清熱涼血法治療高雌激素血癥合并子宮不規(guī)則出血臨床研究

趙珊珊,楊思琪,朱紅梅,歐陽(yáng)長(zhǎng)理,陳 婷,許 晴,王光慧

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,江蘇 徐州 221000;2.睢寧縣人民醫(yī)院婦科,江蘇 雎寧 221000)

子宮不規(guī)則出血,又稱異常子宮出血(Abnormal uterine bleeding,AUB),是婦科疾病中較為常見(jiàn)的一種臨床癥狀,以經(jīng)期長(zhǎng)度、經(jīng)期出血量、月經(jīng)周期規(guī)律性等改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的一種異常出血?？梢鸫税Y狀的病因種類較多。近年來(lái),相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[1],因病理性或醫(yī)源性因素引起的高雌激素血癥,可引起AUB、高雌激素腫瘤、卵巢過(guò)度刺激征等。臨床上一線治療通常是采取孕激素藥物止血法,止血效果不佳的育齡者或絕經(jīng)過(guò)渡期者可行刮宮術(shù)迅速止血,對(duì)于青春期和有生育要求者,可口服或靜脈滴注止血藥止血;上述手段的近期止血效果明顯,但存在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的可能,若經(jīng)久難愈或?qū)е鲁鲅獓?yán)重者,需行子宮動(dòng)脈栓塞術(shù),甚至部分子宮切除術(shù),會(huì)對(duì)婦女的身心健康造成嚴(yán)重?fù)p害[2]。本癥在中醫(yī)學(xué)中通常歸入“崩漏”范疇,認(rèn)為以陰虛血熱型多見(jiàn),因腎陰虧虛,則血不歸經(jīng),血熱傷及血絡(luò),迫使胞宮經(jīng)血非時(shí)妄行,故應(yīng)以滋陰補(bǔ)腎、清熱固沖為法[3]。本研究通過(guò)回顧性研究清熱涼血法治療高雌激素血癥合并AUB的臨床病例資料,總結(jié)臨床治療經(jīng)驗(yàn),現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 分析2021年1月1日至2022年12月21日徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)及婦科門診診治的80例高雌激素血癥合并子宮不規(guī)則出血患者的臨床資料,按治療方案分為對(duì)照組38例和觀察組42例。對(duì)照組年齡20～48歲,平均(36.89±7.83)歲;病程3～7個(gè)月,平均(4.27±1.58)個(gè)月;體重51～67 kg,平均(52.13±8.44)kg。觀察組年齡21～50歲,平均(36.92±8.07)歲;病程3～8個(gè)月,平均(4.48±1.62)個(gè)月;體重52～68 kg,平均(52.16±8.47)kg。兩組患者的一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過(guò)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)(審批號(hào)：XYFY2023-KL189-01)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《異常子宮出血診斷與治療指南》[4],對(duì)于AUB的診斷流程為：①結(jié)合患者主訴月經(jīng)變化史以評(píng)估其特異的出血模式;②排除妊娠期或產(chǎn)褥期相關(guān)出血;③結(jié)合婦科檢查：查體有無(wú)體重、性征、泌乳、體毛、腹部包塊等相關(guān)體征;④結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查：包括血常規(guī)、性激素6項(xiàng)等;⑤必要時(shí)可結(jié)合盆腔超聲、陰道鏡活檢、宮腔鏡探查及病理檢查等確診病因。