芪貝消癰湯治療幽門螺桿菌陽性胃潰瘍臨床研究

王 婧,秦燕鴻,劉 剛,李國霞

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河北 滄州 062650)

胃潰瘍系由胃部受幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,HP)感染或長(zhǎng)期服用非甾體消炎藥等,致使胃黏膜受損而形成的潰瘍性疾病,臨床常見胃部疼痛、惡心、胃部灼燒感等癥狀,久不治療會(huì)引發(fā)潰瘍嚴(yán)重炎性反應(yīng)致穿孔或上消化道出血等癥狀,危及生命[1]。HP感染作為胃潰瘍致病因的獨(dú)立因素,目前常用抗生素、質(zhì)子泵抑制劑及胃黏膜保護(hù)劑予以治療,在根除HP的基礎(chǔ)上即可促進(jìn)潰瘍愈合,但受制于長(zhǎng)期服用藥物致耐藥性產(chǎn)生,且引發(fā)多種不良反應(yīng)[2-3],故引入中醫(yī)藥進(jìn)行佐治,探究其可行性。HP陽性胃潰瘍?cè)谥嗅t(yī)理論中屬于“脾胃濕熱證”,其病機(jī)主要為脾胃受濕熱邪氣侵入,致運(yùn)化停滯,消化吸收功能失司,而出現(xiàn)胃脘脹痛、惡心嘔吐等癥狀,故以“健脾利濕、清熱消癰”為主要治則。據(jù)研究報(bào)道,以黃芪為君藥配伍治療胃潰瘍患者,能有效修復(fù)胃黏膜,改善脾胃運(yùn)化功能[4],同時(shí)能有效減少HP陽性率,降低再次感染風(fēng)險(xiǎn)[5]。由此本研究以黃芪為君藥,配伍浙貝母、黃連、苦參、蒲公英等藥物擬定芪貝消癰湯,以“清熱利濕消癰”緩脾胃濕熱之標(biāo),以“健脾補(bǔ)中”和脾胃虛弱之本,探究其臨床療效,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲醫(yī)院倫理會(huì)審批,選取本院2020年1月至2022年12月收治的96例HP陽性胃潰瘍患者為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組48例和觀察組48例。兩組潰瘍部位、潰瘍直徑等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《消化性潰瘍中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》[6]中關(guān)于胃潰瘍的診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中脾胃濕熱證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥：胃脘脹痛、惡心嘔吐、噯氣反酸、胃脘燒灼感,次癥：尿少尿黃、大便黏滯不暢、大便稀溏、舌紅苔黃膩、脈濡數(shù),符合任意2項(xiàng)主癥,參照次癥,即可診斷;③幽門螺桿菌檢測(cè)為陽性;④患者及家屬理解并配合治療,已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并胃穿孔及出血伴隨幽門梗阻等嚴(yán)重癥狀者;②合并上消化道及胃部重度異型增生或癌變者;③合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙或惡性腫瘤者;④存在食道、胃及十二指腸手術(shù)史者;⑤存在入組4周前服用胃潰瘍相關(guān)藥物者;⑥存在對(duì)研究所用藥具過敏史者;⑦妊娠期或哺乳期女性。本研究已經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用西醫(yī)藥物治療,雷貝拉唑鈉腸溶片(國藥準(zhǔn)字H20020330)口服,10 mg/次,2次/d;枸櫞酸鉍鉀膠囊(國藥準(zhǔn)字H20023422)口服,0.6 g/次,2次/d;阿莫西林膠囊(國藥準(zhǔn)字H52020236),1.0 g/次,2次/d;克拉霉素分散片(國藥準(zhǔn)字H19990375)口服,0.5 g/次,2次/d;上述藥物均服用4周。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合芪貝消癰湯治療,組方構(gòu)成如下。黃芪20 g,蒲公英、浙貝母各15 g,苦參、海螵蛸、人參、柴胡各12 g,白及9 g,黃連、蒲黃、五靈脂、甘草各6 g,三七粉3 g,水煎后取濾液500 ml,分早晚兩次服用,1劑/d,共服4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥候積分：于治療前及治療4周后,依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]對(duì)脾胃濕熱證癥候胃脘脹痛、惡心嘔吐、噯氣反酸、胃脘燒灼感進(jìn)行評(píng)分,按照嚴(yán)重程度由輕至重,以0～3計(jì)分。

