康萊特注射液聯(lián)合一線含鉑化療藥物治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的meta 分析

周勝藍(lán) 郭 勇

肺癌是第二大最常見(jiàn)的癌癥，約占確診癌癥的11.4%和死亡人數(shù)的18.0%[1]。肺癌是全球性的健康問(wèn)題，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占80%～85%[2]，約70%的NSCLC 確診時(shí)已是晚期[3]。中晚期NSCLC患者預(yù)后差，尤其轉(zhuǎn)移性NSCLC 患者的5 年生存率約為7%，許多患者的生存時(shí)間不會(huì)超過(guò)1 年[4]。對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)治療的患者來(lái)說(shuō)，化療成為主要的治療手段，其中常用的長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑（NP）方案，具有有效、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，但是化療的同時(shí)伴隨許多不良反應(yīng)[5]，在幫助患者順利渡過(guò)化療期的過(guò)程中，中醫(yī)藥輔助治療取得了顯著的成效。薏苡仁是一味利水滲濕的中藥，兼具排膿、除痹、解毒等功效，康萊特注射液以薏苡仁提取物為有效成分，功效為抑制腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)免疫，另有一定的抗惡病質(zhì)和止痛的效果，也能減少化療相關(guān)不良反應(yīng)[6]。當(dāng)前有較多康萊特注射液聯(lián)合NP 化療方案治療中晚期NSCLC 的隨機(jī)對(duì)照研究（RCTs），在本文納入的研究中，多數(shù)認(rèn)為康萊特注射液聯(lián)合組能提高疾病控制率（DCR）[7-14]。也有研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組在DCR 上并不優(yōu)于單純化療組[15-16]。在研究康萊特注射液聯(lián)合治療對(duì)于患者疾病控制作用的同時(shí)，本文采用meta 分析的方法論證其對(duì)于骨髓功能抑制和胃腸道反應(yīng)的發(fā)生率、KPS 評(píng)分改善率以及免疫功能的作用。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 由兩名研究員分別通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、VIP、萬(wàn)方、Sinomed、Pubmed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集康萊特注射液聯(lián)合NP 方案治療NSCLC 的RCTs，檢索時(shí)限為最初建庫(kù)至2023年3 月20 日。中文檢索詞：（康萊特OR 薏苡仁）AND（NP 方案OR NP 化療OR NP 方案化療OR 長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合鉑OR 長(zhǎng)春瑞濱OR 鉑）AND（非小細(xì)胞肺癌）AND（隨機(jī)對(duì)照OR RCT OR 隨機(jī)）；英文檢索詞：（Kanglaite）AND（NP program OR vinorelbine OR cisplatin）AND （non -small cell lung cancer）AND（randomized controlled trial）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的康萊特注射液+NP 方案治療NSCLC 相關(guān)的RCT；（2）研究對(duì)象：經(jīng)病理明確診斷為NSCLC，臨床分期為不可手術(shù)的中晚期，不限制年齡、性別、種族等，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；（3）干預(yù)措施：觀察組康萊特注射液聯(lián)合NP 化療，對(duì)照組單純NP 方案化療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象合并嚴(yán)重慢性或精神疾病的患者；（2）聯(lián)合其他中成藥治療或放療或手術(shù)或靶向治療的；（3）重復(fù)文獻(xiàn)；（4）全文及相關(guān)資料不能獲??；（5）會(huì)議論文、回顧性研究、綜述以及系統(tǒng)評(píng)價(jià)；（6）動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）DCR：將WHO 制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為參考，將結(jié)局指標(biāo)劃分為完全緩解（CR，持續(xù)4 周病灶完全消失）、部分緩解（PR，持續(xù)4 周病灶縮小≥50%）、穩(wěn)定（SD，病灶縮?。?0%，或增大≤25%）、進(jìn)展（PD，病灶增大＞25%或出現(xiàn)新的病灶）；計(jì)算公式為DCR=[（CR+PR+SD）/總例數(shù)]×100%；（2）KPS 評(píng)分改善率：提高≥10 分例數(shù)/總例數(shù)；（3）化療不良反應(yīng)發(fā)生率：根據(jù)《WHO 抗癌藥急性及亞急性毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》，包括Ⅰ-Ⅳ級(jí)骨髓抑制，胃腸道相關(guān)反應(yīng)（惡心嘔吐、腹瀉）；（4）免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）。

1.5 篩選文獻(xiàn)及提取資料 使用NoteExpress 文獻(xiàn)管理軟件剔除檢索到的重復(fù)文獻(xiàn)，文獻(xiàn)的初篩和納入由兩位研究員根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行，首先閱讀文獻(xiàn)題目及摘要進(jìn)行初篩，之后全文仔細(xì)閱讀對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行納入。使用Excel 軟件，記錄篩選后納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料（見(jiàn)表1），當(dāng)出現(xiàn)意見(jiàn)不一致時(shí)，則通過(guò)討論解決。