高雌激素血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[5],臨床表現(xiàn)為肥胖、痤瘡、色斑增多、月經(jīng)周期紊亂、月經(jīng)量時(shí)少時(shí)多等,或伴不孕,并經(jīng)性激素6項(xiàng)檢查提示E2異常升高。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)婦產(chǎn)科學(xué)》[6]關(guān)于“崩漏”和“陰虛血熱證”的辨證標(biāo)準(zhǔn),主癥：經(jīng)期延長(zhǎng),經(jīng)血時(shí)少時(shí)多,質(zhì)黏稠,色紫暗或深紅,可夾雜少量血塊;次癥：失眠多夢(mèng),五心煩熱,口干喜飲,面色潮紅,大便干結(jié),小便黃少;舌苔少或無(wú)苔,舌質(zhì)紅,可現(xiàn)裂紋,脈細(xì)數(shù)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②符合中醫(yī)“陰虛血熱證”的辨證標(biāo)準(zhǔn);③年齡在20～50周歲;④近6個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)性激素、糖皮質(zhì)激素、促排卵藥、調(diào)經(jīng)止血等藥物;⑤存在AUB,且處于出血期;⑥病歷資料齊全。排除條件：①因垂體腫瘤、子宮腺肌癥、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌等器質(zhì)性病變所致出血;②近3個(gè)月內(nèi)有人工流產(chǎn)、宮腔鏡手術(shù)史;③不合理口服避孕藥物、孕產(chǎn)期、產(chǎn)褥期所致出血;④出血量大,血紅蛋白含量(Hemoglobin,Hb)<90 g/L;⑤重要臟器功能不全者;⑥存在凝血功能障礙者;⑦本研究所使用藥物過(guò)敏者。脫落條件：①依從性差,隨訪期內(nèi)失訪或自行更換治療方案者;②病情加重,嚴(yán)重出血需行緊急手術(shù)止血者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予口服地屈孕酮片(規(guī)格：10 mg/片),每次1片,每日2次,連服10 d后停藥,待撤退性出血;撤退性出血第15天,再次連服10 d;共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用清熱涼血法治療,基礎(chǔ)方為：蒲公英30 g,茜草、六月雪、生地黃、赤芍、梔子、丹皮各15 g,炒蒲黃、炒黃芩各10 g,炒五靈脂8 g,郁金6 g。隨癥加減：血色紫暗或深紅、伴膜樣血塊者,加桃仁9 g,紅花10 g;脾虛腹瀉者,加大棗3枚,芡實(shí)、山藥各30 g;面色潮紅、五心煩熱者加浮小麥、百合、麥冬各10 g;失眠多夢(mèng)者,加酸棗仁15 g,淡竹葉12 g,五味子6 g,黃連3 g;煩躁易怒、乳房脹痛者,加夏枯草15 g,王不留行10 g,香附、青皮各9 g,柴胡7 g;每日1 劑,以1000 ml水煎至200 ml,分2次服,連服14 d,下個(gè)月經(jīng)期第4～5天,再次連服14 d;一共治療3個(gè)月經(jīng)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：采集治療前和治療后、停藥后3 個(gè)月的撤藥性出血期間或在月經(jīng)期第2～5天的空腹靜脈血樣本4 ml,分為兩份,儀器是美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀DXI800,第一份樣本經(jīng)2500 r/min離心出血清液,采用儀器配套試劑盒,以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清雌二醇(E2)水平。第二份樣本采用百奧萊博的Hb試劑盒,以比色法檢測(cè)全血中Hb水平。

