消痰散結(jié)方聯(lián)合卡培他濱治療晚期胃癌臨床研究

朱 晶,王琦苑,錢 蓉,李成銀

(湖北省中醫(yī)院 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 湖北省中醫(yī)藥研究院,湖北 武漢 430061)

胃癌在各種消化道腫瘤的發(fā)病率中居于首位,胃癌患者術(shù)后2～3年內(nèi)的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率較高,而晚期胃癌患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后,平均中位生存期僅有8～10個(gè)月,且轉(zhuǎn)移的部位與浸潤(rùn)深度不同,會(huì)對(duì)應(yīng)引起劇烈疼痛、出血、消瘦、納差、惡病質(zhì)等表現(xiàn)[1-2]。因此,預(yù)防和控制晚期胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,對(duì)延長(zhǎng)患者生命時(shí)間和改善生存質(zhì)量,有非常重要的意義。中醫(yī)學(xué)將胃癌歸屬“噎膈”“痞滿”“胃痛”等范疇,因七情、飲食、外邪等因素長(zhǎng)期影響所致,屬本虛標(biāo)實(shí)之證,脾虛為本,氣滯、痰凝、血瘀、邪熱為標(biāo)?，F(xiàn)代中醫(yī)醫(yī)家將中醫(yī)學(xué)痰證理論結(jié)合胃癌生物學(xué)研究成果,提出以消痰散結(jié)法“從痰論治”胃癌,以提高生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期,實(shí)現(xiàn)帶瘤生存[3]。本研究通過探討消痰散結(jié)方聯(lián)合卡培他濱維持化療對(duì)晚期胃癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的影響,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選自2020年2月至2022年2月間收治的晚期胃癌患者80例,隨機(jī)抽取平均分為兩組,各40例。對(duì)照組男24例,女16例;年齡48～76歲,平均(65.27±2.59)歲;病程6～18個(gè)月,平均(10.26±2.73)個(gè)月;體重40.2～72.6 kg,平均(57.68±6.69)kg;有既往胃癌手術(shù)史28例,無胃癌手術(shù)史12例;按腫瘤分化程度：低6例,中13例,高21例;按腫瘤節(jié)點(diǎn)轉(zhuǎn)移分期系統(tǒng)(TNM)：Ⅲ期27例,Ⅳ期13例。觀察組男22例,女18例;年齡50～78 歲,平均(66.03±2.56)歲;病程7～19個(gè)月,平均(10.61±2.69)個(gè)月;體重39.8～72.8 kg,平均(58.12±6.72)kg;有既往胃癌手術(shù)史29例,無胃癌手術(shù)史11例;按腫瘤分化程度：低7例,中14例,高19例;按TNM分期：Ⅲ期28例,Ⅳ期12例。兩組一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會(huì)論證批準(zhǔn)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《胃癌診療規(guī)范(2018年版)》關(guān)于晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4],滿足以下條件。①臨床表現(xiàn)：嘔吐、惡心、噯氣、反酸、食欲減退、黑便等;上腹隱痛或飽脹感,餐后加重;胃部疼痛;可出現(xiàn)乏力、貧血、黃疸、發(fā)熱、體重減輕、嚴(yán)重消瘦、惡病質(zhì)。②體征：腹水征;可捫及上腹部腫塊;上腹部深壓痛;胃腸梗阻表現(xiàn);臍部腫塊;直腸前窩腫物;鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大。③經(jīng)X線氣鋇雙重對(duì)比造影、腹部超聲檢查、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)等檢查輔助診斷,并經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺活檢進(jìn)行腫瘤TNM分期。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》痰濕凝結(jié)證的辨證標(biāo)準(zhǔn)[5],主癥：胸悶痞滿,嘔吐痰涎,進(jìn)食發(fā)噎,咽喉痰核;次癥：食欲減退,頭身困重,面色萎黃,口淡無味,大便溏薄;舌苔薄膩,舌淡紅,脈滑。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)影像學(xué)檢查輔助診斷和病檢確診;②TNM分期為Ⅲ-Ⅳ期;③卡氏(KPS)評(píng)分≥60分;④預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月;⑤年齡48～78歲;⑥未曾接受過放化療;⑦生命體征平穩(wěn);⑧自愿簽署本次試驗(yàn)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎、心、腦、肺等器官功能衰竭或器質(zhì)性病變;②合并幽門梗阻、上消化道出血等無法進(jìn)食者;③合并造血系統(tǒng)異常;④存在嚴(yán)重電解質(zhì)、酸堿紊亂;⑤存在明顯出血傾向、凝血功能異常者;⑥合并其他惡性腫瘤者;⑦有類固醇藥物長(zhǎng)期治療史;⑧依從性較差,精神異常者。脫落標(biāo)準(zhǔn)：①病情突然進(jìn)展、惡化,意識(shí)不清或昏迷,無法繼續(xù)用藥者;②中途轉(zhuǎn)院者;③病亡者。

