溫陽(yáng)扶正方治療晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證臨床研究

王江業(yè),張倍寧,孫國(guó)良,魏小果

(甘肅省人民醫(yī)院,甘肅 蘭州 730099)

結(jié)腸癌是一種起源于結(jié)腸內(nèi)黏膜上皮的惡性腫瘤,其發(fā)病率、病死率均較高[1-2]。相關(guān)研究表明,早期手術(shù)治療結(jié)腸癌五年生存率高達(dá)80%,然而因該病早期無(wú)典型癥狀,多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期[3]。FOLFIRI化療方案為治療晚期結(jié)腸癌的重要手段,其可延長(zhǎng)患者生存時(shí)間,但由于化療藥物的不良反應(yīng)和抗藥性的問(wèn)題,加上患者體質(zhì)較弱等因素影響,單一的化療方案在臨床應(yīng)用中存在一定的限制[4]。近年來(lái),中藥憑借多靶點(diǎn)、多途徑的優(yōu)勢(shì)已廣泛應(yīng)用于結(jié)腸癌等多種惡性腫瘤。研究[5]認(rèn)為,結(jié)腸癌歸屬于“腸風(fēng)”“腸覃”等范疇,晚期患者多表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)之證,以瘀、濕、毒、熱為標(biāo),以正虛為本,臨床多表現(xiàn)為脾腎陽(yáng)虛證,應(yīng)以溫補(bǔ)脾腎陽(yáng)氣、健脾益氣為治則。溫陽(yáng)扶正方出自《金匱要略》,由肉桂、鹿角膠、炙麻黃等多種中藥組成,具有溫補(bǔ)腎陽(yáng)、健脾益氣之功。已有研究[6]證實(shí),肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合溫陽(yáng)扶正方可改善脾腎陽(yáng)虛證肝癌患者癥狀,療效確切,且能夠改善患者生存質(zhì)量。目前,有關(guān)溫陽(yáng)扶正方應(yīng)用晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證的研究報(bào)道有限,且其聯(lián)合FOLFIRI化療方案是否可提高治療效果尚不清楚,鑒于此,本研究特取96例晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證患者為研究對(duì)象,期望為增強(qiáng)晚期結(jié)腸癌患者臨床療效提供一定的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證患者96例,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分成觀察組和對(duì)照組各48例。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。觀察組中男27例,女21例;年齡45～76歲,平均(60.41±6.27)歲;病程1～3年,平均(2.02±0.38)年;TNM分期：Ⅲ期26例,Ⅳ期22例;腫瘤分化程度：低分化19例,中高分化29例;合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例,冠心病4例,糖尿病9例。對(duì)照組中男30例,女18例;年齡46～78歲,平均(59.27±6.52)歲;病程1～3年,平均(2.05±0.39)年;TNM分期：Ⅲ期28例,Ⅳ期20例;腫瘤分化程度：低分化17例,中高分化31例;合并基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?7例,冠心病6例,糖尿病7例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,具有可比性(P>0.05)。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：黏液血便、體重降低、腹痛、電子腸鏡顯示腸腔突出性占位、大便形狀變細(xì)、肛門(mén)指診排除痔瘡。中醫(yī)脾腎陽(yáng)虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：喜溫喜按、面色少華、胃納減少、五更泄瀉或次數(shù)頻多、苔薄白、腹痛綿綿、脈沉細(xì)、大便溏薄、畏寒肢冷、消瘦乏力。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合結(jié)腸癌中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8];②TNM分期Ⅲ-Ⅳ期;③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;④均為首次就診者,既往未進(jìn)行放化療等任何抗腫瘤治療;⑤均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神障礙者;②腫瘤腦轉(zhuǎn)移者;③肝腎功能?chē)?yán)重障礙者;④伴有腸梗阻、急性腸炎、腸穿孔、重度感染者;⑤對(duì)本研究治療藥物過(guò)敏者;⑥凝血功能障礙者;⑦合并其他類(lèi)型原發(fā)性腫瘤者。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：采用FOLFIRI化療方案。每?jī)芍艿牡?天治療1次。將400 mg/m2注射用亞葉酸鈣加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中,靜脈滴注2 h;將180 mg/m2鹽酸伊立替康注射液加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中,靜脈滴注90 min;靜脈推注400 mg/m2氟尿嘧啶注射液;接著靜脈泵入氟尿嘧啶,每日1200 mg/m2,持續(xù)2 d。兩周為1個(gè)化療周期,患者共治療3個(gè)化療周期,治療期間若患者無(wú)法耐受或治療時(shí)間截止則終止化療。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受溫陽(yáng)扶正方治療。方劑包括：鹿角膠、肉桂、干姜、白術(shù)、炙麻黃各10 g,茯苓、制附子、熟地黃各20 g,黃芪30 g,炙甘草、吳茱萸各6 g。上述藥物加水煎煮,取汁300 ml,1劑/d,2次/d,每次150 ml。21 d為1個(gè)療程,治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)證候評(píng)分：治療前后分別參照文獻(xiàn)[9]對(duì)上述中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)估,按照癥狀嚴(yán)重程度分為重度(3分)、中度(2分)、輕度(1分)、無(wú)(0分),計(jì)算中醫(yī)證候總評(píng)分,分值越低(總分為24分)代表患者癥狀越輕。