1.3.2 子宮內(nèi)膜厚度：采用美國(guó)GE公司730型的彩色多普勒超聲診斷儀,采用單層法對(duì)治療前、治療后和停藥3 個(gè)月后的子宮內(nèi)膜厚度進(jìn)行測(cè)量。

1.3.3 中醫(yī)癥候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7],治療前后對(duì)各中醫(yī)癥候量化計(jì)分,主癥中經(jīng)色、經(jīng)質(zhì)、經(jīng)量按無(wú)、輕、中、重依次記0、2、4、6分,次癥中失眠多夢(mèng)、五心煩熱、口干喜飲、面色潮紅、大便干結(jié)、小便黃少按無(wú)、輕、中、重依次記0、1、2、3分,總分0～36分,分值越高,提示臨床癥狀越嚴(yán)重。

1.3.4 平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期：觀察記錄治療前后的平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期。

1.3.5 凝血功能指標(biāo)：治療前后分別采集患者的空腹靜脈血樣本3 ml,采用北京眾馳偉業(yè)科技發(fā)展有限公司的XL1000i型全自動(dòng)血凝儀及配套試劑盒,以凝固法測(cè)定活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、凝血酶原時(shí)間(PT),以比濁法測(cè)定血漿纖維蛋白原(FIB)水平。

1.3.6 復(fù)發(fā)情況：停藥后3個(gè)月,觀察復(fù)發(fā)情況,以再次出現(xiàn)AUB相關(guān)臨床表現(xiàn),同時(shí)在月經(jīng)期第2～5天復(fù)測(cè)E2水平再次異常升高為復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)婦科常見(jiàn)病診療指南》[8],采取尼莫地平法計(jì)算中醫(yī)癥候減分率=(治療前積分-治療后積分)/總積分×100%,并結(jié)合月經(jīng)變化、平均止血時(shí)間,進(jìn)行療效評(píng)定。治愈：中醫(yī)癥候減分率>95%,治療3～5 d內(nèi)完全止血,月經(jīng)周期、經(jīng)期天數(shù)恢復(fù)正常;顯效：中醫(yī)癥候減分率在70%～94%,治療5～10 d基本完全止血,月經(jīng)周期、經(jīng)期天數(shù)明顯縮短,接近正常周期;有效：中醫(yī)癥候減分率在30%～69%,治療超過(guò)10 d基本止血,月經(jīng)周期、經(jīng)期天數(shù)有所縮短;無(wú)效：中醫(yī)癥候減分率<30%,治療超過(guò)10 d尚未止血,月經(jīng)周期、經(jīng)期天數(shù)未見(jiàn)明顯變化。總有效率=治愈率+顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組不同時(shí)間血清E2、Hb水平及子宮內(nèi)膜厚度比較 兩組治療前的血清E2、Hb水平及子宮內(nèi)膜厚度比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)照組治療后的血清E2、子宮內(nèi)膜厚度均比治療前明顯下降(P<0.05),Hb比治療前明顯升高(P<0.05),停藥3 個(gè)月與治療前的血清E2、Hb水平及子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后與停藥3個(gè)月后的血清E2、Hb水平及子宮內(nèi)膜厚度比較變化不明顯(P>0.05);血清E2、子宮內(nèi)膜厚度均比治療前明顯下降(P<0.05),Hb比治療前明顯升高(P<0.05),改善程度均優(yōu)于對(duì)照組同期水平(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組不同時(shí)間血清E2、Hb水平及子宮內(nèi)膜厚度比較

2.2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見(jiàn)表2。兩組治療前的主癥、次癥積分及總積分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后的主癥、次癥積分及總積分均比治療前明顯下降(P<0.05),且明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥候積分比較(分)

2.3 兩組治療前后平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期比較 見(jiàn)表3。兩組治療前的平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后的平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期均比治療前明顯縮短(P<0.05),且明顯短于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期比較(d)

2.4 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表4。兩組治療前的凝血功能指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后的APTT、TT及PT均比治療前明顯下降,且顯著低于對(duì)照組(P<0.05);FIB比治療前明顯升高,且顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較

2.5 兩組患者臨床療效及復(fù)發(fā)率比較 見(jiàn)表5。觀察組治療后平均止血天數(shù)為(4.58±1.98)d,明顯低于對(duì)照組平均止血天數(shù)(8.15±2.74)d,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組治療總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05),且停藥3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

