的藥物；2）方藥組成為單味藥；3）服藥方法非內(nèi)服的方劑。

1.4 中藥名稱規(guī)范根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，共得到符合條件的方劑151 首，將所含中藥錄入Excel 建立數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》《中藥學(xué)》及《中藥大辭典》進(jìn)行藥名規(guī)范，如：“麒麟竭”規(guī)范為“血竭”，“蠻姜”規(guī)范為“高良姜”，“坤草”規(guī)范為“益母草”，“安桂”“官桂”規(guī)范為“肉桂”，“玄胡索”規(guī)范為“延胡索”等。為令數(shù)據(jù)更具典型性，去除對(duì)性味的修飾詞，如微溫、微甘等統(tǒng)一為溫、甘。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法將規(guī)范后的藥物運(yùn)用Excel 的數(shù)據(jù)透視表功能進(jìn)行藥物使用頻次統(tǒng)計(jì)、功效分類統(tǒng)計(jì)、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，運(yùn)用IBM SPSS Modeler 18.0 中apriori 算法對(duì)13 味高頻藥物（使用頻次≥25）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，通過(guò)SPSS Statistics 26.0 軟件對(duì)13 味高頻藥物（使用頻次≥25）提取公因子進(jìn)行因子分析、采用組間聯(lián)接的方法進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥分類對(duì)涉及的191 味藥物進(jìn)行功效分類，共計(jì)使用頻次1389次，可分為19類，按照各類包含中藥的使用頻次、頻率進(jìn)行排序，其中排名前五的是補(bǔ)虛藥（361 次，25.99%）、活血化瘀藥（327 次，23.54%）、理氣藥（170 次，12.24%）、清熱藥（122次，8.78%）、溫里藥（96次，6.91%）。見(jiàn)表1。

表1 用藥分類統(tǒng)計(jì)

2.2 單味藥物頻次統(tǒng)計(jì)共納入《中醫(yī)方劑大詞典》治療痛經(jīng)方劑151首，含中藥191味，共計(jì)使用頻次1389 次，其中頻次≥10 的藥物含36 味，排名前十的依次為當(dāng)歸、川芎、延胡索、白芍、香附、甘草、木香、肉桂、熟地黃、牡丹皮。見(jiàn)表2。

表2 中藥出現(xiàn)頻次（≥10次）統(tǒng)計(jì)

2.3 藥物性味統(tǒng)計(jì)對(duì)涉及的191 味藥物進(jìn)行藥性、藥味統(tǒng)計(jì)，每一味中藥對(duì)應(yīng)一種藥性，各藥性出現(xiàn)頻次共計(jì)1384 次，其中排名前三的是溫性藥物（718 次，51.9%）、寒性藥物（293 次，21.2%）、平性藥物（279 次，20.2%），見(jiàn)圖1A；每一味中藥對(duì)應(yīng)多種藥味，各藥味出現(xiàn)頻次共計(jì)2344 次，其中排名前三的是辛味（831 次，35.4%）、苦味（695 次，29.6%）、甘味（692次，29.5%），見(jiàn)圖1B。

圖1 藥物性味分布雷達(dá)圖

2.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)對(duì)涉及的191 味藥物進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，每一味中藥可對(duì)應(yīng)多條經(jīng)絡(luò)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，各歸經(jīng)出現(xiàn)總頻次為3981 次，前五位依次為脾經(jīng)（813 次，20.9%）、肝經(jīng)（806 次，20.2%）、心經(jīng)（584 次，14.6%）、胃經(jīng)（401 次，10.1%）、腎經(jīng)（391次，9.82%），占總頻次的75.62%。見(jiàn)圖2。

圖2 藥物歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用IBM SPSS Modeler 18.0 數(shù)據(jù)分析軟件對(duì)13 味高頻藥物（使用頻次≥25）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析［10］，運(yùn)用apriori 算法構(gòu)建相關(guān)模型，設(shè)置支持度≥15%，置信度≥90%，最大前項(xiàng)數(shù)為5，提升度≥1，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，共得到二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則4條，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則13條，四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則4條，本研究按照支持度大小分別列出，見(jiàn)表3—5、圖3A；其中二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的為當(dāng)歸-川芎組合，三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的為當(dāng)歸-白芍-川芎；四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度最高的為川芎-熟地黃-白芍-當(dāng)歸；通過(guò)提升關(guān)聯(lián)規(guī)則的支持度得到圖3B及圖3C（當(dāng)歸-川芎-白芍核心組合）。