1.3.2 胃鏡檢查：于治療前及治療4周后,行胃鏡檢查,記錄包括潰瘍直徑、底部厚苔面積、潰瘍周圍黏膜充血面積及再生上皮面積。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)：于治療前及治療4周后,取空腹肘部靜脈血3 ml,以3600 r/min離心15 min后留血清,以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA),采用硝酸還原酶法檢測(cè)血清一氧化氮(NO)水平。

1.3.4 炎性反應(yīng)指標(biāo)：于治療前及治療4周后,取空腹肘部靜脈血3 ml,以3600 r/min離心15 min后留血清,以雙抗夾心-酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1(TIMP-1)水平。

1.3.5 核因子κB陽性表達(dá)率：于治療4周后,采用免疫組化SACB法測(cè)定核因子κB(NF-κB)陽性表達(dá)率,切片染色前行檸檬酸緩沖液高溫、高壓抗原修復(fù),其余操作依試劑盒要求完成,陰性對(duì)照中以PBS緩沖液替換一抗,陽性對(duì)照選取已知胃潰瘍HP陽性切片。采取雙盲法,由兩名病理醫(yī)師獨(dú)立評(píng)分,由兩項(xiàng)評(píng)分組成,一項(xiàng)為高背景下觀察染色強(qiáng)度,計(jì)分細(xì)則：無著色計(jì)0分、染色弱計(jì)1分、染色清晰計(jì)2分、染色強(qiáng)計(jì)3分;另一項(xiàng)為單例觀察5處高倍視野,每處視野內(nèi)計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞,計(jì)分細(xì)則：陽性細(xì)胞<10%計(jì)0分,10%～25%計(jì)1分,25%～50%計(jì)2分,>50%計(jì)3分,上述兩項(xiàng)之和為結(jié)果,以0～1分為陰性,≥2分為陽性。

1.3.6 HP根除及復(fù)發(fā)情況：于治療后1個(gè)月,通過14C呼氣試驗(yàn)檢測(cè),結(jié)合細(xì)菌學(xué)、病理組織學(xué)等方法觀察HP細(xì)菌是否根除,同時(shí)治療后12個(gè)月進(jìn)行隨訪,以胃鏡檢查顯示原病變部位再發(fā)潰瘍或其他部位新發(fā)潰瘍?yōu)閺?fù)發(fā)判斷標(biāo)準(zhǔn),以記錄根除人數(shù)及復(fù)發(fā)人數(shù)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中關(guān)于脾胃濕熱證臨床癥狀及內(nèi)鏡結(jié)果[8],內(nèi)鏡下潰瘍分期為活動(dòng)(A)期、愈合(H)期及疤痕(S)期,其中疤痕期依據(jù)不同狀態(tài)分為S1期：潰瘍?nèi)睋p區(qū)域完全被覆再生上皮組織,黏膜皺襞平滑且向中心聚集,S2期：再生上皮顯著增厚,黏膜呈集中像,制定如下療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：臨床癥狀基本消失,內(nèi)鏡檢查顯示為S1期;顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn),胃部顯示輕度炎癥,內(nèi)鏡檢查顯示為S2期;有效：臨床癥狀稍有好轉(zhuǎn),內(nèi)鏡檢查下潰瘍面積減少≥50%,顯示為H期;無效：臨床癥狀未見好轉(zhuǎn),經(jīng)檢查下潰瘍面積減少<50%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表2。治療4周后,觀察組臨床療效為93.75%,高于對(duì)照組的79.17%,經(jīng)比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表3。治療4周后,兩組胃脘脹痛、惡心嘔吐、噯氣反酸、胃脘灼燒感癥候積分降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后胃鏡檢查結(jié)果比較 見表4。治療4周后,兩組潰瘍直徑、底部厚苔面積及周圍黏膜充血面積較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05);兩組再生上皮面積較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后胃鏡檢查結(jié)果比較