表5 兩組患者臨床療效及復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

3 討 論

雌激素是維持女性乳房和生殖器官發(fā)育、生理功能的重要性激素之一。雌激素在女性月經(jīng)周期中會(huì)出現(xiàn)兩次高峰,第一個(gè)高峰在排卵前期,第二個(gè)高峰在排卵后7～8 d左右,即黃體期,此后雌激素水平會(huì)迅速回落。高雌激素血癥指的是在病理性或醫(yī)源性因素的影響下,體內(nèi)雌激素水平可出現(xiàn)異常升高。近年來(lái)相關(guān)研究指出[9],高雌激素血癥不僅與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等雌激素相關(guān)惡性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系,還可能促使甲狀腺癌、肺癌的發(fā)生。因長(zhǎng)時(shí)間維持高水平的雌激素,缺乏足夠的孕激素與之拮抗,則可對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生持續(xù)性刺激,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜過(guò)度增長(zhǎng),導(dǎo)致AUB和月經(jīng)周期紊亂,嚴(yán)重時(shí)可引起子宮內(nèi)膜病理性增生或子宮肌瘤等,對(duì)于育齡女性而言,還可導(dǎo)致不孕[10]。目前針對(duì)高雌激素血癥合并AUB尚無(wú)統(tǒng)一治療方案,通常治療原則以止血、重建月經(jīng)周期和預(yù)防子宮病變等為主,對(duì)于普通型患者,多采取孕激素、止血類藥物等保守治療,雖一定程度可盡快止血,但遠(yuǎn)期療效不理想,容易復(fù)發(fā)和發(fā)展至頑固性出血,而對(duì)于復(fù)雜難治性AUB需行子宮動(dòng)脈栓塞、刮宮術(shù)或?qū)m腔鏡電切術(shù)等手術(shù)治療才能達(dá)到迅速止血的效果,對(duì)患者的身心損害極大[11]。因此,臨床一直在積極尋求更可靠有效的輔助治療手段,以提升止血效果和控制遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。

中醫(yī)學(xué)中將AUB納入“崩漏”范疇,認(rèn)為此病的病位在任脈和沖脈。中醫(yī)認(rèn)為,腎主藏精,主生殖,乃先天之本,先天不足、房事過(guò)度、久病失治、多次產(chǎn)育等,皆可致腎陰虧虛,陰陽(yáng)互搏,虛火損傷沖任二脈,可致崩漏[12]。《女科秘訣大全·經(jīng)水過(guò)期不止》中也有言：“非沖任氣虛不能制約……而外感有余。有余不足,當(dāng)參以人之強(qiáng)弱也”。指出情志內(nèi)傷和外感諸邪入體皆可致任沖二脈虧虛,而致“崩漏”之證[13]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),高雌激素血癥患者多見(jiàn)情緒易激動(dòng)、煩躁、焦慮,情志不舒、五內(nèi)煩擾,肝郁化火,故其多為血熱之證[14]。而高雌激素血癥所致崩漏,中醫(yī)則認(rèn)為多屬陰虛血熱之證,因腎陰虧虛日久,血瘀阻滯于胞宮,胞宮失養(yǎng),體內(nèi)陰陽(yáng)失衡,此時(shí)熱血妄行,攻傷沖任,致使血不歸經(jīng)。血屬陰,安定時(shí)可循經(jīng)濡養(yǎng)經(jīng)脈,燥動(dòng)時(shí)則可錯(cuò)經(jīng)妄行擾內(nèi)[15]?！度~天士女科證治》中提及女子血熱血瘀之證形成,與其飲食不節(jié),時(shí)常喜食刺激辛辣之物有關(guān),沖任瘀阻,則血不歸經(jīng),熱擾沖任,則血海不寧,故血熱血瘀者損傷沖任二脈后,易出現(xiàn)經(jīng)血不受控制,過(guò)期不止[16]。《丹溪心法附余》中有：“治法初用止血,以塞其流;中用清熱涼血,以澄其源;末用補(bǔ)血,以復(fù)其舊。若止塞其流,不澄其源,則滔天之勢(shì)不能遏”,指出在治療崩漏之證中,采用清熱涼血法方可對(duì)癥有功[17]。