圖3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖

表3 高頻藥物二項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 高頻藥物三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 高頻藥物四項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.6 系統(tǒng)聚類分析采用SPSS Statistics 26.0 數(shù)據(jù)挖掘軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析［11］，采用組間聯(lián)接的方法進(jìn)行，選擇皮爾遜相關(guān)性對(duì)13 味高頻藥物（使用頻次≥25）進(jìn)行聚類，得到樹狀圖，見(jiàn)圖4，分析出4 組多味藥物聚類組合，C1：白芍、熟地黃、川芎、當(dāng)歸；C2：牡丹皮、茯苓；C3：香附、甘草；C4：桃仁、紅花。

圖4 系統(tǒng)聚類樹狀圖

2.7 因子分析對(duì)高頻藥物（使用頻數(shù)≥25）的13 味藥物，使用SPSS Statistics 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行因子分析，在統(tǒng)計(jì)前完成KMO 和Bartlett 的球形度檢驗(yàn)［12］，KMO 值為0.592＞0.5，Bartlett 的球形度檢驗(yàn)的χ2值為288.257（自由度為78），差異顯著（P＜0.001），數(shù)據(jù)具有較好的線性關(guān)系，可進(jìn)行因子分析。選取最大方差法旋轉(zhuǎn)，提取得到5 個(gè)成分，累積方差貢獻(xiàn)率59.910%，并把藥物歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，高頻藥物（使用頻數(shù)≥25）之間因子分析見(jiàn)圖5，高頻藥物（使用頻數(shù)≥25）的公因子信息見(jiàn)表6。

圖5 因子分析成分圖

表6 高頻藥物公因子信息

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為痛經(jīng)病因不離虛實(shí)二字，可主要概括為六淫伏邪［13］、氣血不足等因素，由此引起臟腑、氣血功能失常，直接或間接損傷沖任、胞宮而發(fā)為本病。

根據(jù)藥物統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，當(dāng)歸、川芎、延胡索、白芍、香附等使用較多，而當(dāng)歸作為使用頻率最高的藥物，其性溫，味甘辛，入肝、心、脾經(jīng)，甘潤(rùn)以補(bǔ)血，辛散溫通以活血，補(bǔ)虛不滯邪，活血不傷正，被歷代醫(yī)家譽(yù)為“婦科補(bǔ)血圣藥”。從藥物功效分類上看補(bǔ)虛藥的使用頻次最高，并以其中的補(bǔ)血藥為主，活血化瘀藥、理氣藥等次之，由此可知補(bǔ)血、活血、理氣為治療本病的主要用藥方向?！秼D人大全良方》指出：“女子以血為本”，有載：“勞傷氣血，致令體虛，風(fēng)冷之氣客于胞絡(luò)，損于沖任之脈……故月水將行之際，血?dú)鈩?dòng)于風(fēng)冷……故令痛也”。可見(jiàn)，痛經(jīng)的產(chǎn)生一方面是由于“勞傷氣血”，因勞倦所致氣血虧虛，另一方面“風(fēng)冷之氣”，外來(lái)的風(fēng)寒邪氣乘虛而入，與血相搏結(jié)，內(nèi)傷與外感合而為病，產(chǎn)生疼痛。從中醫(yī)的“不通則痛”“不榮則痛”理念而言，痛經(jīng)本是氣、血的病理變化而衍生，若氣血失調(diào)，氣滯血瘀，可不通則痛；血瘀阻滯，新血不生，致不榮則痛，故而痛經(jīng)的治療當(dāng)注重補(bǔ)血、活血、理氣。通過(guò)數(shù)據(jù)分析所得的性味、歸經(jīng)分布可知，藥性以溫為主，寒、平次之，溫性藥物可溫中散寒，補(bǔ)血活血，亦為補(bǔ)虛藥的高頻次使用提供了理論依據(jù)；藥味以辛為主，苦、甘次之，辛味，能行、能散、能溫、能運(yùn)，正與活血化瘀藥、理氣藥的功效相互印證；歸經(jīng)以入脾、肝、心經(jīng)為主，脾為后天之本，氣血生化之源，而女子以肝為先天，肝以血為體，以氣為用，經(jīng)血全賴肝氣條達(dá)，方能如期而至，心主血脈，奉心化赤，皆反映了補(bǔ)血、活血、理氣的用藥思路。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，2 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則“當(dāng)歸-川芎”“當(dāng)歸-白芍”組合支持度最高，3 項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則“當(dāng)歸-白芍-川芎”“當(dāng)歸-延胡索-川芎”組合支持度最高，4項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則以“川芎-熟地黃-白芍-當(dāng)歸”為主要組合。當(dāng)歸-川芎組合出自《普濟(jì)本事方》的芎歸散，亦稱佛手散，當(dāng)歸、川芎均為血分之藥，性溫而味甘辛，辛香溫潤(rùn)，能養(yǎng)血而行血中之氣，兩者氣血兼顧，一補(bǔ)一行，共奏補(bǔ)血活血之功。此外，實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)歸-川芎可通過(guò)ERK、JNK、p38、MAPK 信號(hào)通路、調(diào)控Cyr61、Sgk1、Ch25 h 基因表達(dá)水平及參與抗血栓的形成等協(xié)同作用發(fā)揮活血祛瘀止痛的功效［14-16］。當(dāng)歸-白芍組合可見(jiàn)于當(dāng)歸芍藥散，具有養(yǎng)血調(diào)肝，緩急止痛之功，該組合適用于肝脾失調(diào)、氣滯血瘀所致的痛經(jīng)。同時(shí)，根據(jù)支持度≥25%得到的核心藥物組合與三項(xiàng)關(guān)聯(lián)規(guī)則中的當(dāng)歸（補(bǔ)虛藥）-白芍（補(bǔ)虛藥）-川芎（活血化瘀藥）組合保持一致，亦與統(tǒng)計(jì)所得主要藥物類別、性味等結(jié)果相應(yīng)。