表1 納入文獻(xiàn)的相關(guān)資料

1.6 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 將Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具作為參考，對(duì)每個(gè)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.7 數(shù)據(jù)合并及Meta 分析 本研究的數(shù)據(jù)合并以及Meta 分析通過(guò)RevMan 5.4 軟件完成，對(duì)于二分類變量及連續(xù)性變量的統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量分別使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和均數(shù)差（MD），并且都采用95%置信區(qū)間（95%CI）來(lái)表示。采用卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，當(dāng)P＞0.05，I2＜50%時(shí)，提示各項(xiàng)研究之間無(wú)顯著異質(zhì)性，此時(shí)選用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，而當(dāng)P≤0.05 或I2≥50%時(shí)，提示存在顯著異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。最后，發(fā)表偏倚使用漏斗圖來(lái)展示和評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 通過(guò)檢索共獲得331 篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)篩選后最終納入19 個(gè)RCT，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 篩選文獻(xiàn)的流程及對(duì)應(yīng)結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的總計(jì)19 項(xiàng)研究中[7-25]，3 項(xiàng)描述了具體的隨機(jī)分配方法，評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，其中1 項(xiàng)采用紙袋法[7]，2 項(xiàng)研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[12，14]，1 項(xiàng)研究按照病歷單雙號(hào)分配[17]，評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)，其他剩余15 項(xiàng)并未描述隨機(jī)分配的方法，評(píng)價(jià)為不清楚；所有研究中均無(wú)分配隱藏和雙盲實(shí)施情況，結(jié)局評(píng)估中盲法的實(shí)施也未被明確描述，評(píng)價(jià)為不清楚；所有研究均有完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)且未對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行選擇性報(bào)告，評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。由于信息展示不全，所有研究在其他偏倚來(lái)源上評(píng)價(jià)為不清楚，見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 DCR 16 項(xiàng)研究[7-17，19-22，24]被納入，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示P=0.01，I2=50%，存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并統(tǒng)計(jì)量后分析，結(jié)果顯示比較與NP 方案化療，康萊特注射液聯(lián)合NP 方案有更好的DCR[RR=1.12，95%CI（1.04，1.20），Z=3.16，P＜0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖3。

圖3 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌疾病控制率的分析

將DCR 作為結(jié)局指標(biāo)，根據(jù)康萊特注射液使用劑量的不同進(jìn)行亞組分析，其中有5 個(gè)研究[7，9，11-12，19]使用劑量為100 mL，9 個(gè)研究[8，10，13，15-17，20，22，24]使用劑量為200 mL，2 個(gè)研究[14，21]使用100 mL 和200 mL，但未給出相應(yīng)人數(shù)，無(wú)法納入亞組分析。對(duì)14 個(gè)研究進(jìn)行亞組分析后結(jié)果顯示康萊特注射液100 mL 組中，實(shí)驗(yàn)組的DCR 優(yōu)于對(duì)照組，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.14，95%CI（1.03，1.27），P＜0.05]，康萊特注射液200 mL 組異質(zhì)性顯著（P=0.003，I2=66%），且兩組DCR 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.10，95%CI（0.99，1.21），P=0.07]?？傮w異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.009，I2=53%，存在顯著異質(zhì)性，Z=2.70，P=0.007，兩個(gè)亞組總體比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.70，P=0.007），見(jiàn)圖4。

圖4 康萊特注射液使用劑量的亞組分析

2.3.2 骨髓功能抑制 血三系包括白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白下降發(fā)生率的比較，分別納入13[7-14，18-20，22-23]、9[8-10，12，18-20，22-23]、6[9，12，18-20，22]項(xiàng)研究，其中白細(xì)胞下降率采用隨機(jī)效應(yīng)模型，其余采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與單純NP 方案化療比較，康萊特注射液聯(lián)合NP方案能更有效地減少白細(xì)胞下降[RR=0.65，95%CI（0.49，0.87），P＜0.05]、血小板下降[RR=0.69，95%CI（0.58，0.81），P＜0.05]、血紅蛋白下降的發(fā)生率[RR=0.58，95%CI（0.43，0.79），P＜0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖5-7。

圖5 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌白細(xì)胞下降率比較

圖6 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌血小板下降率比較

圖7 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌血紅蛋白下降率比較

2.3.3 胃腸道反應(yīng)發(fā)生率 納入11 項(xiàng)研究[7-8，10，12-14，17-18，20-22]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與單純NP方案化療比較，聯(lián)合方案能降低胃腸道反應(yīng)發(fā)生率[RR=0.61，95%CI（0.46，0.80），P＜0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖8。

