基于AGEs-RAGE 信號(hào)通路探索從脾論治糖尿病心肌病的科學(xué)內(nèi)涵

鄭一意 周迪夷

糖尿病是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者（39%）相比于非糖尿病患者（23%）發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。糖尿病心肌病是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥，早期表現(xiàn)為心肌纖維化及相關(guān)的舒張、收縮功能障礙，最終可導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生，對(duì)患者生存質(zhì)量及生命安全均產(chǎn)生許多不利影響[1]。脾主運(yùn)化，輸布水谷精微物質(zhì)，糖尿病心肌病的發(fā)生與脾氣關(guān)系密切，因此在論治方面除了從“心”本臟入手，益氣健脾，心脾同治也成為糖尿病心肌病治療過程中非常重要的一環(huán)。晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGEs）是由體內(nèi)沉積的糖類和蛋白質(zhì)在各組織、器官中經(jīng)過糖基化過程后形成的非酶產(chǎn)物，AGEs 可與各組織細(xì)胞表面的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（receptor of advanced glycosylation end products，RAGE）結(jié)合，激活氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，在糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展過程中擔(dān)任了重要角色。本文將從AGEs-RAGE 信號(hào)通路角度探析從脾論治糖尿病心肌病的科學(xué)內(nèi)涵，有助于深入拓展防治糖尿病心肌病的新思路。

1 AGEs-RAGE 信號(hào)通路與糖尿病心肌病

糖尿病心肌病最早由Rubler 等[2]發(fā)現(xiàn)并描述，其發(fā)病機(jī)制可能與心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的心功能受損有關(guān)[3]。AGEs 是衍生自糖類、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)糖基化反應(yīng)的非酶產(chǎn)物。RAGE 是主要存在于平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞上的AGEs 受體，在高糖環(huán)境下，AGEs 累積，與RAGE 結(jié)合，激活A(yù)GEs-RAGE 信號(hào)通路調(diào)控的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞增殖等多條途徑，繼而導(dǎo)致糖尿病心肌病的發(fā)生發(fā)展[4-8]。AGEs 累積與糖尿病心肌病相關(guān)的細(xì)胞損害密切相關(guān)[9]。鄧建新等[10]研究發(fā)現(xiàn)，AGEs 可引起心肌細(xì)胞自發(fā)鈣火花頻率增加，從而增強(qiáng)其介導(dǎo)的肌漿網(wǎng)Ca2+漏流，增加心肌細(xì)胞靜息期Ca2+水平，可進(jìn)一步引起糖尿病性心肌病的收縮功能障礙。目前AGEs-RAGE 信號(hào)通路已成為治療糖尿病心肌病的重要靶點(diǎn)，例如Rani 等[11]研究發(fā)現(xiàn)以過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）為靶點(diǎn)可抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路激活的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，改善糖尿病心肌損傷大鼠的心肌功能[11]?；谝陨涎芯靠芍?，AGEs-RAGE 信號(hào)通路是糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路及其所調(diào)控的多條途徑可在一定程度上減緩糖尿病心肌病發(fā)生發(fā)展。

2 脾失健運(yùn)與糖尿病心肌病

中國(guó)古代并無(wú)糖尿病心肌病的病名描述，現(xiàn)代醫(yī)家多將其歸為“消癉”“消渴病心病”范疇?！鹅`樞·五變》中有云：“五臟皆柔弱者，善病消癉”，朱丹溪也曾在《丹溪心法·消渴證治》中提到：“心虛受之，心火散漫，不能收斂……”，國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授就此指出糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生與臟腑氣血充盛密切相關(guān)：五臟柔弱，氣血陰陽(yáng)不足，微型癥瘕合邪熱侵襲，導(dǎo)致了各種并發(fā)癥的出現(xiàn)[12]。消渴日久，氣陰兩傷，久病則致瘀血痹阻、痰濁內(nèi)生，痰瘀互結(jié)，糖尿病心肌病的病性應(yīng)屬本虛標(biāo)實(shí)。