2.4 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 見表5。治療4周后,兩組血清MDA水平較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05);兩組血清SOD及NO水平較治療前升高,且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.5 兩組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較 見表6。治療4周后,兩組血清TNF-α、IL-8、MMP-9、TIMP-1水平較治療前降低,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。

表6 兩組治療前后炎性反應(yīng)指標(biāo)比較

2.6 兩組治療后NF-κB陽性表達(dá)、HP根除及復(fù)發(fā)情況比較 見表7。治療4周后,觀察組NF-κB陽性表達(dá)率為22.92%,復(fù)發(fā)率為6.25%,分別低于對(duì)照組的43.75%、20.83%(P<0.05);觀察組HP根除率為93.75%,高于對(duì)照組的70.83%(P<0.05)。

表7 兩組治療后NF-κB陽性表達(dá)、HP根除及復(fù)發(fā)情況比較[例(%)]

3 討 論

HP感染胃部定植于胃黏膜表面后,通過刺激大量胃液分泌,引發(fā)胃黏膜炎性應(yīng)激,造成胃黏膜上皮細(xì)胞異常增殖或凋亡,進(jìn)而破壞胃壁結(jié)構(gòu),誘發(fā)胃潰瘍[9]。結(jié)合HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀,在中醫(yī)理論中屬于“痞滿”“胃脘脹痛”等范疇,因其邪氣即HP入侵脾胃,外邪蘊(yùn)結(jié)中焦,熱蘊(yùn)毒生,濕阻脾臟,致脾臟運(yùn)化失司,胃絡(luò)受損而失和降,不分清濁,引發(fā)痞滿、胃脘脹痛之癥,外邪宿居久矣,然脾為后天之本,脾胃虛弱致氣血不足,致臟腑失和,故該病治則以“健脾利濕,清熱消癰”為主。

芪貝消癰湯遵循“以癰論治”理論,采用以“消”祛癰、以“托”退毒、以“補(bǔ)”和中之法,清脾胃濕熱、解毒消癰,修復(fù)潰瘍,健脾和胃,強(qiáng)化胃黏膜功能,進(jìn)一步緩解潰瘍癥狀。方中黃芪為君藥,主司健脾和中、托毒生肌之效;黃連、苦參、蒲公英與浙貝母為臣藥,均苦寒,旨以清脾胃濕熱、解毒消癰;佐藥人參輔以補(bǔ)脾之功,海螵蛸、白及以收斂之性,司止血之功與生肌之效,蒲黃、五靈脂、三七粉以行散之性,緩胃脘之腫脹疼痛,柴胡疏肝促疏泄,通達(dá)氣機(jī),緩解痞滿之癥;甘草為使藥,既能清熱解毒,補(bǔ)脾和胃,兼具調(diào)和藥性,增強(qiáng)藥效。結(jié)合本研究結(jié)果,治療4周后,觀察組臨床療效為93.75%,顯著高于對(duì)照組的79.17%,兩組各中醫(yī)癥候積分及胃鏡檢查結(jié)果較治療前均有改善,再生上皮面積顯著高于對(duì)照組。分析其原因,現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷與黃芪甲苷可通過改善胃黏膜受損大鼠胃黏膜上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu),進(jìn)而增強(qiáng)其屏障作用,修復(fù)胃部受損結(jié)構(gòu),緩解胃潰瘍癥狀,同時(shí)黃芪總苷可抑制H+,K+-ATP酶及胃蛋白酶活性,緩解胃酸刺激作用,以實(shí)現(xiàn)保護(hù)胃黏膜功效[10];黃連中總生物堿通過抑制HP感染致胃黏膜細(xì)胞凋亡,實(shí)現(xiàn)保護(hù)胃黏膜作用[11]。由此說明,芪貝消癰湯能通過修復(fù)胃黏膜結(jié)構(gòu),促進(jìn)潰瘍愈合,有效改善HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀。