1.2 治療方法 兩組患者皆給予常規(guī)化療,注射用氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字H20051138),靜脈滴注,按體表面積每日300 mg/m2,連續(xù)治療5 d;多西紫杉醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20053622),靜脈滴注,按體表面積每日75 mg/m2,連續(xù)治療5 d;順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20056422),靜脈滴注,按體表面積每日100 mg/m2,連續(xù)治療5 d;28 d為1個(gè)治療周期,治療1個(gè)周期。

1.2.1 對(duì)照組：在上述常規(guī)化療方案上,再給予卡倍他濱片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20133365)維持化療,口服,按體表面積每日1000 mg/m2,最大劑量不高于每日1250 mg/m2,連續(xù)治療14 d后停7 d,3 周為1個(gè)治療周期,治療1個(gè)周期。

1.2.2 觀察組：在上述治療基礎(chǔ)上,加用消痰散結(jié)方治療,組方：雞內(nèi)金、制天南星、茯苓、法半夏各15 g,陳皮12 g,蜈蚣3條,全蝎、炙甘草各6 g;隨癥加減：惡心嘔吐者,加代赭石、旋覆花各6 g;食欲不振者,加生麥芽10 g;燒心反酸者,加煅瓦楞6 g;失眠多夢(mèng)者,加合歡皮10 g;熱毒熾盛者,加龍葵、山慈菇各10 g,半枝蓮30 g;胃陰不足者,加麥冬、玄參、地黃各10 g;瘀血凝結(jié)者,加川芎、水蛭各10 g;1劑/d,以1200 ml水煎至300 ml,分2份,早晚各服1份150 ml,每?jī)芍芨鶕?jù)病情變化調(diào)整藥方。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清腫瘤標(biāo)志物：治療前后分別留取患者靜脈血樣本10 ml,第一份血液樣本以1000 r/min,離心10 min將血清和血漿分離,采用全自動(dòng)免疫分析儀(LUMIPULSE G1200),以酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法,檢測(cè)血清中腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(CEA),試劑盒由上海心語(yǔ)生物提供;采用化學(xué)發(fā)光法,檢測(cè)血清中糖類抗原199(CA199)、糖類抗原125(CA125)、糖類抗原50(CA50),CA199、CA125試劑盒由武漢賽培生物提供,CA50試劑盒由北京科美生物提供。

1.3.2 KPS評(píng)分：治療前后采用KPS量表評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量,以10分為1個(gè)等級(jí),100分為正常,0分為死亡[6]。

1.3.3 血清基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)：第二份血液樣本,以2000 r/min,離心10 min將血清和血漿分離,采用全自動(dòng)免疫分析儀(LUMIPULSE G1200),以ELISA法檢測(cè)血清MMP-3、MMP-9水平,試劑盒由上海聯(lián)邁生物提供。

1.3.4 T細(xì)胞亞群：第三份血液樣本,常規(guī)抗凝和采用淋巴細(xì)胞分離液處理后,篩出外周血中的單核細(xì)胞液,儀器采用流式細(xì)胞儀,檢測(cè)T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+的表達(dá)水平。

1.3.5 化療不良反應(yīng)：以CTCAE v3.0作為化療期間不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7],包括肝腎功能損害、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、靜脈炎等。

1.3.6 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移：以治療后1年內(nèi)影像學(xué)復(fù)查結(jié)果作為復(fù)發(fā)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),既往手術(shù)切除病灶部位出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā);以TNM分期作為轉(zhuǎn)移的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),出現(xiàn)N1,代表有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;出現(xiàn)M1,代表有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 近期療效參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版[8]。完全緩解(CR)為維持≥1個(gè)月,瘤體完全消失;部分緩解(PR)為維持≥1個(gè)月,瘤體體積縮小≥50%;穩(wěn)定(SD)為維持≥1個(gè)月,瘤體體積縮小范圍在25%～49%;進(jìn)展(PD)為瘤體體積增大>25%。疾病控制率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示,非等級(jí)資料以χ2檢驗(yàn)比較,等級(jí)資料以Z檢驗(yàn)比較;計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用t檢驗(yàn);P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較 見表1。治療后1年內(nèi),對(duì)照組患者中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移9例(骨轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移3例、腹腔轉(zhuǎn)移5例),未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移18例;觀察組患者中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例(骨轉(zhuǎn)移1例、胰腺轉(zhuǎn)移1例、肝轉(zhuǎn)移2例),未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移30例。兩組間總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、1年生存率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療后1年內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 見表2。兩組間治療前血清CEA、CA199、CA125、CA50表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組治療后血清CEA、CA199、CA125、CA50表達(dá)水平均有所下降,觀察組下降更明顯,組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分及血清MMP-3、MMP-9表達(dá)比較 見表3。兩組治療前KPS評(píng)分及血清MMP-3、MMP-9表達(dá)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后KPS評(píng)分明顯提升,且提升程度明顯大于對(duì)照組(P<0.05);兩組治療后的MMP-3、MMP-9表達(dá)水平均有所升高(P<0.05),但對(duì)照組升高幅度更大,組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后KPS評(píng)分及血清MMP-3、MMP-9表達(dá)比較