1.3.2 血清因子：分別于治療前后抽取患者3 ml肘靜脈血,離心分離血清(時(shí)間：15 min,半徑：6 cm,轉(zhuǎn)速為3500 r/min),通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、糖鏈抗原50(CA50)、胸苷激酶1(TK1),試劑盒由上海江萊生物科技有限公司提供。

1.3.3 免疫功能：治療前后分別抽取患者肘靜脈血4 ml,通過(guò)Facs Canto型流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD公司)測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+、自然殺傷細(xì)胞(NK)水平。

1.3.4 肝腎功能：治療前后分別抽取患者肘靜脈血4 ml,同上述方法收集血清,通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST),試劑盒均由北京伊塔生物科技有限公司提供。

1.3.5 不良反應(yīng)：治療期間,記錄兩組神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療后對(duì)兩組臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià),包括疾病穩(wěn)定、完全緩解、疾病進(jìn)展及部分緩解[10]。臨床緩解率為部分緩解與完全緩解的占比之和。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,采用卡方檢驗(yàn);計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者中醫(yī)證候評(píng)分比較 兩組治療前中醫(yī)證候評(píng)分分別為(15.17±2.78)分、(15.43±2.31)分;兩組治療后中醫(yī)證候評(píng)分分別為(10.02±1.65)分、(6.14±1.06)分。兩組治療后的中醫(yī)證候評(píng)分均降低,且觀察組更低(均P<0.05)。

2.2 兩組患者血清因子比較 見(jiàn)表1。治療后,兩組血清VEGF、CA50、TK1水平均降低,且觀察組更低(P<0.05)。

表1 兩組患者血清因子比較

2.3 兩組患者免疫功能比較 見(jiàn)表2。兩組治療后的CD3+、CD4+、NK水平均降低,但觀察組更高,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組治療后的CD8+水平均升高,但觀察組更低,兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者免疫功能比較(%)

2.4 兩組患者肝腎功能比較 見(jiàn)表3。兩組治療前后的ALT、AST、SCr、BUN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后的血清ALT、AST、SCr、BUN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者肝腎功能比較

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 見(jiàn)表4。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為31.25%,比對(duì)照組的58.33%低,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.6 兩組臨床療效比較 見(jiàn)表5。觀察組臨床緩解率為47.92%,高于對(duì)照組的20.83%,兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組臨床療效比較[例(%)]

3 討 論

研究指出,結(jié)腸癌早期通常沒(méi)有明顯的癥狀,早期診斷難度較高,當(dāng)患者出現(xiàn)消瘦、便血等癥狀時(shí),往往腫瘤已發(fā)展至晚期,喪失最佳治療時(shí)機(jī)[11-12]。FOLFIRI化療方案集成了不同藥物,能夠從多個(gè)角度攻擊腫瘤細(xì)胞,具有相對(duì)較高的緩解率和生存期,使得晚期結(jié)腸癌患者的生活質(zhì)量得到顯著改善,但長(zhǎng)期使用可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞耐藥的現(xiàn)象,加之化療藥物會(huì)損傷機(jī)體免疫功能,臨床應(yīng)用受限[13]。