聚類分析結(jié)果顯示，C1 組：白芍、熟地黃、川芎、當(dāng)歸，其中當(dāng)歸、川芎活血行氣，熟地黃、白芍補(bǔ)血斂陰，諸藥合用為四物湯結(jié)構(gòu)，用于營(yíng)血不足，沖任虛損所致痛經(jīng)。C2 組：牡丹皮、茯苓，其中牡丹皮活血化瘀，茯苓益氣養(yǎng)心，能利腰臍間血，諸藥合用寓桂枝茯苓丸之意，可用于血瘀經(jīng)閉，行經(jīng)腹痛之痛經(jīng)。C3 組：香附、甘草，其中香附疏肝解郁以調(diào)經(jīng)止痛，《本草綱目》言其有“婦人崩漏帶下，月候不調(diào)，胎前產(chǎn)后百病”之效；甘草緩急止痛，調(diào)和諸藥，與香附配伍，一攻一補(bǔ)，既能得行氣補(bǔ)虛之功，又能補(bǔ)益不留邪，可用于氣郁脾虛所致痛經(jīng)。C4組：桃仁、紅花，其中紅花活血通經(jīng)，散瘀止痛，常與桃仁相須為用，二者相互配伍取桃紅四物湯之意，破瘀而利血行，行血而化瘀，針對(duì)瘀血阻滯之痛經(jīng)，可顯著提高祛瘀生新之力。研究表明，桃仁-紅花可通過(guò)TNF、PI3K-Akt 等信號(hào)通路及FcγR-介導(dǎo)的吞噬作用產(chǎn)生活血化瘀的功效。

因子分析以提取共性因子為主，結(jié)果顯示共有5 大類公因子。其中，因子F1 包含當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃（補(bǔ)虛藥-活血化瘀藥-補(bǔ)虛藥-補(bǔ)虛藥），因子F2 包含茯苓、紅花、甘草（利水滲濕藥-活血化瘀藥-補(bǔ)虛藥），因子F3包含延胡索、香附、木香（活血化瘀藥-理氣藥-理氣藥），因子F4包含牡丹皮、桃仁（清熱藥-活血化瘀藥），因子F5包含肉桂（溫里藥）?？梢?jiàn)，痛經(jīng)的組方用藥以補(bǔ)虛活血、理氣化瘀為主要特征，與關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果基本一致，以此相互比對(duì)，進(jìn)而驗(yàn)證數(shù)據(jù)的可靠性。

本研究通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘軟件對(duì)《中醫(yī)方劑大辭典》中治療痛經(jīng)的用藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)性描述、關(guān)聯(lián)規(guī)則、系統(tǒng)聚類及因子分析，結(jié)果顯示常用藥物有當(dāng)歸、川芎、延胡索、白芍、香附等，藥物功效以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、理氣藥為主，藥性多用溫寒平，藥味多為辛苦甘，藥物多入脾、肝、心經(jīng)；核心組合為“當(dāng)歸-川芎-白芍”；核心藥物聚類分析結(jié)果得到桃紅四物湯、桂枝茯苓丸加減結(jié)構(gòu)?？梢?jiàn)，《中醫(yī)方劑大辭典》對(duì)于痛經(jīng)的治療注重采用補(bǔ)血活血、化瘀散結(jié)、疏肝理氣之法，以促使機(jī)體達(dá)到氣血旺盛、沖任條暢的狀態(tài)，從而消除或緩解疼痛。