2.4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較 見表4。兩組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均有所升高(P<0.05),CD8+水平有所下降(P<0.05);對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平有所下降(P<0.05),CD8+水平有所升高(P<0.05),組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5 兩組患者近期臨床療效比較 見表5。觀察組的疾病控制率明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表5 兩組患者近期臨床療效比較[例(%)]

2.6 兩組患者化療期間不良反應(yīng)比較 見表6。觀察組化療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表6 兩組患者化療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討 論

據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計(jì),胃癌患者在行根治術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的概率可高達(dá)70%～80%,術(shù)后平均復(fù)發(fā)時(shí)間在22.2～24.3個(gè)月[9]?；熓悄壳爸委熗砥谖赴┑闹饕侄?卡培他濱維持化療是目前使用較多的一種方案,其不良反應(yīng)相對(duì)較小,屬于氟尿嘧啶類化療藥物,能直接通過胃腸道吸收起作用,在癌組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶,抑制癌細(xì)胞的DNA合成,從而抑制其增殖,控制癌癥病情進(jìn)展[10]。但不建議長(zhǎng)時(shí)間和大劑量使用,可產(chǎn)生耐藥性,并對(duì)肝腎功能和消化系統(tǒng)功能有一定損害[11]。

中醫(yī)學(xué)將胃癌納入“積聚”“癥瘕”“胃反”“噎膈”“胃痛”等范疇,認(rèn)為其病機(jī)復(fù)雜,可由年老體虛、七情郁結(jié)、宿疾受累、飲食不節(jié)、外感六淫等因素所致,屬本虛標(biāo)實(shí)之證,脾虛為本,氣滯、痰凝、血瘀、邪熱為標(biāo)[12]。中醫(yī)認(rèn)為胃癌的不同階段其辨證分型有所不同,術(shù)后早中期以脾虛為主,晚期以氣血雙虛為主,化療期間則常見為脾腎不足[13]?！夺t(yī)學(xué)正傳》中有：“自熱成積,自積成痰,痰挾瘀血,遂成窠囊,此為痞痛噎膈翻胃之次第也”,指出諸病機(jī)因素,可直接傷及胃絡(luò),久拘急結(jié)成瘀滯,胃失所養(yǎng),脾土不健,水谷運(yùn)化無權(quán),津水輸布失司,聚于中焦成痰濕,痰瘀互結(jié),久生邪熱?！动兛菩牡眉分幸灿校骸鞍┝稣?非陰陽(yáng)正氣所結(jié)腫,乃五臟瘀血濁氣痰滯而成”,認(rèn)為痰邪與腫瘤的產(chǎn)生有著密切關(guān)系?，F(xiàn)代醫(yī)家繼承以往“痰證”理論,結(jié)合現(xiàn)代腫瘤生物學(xué)研究成果,構(gòu)建了“胃癌痰證學(xué)說”,認(rèn)為“痰”既為腫瘤發(fā)生之病理因素,也為腫瘤進(jìn)展之推動(dòng)原因,“痰”隨氣血而動(dòng),可達(dá)四肢百骸、達(dá)五臟六腑、達(dá)肌膚腠理,此理論對(duì)應(yīng)胃癌的侵襲轉(zhuǎn)移特性[14]。中醫(yī)認(rèn)為化療藥物為寒涼之品,久用會(huì)損傷脾胃,正氣受損,中焦失和,則痰濕內(nèi)生,氣機(jī)受阻,則瘀結(jié)脈絡(luò),故化療日久會(huì)加重本虛,痰濕蘊(yùn)結(jié)于內(nèi),反致病情進(jìn)展[15]。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家提出了胃癌“從痰論治”理論,結(jié)合臨床實(shí)踐,研究表明消痰散結(jié)法用于晚期胃癌治療,可有助降低化療不良反應(yīng),提升患者的生存質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期,實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存的目標(biāo)[16]。