圖8 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3.4 KPS 評(píng)分改善率 納入8 項(xiàng)研究[7，9，13-14，16，22-23，25]，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，與NP 方案化療比較，聯(lián)合方案能提高患者的KPS 評(píng)分改善率 [RR=1.67，95%CI（1.43，1.94），P＜0.05]，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖9。

圖9 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌KPS 評(píng)分改善率比較

2.3.5 免疫功能指標(biāo) 分別對(duì)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+進(jìn)行分析，其中CD8+水平納入3 項(xiàng)研究[7，13，15]，其余各納入4 項(xiàng)研究[7，13，15，24]，各項(xiàng)研究中兩組在治療之前相關(guān)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)治療后指標(biāo)進(jìn)行分析，對(duì)CD4+/CD8+采用固定效應(yīng)模型，余采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，聯(lián)合方案組能更好地提高患者的CD3+[MD=3.65，95%CI（0.47，12.10），P=0.03]、CD4+[MD=3.65，95%CI （0.66，6.64），P=0.02]、CD4+/CD8+[MD=0.34，95%CI（0.27，0.40），P＜0.05]，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)圖10、11、13），在CD8+水平比較中[MD=-0.99， 95%CI（-4.26，2.28），P=0.55]，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖12。

圖10 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌CD3+水平比較

圖11 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌CD4+水平比較

圖12 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌CD8+水平比較

圖13 康萊特注射液聯(lián)合NP 方案對(duì)比單純NP 化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌CD4+/CD8+水平比較

2.4 發(fā)表偏倚 使用DCR 作為指標(biāo)，繪制了漏斗圖用于分析是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示散點(diǎn)分布基本對(duì)稱，這表明本次納入研究不存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖14。

圖14 疾病控制率為指標(biāo)的漏斗圖

2 討 論

康萊特注射液具有減少癌細(xì)胞增長(zhǎng)繁殖、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成、提高機(jī)體免疫功能，減輕化療帶來(lái)的毒副反應(yīng)、減少耐藥發(fā)生的作用[26-27]。本研究共納入了19 項(xiàng)RCT，對(duì)康萊特注射液聯(lián)合NP 化療方案治療中晚期NSCLC 的效果進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明聯(lián)合治療組在多方面顯示出更有益的效果。

研究的主要結(jié)局終點(diǎn)是DCR，為一個(gè)短期療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵指標(biāo)，康萊特注射液聯(lián)合組在改善DCR上顯著優(yōu)于單純化療組（P＜0.00001），這項(xiàng)結(jié)果也表明了康萊特注射液輔助一線含鉑化療治療中晚期NSCLC 的有效性，對(duì)臨床應(yīng)用康萊特注射液具有指導(dǎo)意義。

次要結(jié)局指標(biāo)包括化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率、患者生活質(zhì)量及免疫功能。首先是化療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，本研究的化療為NP 方案，包括長(zhǎng)春瑞濱及順鉑，長(zhǎng)春瑞濱是通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂期微管蛋白的聚合產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，而順鉑是通過(guò)損傷DNA、阻滯細(xì)胞周期抑制腫瘤細(xì)胞，在抗腫瘤的同時(shí)會(huì)帶來(lái)許多毒副作用，常見(jiàn)的如骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)[28]，結(jié)果表明，康萊特注射液聯(lián)合組能有效降低骨髓抑制（白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少）發(fā)生率，提高患者對(duì)化療的耐受，改善患者預(yù)后。中晚期非小細(xì)胞肺癌的生活質(zhì)量尤為重要，KPS 評(píng)分是用于評(píng)估患者身體狀況和生活質(zhì)量的方法，得分越高，身體狀況越好，也越能忍受治療帶來(lái)的副作用，本研究采用KPS 評(píng)分改善率進(jìn)行分析，結(jié)果顯示聯(lián)合組有著更高的KPS 評(píng)分改善率。T 細(xì)胞亞群在抗腫瘤中發(fā)揮著重要作用，尤其高水平的CD4+T 細(xì)胞和CD4+/CD8+比例與NSCLC 預(yù)后密切相關(guān)[29]，康萊特注射液能增強(qiáng)人體自然殺傷細(xì)胞以及吞噬細(xì)胞的功能，從而改善患者的免疫功能，減輕化療對(duì)免疫功能的抑制[30]，本研究結(jié)果也顯示康萊特注射液聯(lián)合治療組更能提高CD4+和CD4+/CD8+水平。

本研究仍然存在局限性，如納入的研究在隨機(jī)分配方法、分配隱藏和盲法等方面存在偏倚，需要進(jìn)行更多、更高質(zhì)量的RCT 來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果；所有RCT 都是在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)行，無(wú)法評(píng)估其他重要的生存結(jié)果，如3 年、5 年生存率等。