五臟柔弱與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)，其中脾之柔弱為影響消渴病心病發(fā)生的重要因素?！夺t(yī)理真?zhèn)鳌の逍姓f》中提到：“五行之要在中土，火無(wú)土不潛藏，木無(wú)土不植立，金無(wú)土不化生，水無(wú)土不停蓄”，《脾胃論·脾胃盛衰論》中有云：“百病皆脾胃衰而生也”，脾在人體正常生理活動(dòng)中發(fā)揮著重要作用，若脾主運(yùn)化功能失司，則可能會(huì)導(dǎo)致疾病的發(fā)生?！端貑枴て娌≌摗诽岢觯骸胺蛉斩嗍澄陡识拭乐镆?，肥者，令發(fā)內(nèi)生之熱；甘者，令發(fā)居中之滿，故上溢發(fā)其氣，轉(zhuǎn)為消渴”，脾主運(yùn)化水谷，散布水谷精微物質(zhì)至全身，過多地?cái)z入肥甘厚味之品，脾虛則失于健運(yùn)，肥甘有余則為可滋生諸邪，氣機(jī)阻滯不暢從而內(nèi)生中滿，導(dǎo)致消渴病的發(fā)生?！端貑枴そ?jīng)脈別論》中有云：“食氣入胃，濁氣歸心，淫精于脈”，氣血津液代謝失司，生濕聚痰，化濁成瘀，郁阻化熱，從而損傷臟腑脈絡(luò)，當(dāng)濁氣累積于心時(shí)，心氣耗傷，不能鼓動(dòng)氣血遍布全身，水谷精微物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受限，繼而進(jìn)一步加重濕熱、痰濁、血瘀等邪毒痹阻心脈，耗傷心陰，從而出現(xiàn)乏力、動(dòng)則氣促、胸痹心痛等不適癥狀。《素問·陰陽(yáng)別論》中有言：“二陽(yáng)結(jié)，謂之消……二陽(yáng)之病發(fā)心脾……其傳為息賁者，死不治”，陽(yáng)明腸胃功能失司，熱、痰、瘀結(jié)于心，可導(dǎo)致氣促等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。由此可見，瘀血痰濁痹阻為糖尿病心肌病之標(biāo)，五臟柔弱、脾失健運(yùn)致氣血津液代謝失司則為糖尿病心肌病之本，“本虛標(biāo)實(shí)”是該病的主要特點(diǎn)，補(bǔ)柔弱之脾已成為糖尿病心肌病診治過程中的重要議題。

3 從脾論治抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路激活

人體內(nèi)AGEs 主要有內(nèi)源和外源兩種來源，內(nèi)源性AGEs 主要由體內(nèi)沉積的糖類和蛋白質(zhì)在各組織、器官中經(jīng)過生理性糖基化過程后形成，外源性AGEs 則主要從外界的食物攝入體內(nèi)[13]，AGEs 累積類似于上文所提到的因脾虛所導(dǎo)致的水谷精微物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)受限、邪毒累積?！端貑枴け哉摗分杏性疲骸帮嬍匙员?，脾胃乃傷”，脾主運(yùn)化水谷，散布水谷精微物質(zhì)至全身，過多地?cái)z入肥甘厚味之品可導(dǎo)致脾胃損傷，脾失健運(yùn)，氣血津液代謝失司，滋生諸邪，瘀血痰濁，郁阻化熱，此類似于AGEs 累積所誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng)過程?，F(xiàn)代研究表明，多種具有益氣健脾功效的中藥及中藥復(fù)方具有抑制AGEs、RAGE 的激活的作用，袁媛等[14]實(shí)驗(yàn)研究表明葛根素可抑制體外AGEs 的形成。王艷[15]研究證實(shí)，絞股藍(lán)提取物絞股藍(lán)皂苷可通過抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路激活下調(diào)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的水平。李坤夢(mèng)等[16]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，滋腎健脾化瘀片可能通過減少糖尿病大鼠體內(nèi)AGEs-RAGE 的累積，從而抑制其介導(dǎo)的核因子κB激活（Nuclear factor kappa-B，NF-κB），降低炎癥因子的表達(dá)，繼而控制糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。汪容等[17]研究證實(shí)，具有益氣健脾功效的中藥復(fù)方（組成：太子參、白術(shù)、生黃芪、澤蘭、川連、全瓜蔞、丹參）可通過抑制AGEs-RAGE 通路介導(dǎo)的氧化應(yīng)激過程，到達(dá)減緩體外培養(yǎng)的腎小球系膜細(xì)胞纖維化的目的。這些研究均可反證AGEs-RAGE 信號(hào)通路的激活與脾失健運(yùn)相關(guān)，通過益氣健脾法一定程度上可抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路的激活，其發(fā)揮作用的途徑多為抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路及其調(diào)控的氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)等，與糖尿病心肌病的發(fā)生機(jī)制存在重合。