中醫(yī)學(xué)指出,結(jié)腸癌雖病位處于大腸,但與腎、脾等臟器關(guān)系密切,其中脾虛為結(jié)腸癌發(fā)展與發(fā)生的關(guān)鍵因素[14]。相關(guān)研究[15-16]指出,貪涼飲冷,傷及脾陽(yáng);或老年體弱久病者,素體脾虛濕盛;或結(jié)腸癌日久脾虛邪陷;脾陽(yáng)根在腎陽(yáng),化生精微及脾之健運(yùn)均需要腎陽(yáng)溫煦的幫助,脾陽(yáng)虧虛或脾虛日久常累及,發(fā)為脾腎陽(yáng)虛之證,腎虛不化或脾虛不運(yùn),精微失布,水濕停蓄,凝而不散,積久釀毒,毒、濕、瘀、痰互結(jié),蘊(yùn)阻腸腑,腸絡(luò)瘀滯,形成積塊。故脾腎陽(yáng)虛為晚期結(jié)腸癌的發(fā)病之本,毒、濕、瘀、痰互結(jié)為標(biāo),臨床上應(yīng)以祛瘀、行氣、溫補(bǔ)脾腎、化痰、除濕為治則。溫陽(yáng)扶正方由肉桂、鹿角膠、炙麻黃等構(gòu)成,其中肉桂具有溫經(jīng)散寒、通絡(luò)活血之功;鹿角膠具有滋陰補(bǔ)腎、化瘀止血之功;炙麻黃具有發(fā)汗解表之功;干姜具有溫通散寒之功;白術(shù)具有健脾益氣之功;茯苓具有利水滲濕之功;熟地黃具有補(bǔ)腎益精、滋陰補(bǔ)血之功;黃芪具有益氣固表之功;吳茱萸具有溫中止血之功;炙甘草可補(bǔ)益氣血、調(diào)和諸藥。諸藥合用,可滋陰補(bǔ)腎、益氣固表、溫經(jīng)散寒、行氣化瘀、健脾益氣。研究[17-19]指出,CA50是一種糖類(lèi)抗原,在結(jié)腸癌的診斷和治療過(guò)程中,可以判斷疾病的進(jìn)展和復(fù)發(fā)情況;VEGF是一種重要的促血管生成因子,它通過(guò)刺激新血管網(wǎng)絡(luò)的形成,在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)等過(guò)程中起著重要作用,晚期結(jié)腸癌是一種高度依賴(lài)血管生成的腫瘤,因此VEGF與晚期結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān);TK1是一種細(xì)胞增殖相關(guān)酶,屬于DNA合成所需核苷酸的轉(zhuǎn)移酶,與細(xì)胞增殖代謝密切相關(guān),在腫瘤細(xì)胞增殖時(shí),TK1的表達(dá)水平常常會(huì)升高,其可用于評(píng)估結(jié)腸癌的疾病進(jìn)展和預(yù)后。本研究中,治療后觀察組血清VEGF、CA50、TK1更低,提示FOLFIRI化療方案聯(lián)合溫陽(yáng)扶正方可降低晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證患者血清因子水平。本研究中,治療后兩組血清ALT、AST、SCr、BUN水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示FOLFIRI化療方案聯(lián)合溫陽(yáng)扶正方治療晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證,不影響患者的肝腎功能。溫陽(yáng)扶正方具有溫補(bǔ)益氣、活血化瘀等作用,可以改善患者的體質(zhì)和免疫功能,促進(jìn)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡,從而達(dá)到肝腎保護(hù)的效果。本研究中,治療后觀察組CD3+、CD4+、NK水平更高,CD8+水平更低,提示FOLFIRI化療方案聯(lián)合溫陽(yáng)扶正方可改善晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證患者免疫功能。分析原因?yàn)镕OLFIRI化療方案中所使用的化療藥物可能會(huì)導(dǎo)致晚期結(jié)腸癌細(xì)胞表面抗原發(fā)生改變,使得癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視,進(jìn)而打擊免疫系統(tǒng),而現(xiàn)代藥理學(xué)研究[20-22]表明,鹿角膠中含有多種氨基酸、微量元素和蛋白質(zhì)等有效成分,可提高機(jī)體免疫力、促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)、加速組織修復(fù);炙麻黃、吳茱萸能夠加速新陳代謝,提高身體免疫力[23-24]。本研究中,治療后觀察組中醫(yī)證候評(píng)分更低,觀察組臨床緩解率高于對(duì)照組,分析原因?yàn)?FOLFIRI化療聯(lián)合溫陽(yáng)扶正方能夠?qū)Χ鄠€(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生協(xié)同作用,從而達(dá)到更好的治療效果。本研究顯示觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組,分析原因?yàn)?在化療過(guò)程中,由于化療藥物對(duì)正常細(xì)胞也有一定的毒性,容易使患者的身體出現(xiàn)陰虛陽(yáng)亢等癥狀,溫陽(yáng)扶正方中的干姜、肉桂、鹿角膠等均具有行氣化濕、溫中散寒的作用,能夠緩解患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)[25-26]。

綜上所述,FOLFIRI化療方案聯(lián)合溫陽(yáng)扶正方治療晚期結(jié)腸癌脾腎陽(yáng)虛證療效確切,提高免疫功能,降低VEGF、CA50、TK1表達(dá)。