SOD是一種具有抑制與防御自由基損傷的抗氧化酶,據(jù)研究報(bào)道,HP陽性胃潰瘍患者體內(nèi)常伴隨自由基過多生成或清除不足致氧化應(yīng)激反應(yīng)升高情況,進(jìn)而損傷胃黏膜,形成炎癥[12],而自由基主要通過脂質(zhì)過氧化作用破壞胃黏膜,生成大量脂質(zhì)過氧化物MDA。NO為存在血漿中具有強(qiáng)大抗氧化作用的因子,通過松弛血管平滑肌,調(diào)節(jié)胃黏膜血流量,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)有效保護(hù)胃黏膜的作用,因此NO、SOD與MDA可作為氧化應(yīng)激嚴(yán)重程度及組織受損程度的評(píng)價(jià)指標(biāo)[13-14]。據(jù)報(bào)道,HP陽性胃潰瘍患者體內(nèi)因氧化應(yīng)激致炎性反應(yīng)增強(qiáng),上調(diào)IL-8、TNF-α及MMP-9、TIMP-1水平[15-16],其中IL-8為誘導(dǎo)HP感染炎性反應(yīng)的主要細(xì)胞因子,TNF-α為炎癥啟動(dòng)因子,MMP-9因其過度表達(dá),具有破壞胃黏膜完整性,損傷其結(jié)構(gòu)的作用,TIMP-1水平在機(jī)體遭受感染時(shí),因MMP-9水平升高而上調(diào)表達(dá),引起胃黏膜屏障連續(xù)性病變[17-19]。結(jié)合本研究結(jié)果,治療后兩組患者氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥狀態(tài)均較治療前明顯改善,且觀察組改善效果更突出。分析其結(jié)果,據(jù)現(xiàn)代藥理研究證實(shí),黃芪總皂苷通過有效上調(diào)SOD與NO水平表達(dá),降低MDA含量,實(shí)現(xiàn)修復(fù)大鼠胃黏膜,改善胃黏膜血流量的作用[20];黃連總生物堿具有上調(diào)血清NO水平作用,其作用機(jī)制通過抑制NO誘導(dǎo)型NOS-2表達(dá),促進(jìn)NO組成型cNOS活性,實(shí)現(xiàn)上調(diào)NO水平,同時(shí)抑制炎性因子TNF-α,減弱胃部炎性反應(yīng),進(jìn)而保護(hù)胃黏膜[21]。由此可見,芪貝消癰湯能有效降低HP陽性胃潰瘍患者氧化應(yīng)激反應(yīng),抑制炎性反應(yīng),緩解潰瘍炎癥并改善胃部疼痛及灼燒感,進(jìn)而促進(jìn)潰瘍愈合。

NF-κB是一種以非活性狀態(tài)存在于胞漿中的轉(zhuǎn)錄因子,當(dāng)受TNF刺激后激活易位至胞核處,與特定基因啟動(dòng)區(qū)域上序列結(jié)合后,能調(diào)控炎性介質(zhì)、趨化因子,進(jìn)而參與炎性反應(yīng)與應(yīng)激反應(yīng)等,因此胃黏膜損傷會(huì)上調(diào)NF-κB高表達(dá),進(jìn)而誘發(fā)炎癥介質(zhì)活性升高,加重炎性反應(yīng)[22-23]。本研究結(jié)果表明,治療4周后觀察組NF-κB陽性表達(dá)率顯著低于對(duì)照組,結(jié)合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果,黃芪通過抑制NF-κB通路表達(dá),能有效改善胃壁結(jié)構(gòu),促進(jìn)潰瘍愈合[24];白及多糖具有下調(diào)NF-κB基因表達(dá)水平,進(jìn)而抑制炎性因子分泌,緩解炎癥[25]。由此可知,芪貝消癰湯通過抑制NF-κB通路表達(dá),降低HP陽性胃潰瘍患者炎性反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)潰瘍愈合。

綜上所述,芪貝消癰湯通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),下調(diào)NF-κB基因表達(dá)水平,有效緩解HP陽性胃潰瘍患者臨床癥狀,促進(jìn)潰瘍愈合,且具有穩(wěn)定性。