4 從脾論治糖尿病心肌病

糖尿病心肌病屬消渴病慢性并發(fā)癥，具有本虛標(biāo)實(shí)、病機(jī)錯(cuò)綜等特點(diǎn)，治療應(yīng)標(biāo)本兼顧，抓住主要病位，補(bǔ)脆弱之臟。李用粹在《證治匯補(bǔ)·消渴》中提到：“五臟之精華，悉運(yùn)于脾……健脾而津液自化?！逼庹{(diào)達(dá)則精微物質(zhì)輸布得當(dāng)，五臟精華健運(yùn)，病理物質(zhì)累積減慢，從而可減少向痰、濕、熱、瘀、毒等病邪的轉(zhuǎn)變?！督饏T要略》中亦有提到：“胸痹，心中痞氣，氣結(jié)在胸，胸滿，脅下逆搶心……人參湯亦主之”，《備急前金要方》中提到：“心勞病者，補(bǔ)脾氣以益之，脾旺則感于心矣”，此均是對(duì)益氣健脾法治療心系疾病的強(qiáng)調(diào)與補(bǔ)充。近代名醫(yī)施今墨先生在糖尿病及其并發(fā)癥的論治中就非常注重脾胃正氣的調(diào)護(hù)，先生常用的“黃芪配山藥，蒼術(shù)配元參”兩對(duì)藥味充分體現(xiàn)了對(duì)先后天之本的重視[18]。國(guó)醫(yī)大師呂仁和教授就曾根據(jù)《素問·奇病論篇》中提到的“治之以蘭，除陳氣也”指出消渴應(yīng)治之以“蘭”，其指的是醒脾助運(yùn)、祛除痰濕的藥物，如佩蘭、蒼術(shù)、香櫞、佛手等[12]?！跋什⌒牟　钡幕静C(jī)是氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)、心脈痹阻，在驅(qū)邪過程中應(yīng)預(yù)護(hù)其虛，以扶正祛邪為主要原則[19]。糖尿病心肌病的消癉期常為多種并發(fā)癥并存，病機(jī)錯(cuò)綜，涉及多個(gè)臟腑，“本虛標(biāo)實(shí)”是該階段的主要特點(diǎn)，因此，除了從“心”本臟角度出發(fā)的活血、祛瘀、化痰等方法外，補(bǔ)脾之脆弱不可或缺，糖尿病心肌病的治療過程中應(yīng)注重脾胃正氣的調(diào)護(hù)，以防隨著并病程進(jìn)展正虛進(jìn)一步加重。