本研究在常規(guī)化療基礎(chǔ)上加用消痰散結(jié)方治療,統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,觀察組總復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率明顯低于對(duì)照組,1年生存率明顯高于對(duì)照組;治療后KPS評(píng)分、腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組;疾病控制率明顯優(yōu)于對(duì)照組,化療期間總不良反應(yīng)率明顯低于對(duì)照組,提示消痰散結(jié)方在提升近期療效和1年生存率、控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、降低化療不良反應(yīng)和改善生存質(zhì)量方面,均占明顯優(yōu)勢(shì)。本研究所使用的消痰散結(jié)方是由《濟(jì)生方》的導(dǎo)痰湯進(jìn)行化裁而來,方中以法半夏、制天南星為君藥,以消痞散結(jié)、燥濕化痰、止嘔降逆?，F(xiàn)代藥物研究證實(shí)[17],法半夏對(duì)癌細(xì)胞有靶向抑制的作用,從而發(fā)揮抗腫瘤效果;現(xiàn)代藥物研究也證實(shí)[18],制天南星含豐富的抗癌物質(zhì),對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有明顯的抑制作用,還有改善小鼠免疫功能的作用。以茯苓為臣藥,利水滲濕、健脾益胃;雞內(nèi)金、陳皮、蜈蚣、全蝎均為佐藥,雞內(nèi)金和陳皮可理氣化痰、消積化滯,氣行則血行、痰化,導(dǎo)滯則利于痰濁通泄,雞內(nèi)金還可增加食欲、消食化積,促藥食吸收;全蝎可通絡(luò)止痛、散結(jié)攻毒、息風(fēng)止痙?，F(xiàn)代藥物研究證實(shí)[19],全蝎成分可通過影響腫瘤細(xì)胞的降解基底膜、黏附穿膜等能力,從而抑制腫瘤生長(zhǎng)和侵襲;蜈蚣可以毒攻毒,通絡(luò)散結(jié),相關(guān)藥物研究發(fā)現(xiàn)[20],蜈蚣蛋白能通過直接破壞癌細(xì)胞的細(xì)胞膜,從而殺死癌細(xì)胞,對(duì)小鼠實(shí)體型腫瘤的生長(zhǎng)有明顯抑制作用。炙甘草為使藥,調(diào)和藥性,緩和方中有毒藥物的毒性,減少其損傷胃氣之不良反應(yīng)。全方共奏健脾理氣、化痰燥濕、消痞散結(jié)之功。

本研究提示消痰散結(jié)方可能通過方劑中藥物的抑制腫瘤生長(zhǎng)、殺滅腫瘤細(xì)胞和調(diào)節(jié)免疫功能等作用,從而有效降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率;而單純卡培他濱維持化療對(duì)免疫功能有一定抑制。相關(guān)研究中指出[21],血清MMP-3、MMP-9的表達(dá)含量與胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力間存在正相關(guān)關(guān)系。MMP-3又稱間充質(zhì)溶解素,除了可對(duì)層粘連蛋白、黏蛋白、纖維連接蛋白有降解作用,還可激活與腫瘤轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)相關(guān)的E鈣黏蛋白、基質(zhì)蛋白酶等,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移中均有著重要的作用;MMP-9屬于分泌型的基質(zhì)金屬蛋白酶,可對(duì)組成血管基底膜的Ⅳ型膠原有降解作用,促新生血管生成,在腫瘤的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)中起著推動(dòng)作用。相關(guān)研究表明[22-23],TNM分期越高,淋巴轉(zhuǎn)移程度越高,MMP-9表達(dá)越高,顯示其可提示腫瘤的轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)及分化程度。而相關(guān)藥物研究指出[24],消痰散結(jié)方中藥物成分,可通過使胃癌細(xì)胞黏附分子的表達(dá)受到抑制,降低其在轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)過程中的異質(zhì)性黏附力,發(fā)揮出抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。消痰散結(jié)方中藥物成分,具有明顯的健脾理氣、調(diào)和脾胃、利水燥濕的作用,脾主運(yùn)化,乃后天之本,健脾理氣,則三焦通暢,水谷氣化得司,痰濕自化,瘀阻自通,痞滿可除,達(dá)到扶正祛邪、調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡的目的[25]。

綜上所述,晚期胃癌患者采用消痰散結(jié)方聯(lián)合卡培他濱維持化療,可有助調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力,降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,預(yù)防或減少治療期間不良反應(yīng),提高生活質(zhì)量。