本研究通過(guò)回顧性分析,統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn),觀察組治療后的中醫(yī)癥候積分、各項(xiàng)凝血指標(biāo)均比治療前明顯下降,平均經(jīng)期天數(shù)、平均月經(jīng)周期均比治療前明顯縮短,改善程度均優(yōu)于對(duì)照組同期水平;觀察組治療后平均止血天數(shù)明顯低于對(duì)照組,治療總有效率明顯高于對(duì)照組,提示清熱涼血法可協(xié)同常規(guī)孕激素療法提升療效,調(diào)節(jié)凝血功能指標(biāo),改善血液應(yīng)激高凝狀態(tài),縮短止血時(shí)間,加快重建正常月經(jīng)周期。本方為我院中醫(yī)婦科治療AUB協(xié)定驗(yàn)方,專對(duì)陰虛血熱之證,方中重用蒲公英清肝瀉火解郁;茜草活血祛瘀、涼血止血;六月雪清熱利濕;生地黃涼血清熱、滋陰養(yǎng)血;赤芍涼血止痛、清熱散瘀;梔子清肝瀉火、除煩解熱;梔子和生地配伍,可增清熱滋陰之力;丹皮活血祛瘀、涼血清熱;丹皮與梔子配伍可增清肝瀉火之功;蒲黃可利尿祛濕、化瘀止血,寒熱出血之證皆可用,經(jīng)炒制后可增其止血之功。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[18],炒蒲黃的多種藥物成分可有效增加抗凝血酶Ⅱ的活性,抗家兔血小板聚集,明顯縮短其凝血時(shí)間,還具有擴(kuò)血管、降血壓、改善微循環(huán)等作用。炒黃芩可清熱燥濕、瀉火解毒、涼血保肝;五靈脂善活血化瘀,止血調(diào)經(jīng),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[19],五靈脂水提取物可明顯對(duì)相關(guān)藥物誘導(dǎo)的家兔和大鼠體內(nèi)血小板聚集效應(yīng)進(jìn)行抑制,有明顯的抗凝、改善血流變學(xué)的作用;郁金可活血化瘀、行氣解郁、涼血止血,乃血分中的氣藥,現(xiàn)代藥物研究證實(shí)[20],郁金多糖有明顯的抗凝血作用。諸藥合用,共奏活血祛瘀、清熱涼血之功。

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果還發(fā)現(xiàn),觀察組治療后與停藥3個(gè)月后的血清E2、Hb水平及子宮內(nèi)膜厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組治療后與停藥3個(gè)月后的血清E2、子宮內(nèi)膜厚度均比治療前明顯下降,Hb水平比治療前明顯升高,改善程度均優(yōu)于對(duì)照組同期水平;停藥3個(gè)月的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組,提示清熱涼血法聯(lián)合常規(guī)孕激素療法不僅可明顯降低近期雌激素水平,還能有效維持體內(nèi)雌激素水平穩(wěn)定,有效糾正機(jī)體貧血狀態(tài),阻礙子宮內(nèi)膜過(guò)度增生,從而有效預(yù)防停藥后復(fù)發(fā)?？紤]與方劑中多種藥物成分可有效調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和促進(jìn)生血有關(guān),如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[21],蒲公英為主藥的湯汁可促使切除卵巢后的小鼠腦組織和血清中E2含量明顯增加;現(xiàn)代藥物研究也證實(shí)[22],蒲公英對(duì)女性內(nèi)分泌和卵巢功能都有調(diào)節(jié)作用;動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[23],生地黃95%乙醇提取物,對(duì)卵巢早衰小鼠具有類雌激素樣效應(yīng),起到調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和卵巢功能的作用;而現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[24-25],茜草B等活性成分可明顯升高切除卵巢的大鼠模型子宮內(nèi)膜微血管密度和血漿中血栓素B2的含量,從而修復(fù)子宮內(nèi)膜和促血管新生,對(duì)子宮出血起到止血的作用;梔子中具有豐富的鐵元素,可促進(jìn)生血,加快紅細(xì)胞中血紅蛋白的合成。

綜上所述,清熱涼血法治療高雌激素血癥合并AUB可獲得滿意止血效果,有效改善相關(guān)中醫(yī)癥候,縮短止血時(shí)間,加快重建月經(jīng)周期,減少?gòu)?fù)發(fā)。