除上述各大醫(yī)家的臨床經(jīng)驗(yàn)闡述及總結(jié)外，隨著實(shí)驗(yàn)研究的進(jìn)一步深入，運(yùn)用具有益氣健脾作用的中醫(yī)藥治療糖尿病心肌病的研究方面也取得了一定進(jìn)展。有研究證實(shí)，人參提取物人參總皂苷能夠通過抗凋亡、下調(diào)氧化應(yīng)激水平等途徑改善糖尿病心肌病大鼠心肌功能[20-21]。高穎等[22]發(fā)現(xiàn)，中藥復(fù)方黃芪散（組成：黃芪、葛根、桑白皮）能夠減緩2 型糖尿病大鼠糖尿病心肌病變的作用。陳晨[23]在針對(duì)高糖誘導(dǎo)的H9c2 細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，健脾益氣方（組成：黃芪、黃連、丹參、生地黃、五味子、紅參、黃精、枸杞等）可有效減緩炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的糖尿病心肌細(xì)胞損傷。劉軍彤等[24]研究表明，具有益氣健脾功效的中藥復(fù)方益糖康（組成：黃芪、紅參、葛根、白術(shù)、灸甘草、丹參、枸杞子、黃精、黃連等）作用于糖尿病心肌病大鼠可改善其心室重構(gòu), 減緩心功能減退。這些臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)及實(shí)驗(yàn)結(jié)果的報(bào)道均為“益氣健脾”法治療糖尿病心肌病奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

在“益氣健脾”法治療糖尿病心肌病的基礎(chǔ)之上，許多研究表明其微觀機(jī)制可能與AGEs-RAGE信號(hào)通路的抑制有關(guān)。梁碧容等[25]在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，具有益氣補(bǔ)虛作用的心陽(yáng)片（組成：吉林參、黃芪、淫羊藿、黃芪、益母草、毛冬青等）可抑制心力衰竭小鼠心臟組織中AGEs 的表達(dá)，從而改善小鼠的心肌纖維化。羅佳等[26]研究表明，靈芝提取物靈芝多糖具有降低糖尿病大鼠心肌組織中AGEs、RAGE 的表達(dá)實(shí)現(xiàn)其保護(hù)糖尿病大鼠心肌的作用。在臨床研究方面，陳淼等[27]發(fā)現(xiàn)，具有益氣作用的中成藥心衰寧合劑可有效降低糖尿病心肌病患者血清AGEs 水平，改善心臟舒展功能。顧曉明等[28]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣健脾作用的中藥葛芪合劑（組成：葛根、黃芪、大薊、小薊、益母草）與西藥組（瑞格列奈和或阿卡波糖）相比可減低糖尿病心肌病患者血清AGEs 水平、改善其左室收縮和舒張功能，在抗心肌重塑及心室重構(gòu)方面也有一定的積極作用?；谝陨涎芯拷Y(jié)果可知，從脾論治的補(bǔ)虛之法治療糖尿病心肌病可能是通過抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路發(fā)揮作用。

5 小 結(jié)

糖尿病心肌病屬中醫(yī)學(xué)“消癉”“消渴病心病”范疇，其本為五臟柔弱、脾失健運(yùn)致氣血津液代謝失司，其標(biāo)為代謝失司日久所導(dǎo)致的生濕聚痰、化濁成瘀、郁阻化熱，從而損傷臟腑脈絡(luò)，濁氣累積于心，心氣耗傷，進(jìn)一步加重濕熱、痰濁、血瘀等邪毒痹阻心脈，耗傷心陰。從上述糖尿病心肌病本虛標(biāo)實(shí)的基本特點(diǎn)出發(fā)，補(bǔ)柔弱之脾已成為糖尿病心肌病治療過程中的重要議題。AGEs-RAGE 信號(hào)通路是促進(jìn)糖尿病心肌病發(fā)生與進(jìn)展的關(guān)鍵通路之一，研究表明多種具有益氣健脾功效的中藥提取物及中藥復(fù)方具有抑制AGEs-RAGE 信號(hào)通路激活的作用?；谝陨咸悄虿⌒募〔〔C(jī)、AGEs-RAGE 信號(hào)通路及益氣健脾法的討論可知，“益氣健脾”可補(bǔ)脾之柔弱，許多實(shí)驗(yàn)研究及臨床經(jīng)驗(yàn)均強(qiáng)調(diào)益氣健脾之法在糖尿病心肌病治療中的重要性，同時(shí)也取得了一定的實(shí)驗(yàn)成果及臨床療效，其微觀機(jī)制可能與AGEs-RAGE 信號(hào)通路的抑制有關(guān)，可在未來的動(dòng)物研究及臨床研究中進(jìn)一步深入探尋。