病理性瘢痕的注射治療進(jìn)展

胡智瀚 王鑠鏈 崔振蕓 劉毅

[摘要]皮膚傷口的愈合是一個(gè)相對(duì)復(fù)雜的生物學(xué)過程，此過程涉及成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞在不同愈合階段的共同協(xié)調(diào)，包括細(xì)胞遷移和增殖、血管再生、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和重塑。修復(fù)過程中任何階段的異常愈合都可能導(dǎo)致病理性瘢痕的發(fā)生，臨床上根據(jù)病理性瘢痕的持續(xù)時(shí)間、瘢痕組織內(nèi)膠原蛋白的排列以及是否侵犯周圍正常皮膚，可將其分為增生性瘢痕與瘢痕疙瘩。目前的治療手段包括病灶內(nèi)注射療法、手術(shù)切除以及放射治療。注射療法因其廉價(jià)與易操作性作為臨床上主要的治療手段，且隨著藥理學(xué)及細(xì)胞因子的深入研究，以及多種輔助注射手段與工具的開發(fā)，注射療法的優(yōu)勢(shì)與可行性進(jìn)一步得到了提高。本文圍繞傷口愈合過程中病理性瘢痕最新的注射治療相關(guān)進(jìn)展等進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]病理性瘢痕；瘢痕疙瘩；增生性瘢痕；手術(shù)切除；放射治療；注射治療

[中圖分類號(hào)]R619+.6? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）01-0191-04

Progress in the Treatment of Pathological Scars by Injection Therapy

HU Zhihan，WANG Shuolian，CUI Zhenyun，LIU Yi

（Department of Burn Plastic Surgery and Wound Repair，the Second Hospital of Lanzhou University，

Lanzhou 730030，Gansu，China）

Abstract： The healing of skin wounds is a relatively complex biological process that involves the joint coordination of multiple cells， including fibroblasts and macrophages， at different stages of healing， including cell migration and proliferation， vascular regeneration， extracellular matrix deposition and remodelling. Abnormal healing at any stage of the repair process can lead to the development of pathological scarring， which can be clinically classified as proliferative scarring or keloid scarring depending on the duration of the pathological scar， the arrangement of collagen within the scar tissue， and whether it invades the surrounding normal skin. Current treatment options include intra-focal injection therapy， surgical excision and radiation therapy. The advantages and feasibility of injection therapy have been further enhanced with the development of pharmacological and cytokine research， as well as the development of a variety of complementary injection tools and techniques. This article reviews the latest advances in injection therapy for pathological scarring during wound healing.

Key words： pathological scars; keloid; hypertrophic scar; surgical excision; radiation therapy; injection therapy

病理性瘢痕包括瘢痕疙瘩與增生性瘢痕，兩者皆由皮膚損傷和刺激引起，包括明確或不明確的外傷、手術(shù)、燒傷、昆蟲叮咬、毛囊炎等皮膚損傷史。在我國，每年有相當(dāng)多的患者患有瘢痕相關(guān)疾病，且病理性瘢痕常常影響局部及整體美觀，以及伴有攣縮和瘙癢等功能問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、身體狀況和心理健康[1]。主流觀點(diǎn)認(rèn)為傷口的異常愈合導(dǎo)致了病理性瘢痕的形成，傷口愈合包括炎癥期、增殖期和重塑期三個(gè)不同且重疊的階段。正常情況下，成纖維細(xì)胞與肌成纖維細(xì)胞在增殖期共同分泌膠原蛋白形成細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）[2-3]。而病理性瘢痕患者在這一階段往往表現(xiàn)出膠原蛋白的過量分泌。傷口在徹底閉合后便進(jìn)入重塑期，M2c巨噬細(xì)胞所合成的基質(zhì)金屬蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）參與過量ECM的降解與重塑。而巨噬細(xì)胞功能失調(diào)或成纖維細(xì)胞的持續(xù)活躍可能導(dǎo)致組織纖維化，增加病理性瘢痕的發(fā)生率[4]。近年來，有觀點(diǎn)認(rèn)為病理性瘢痕的發(fā)生是巨噬細(xì)胞功能失調(diào)導(dǎo)致皮膚真皮網(wǎng)狀層慢性炎癥的結(jié)果，進(jìn)而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的持續(xù)活躍從而沉積過量的ECM，與正常皮膚相比，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的膠原蛋白生成分別增加了3倍和20倍[5]。

病理性瘢痕可通過病灶內(nèi)注射藥物、手術(shù)切除以及病灶放射治療，然而外科手術(shù)切除的高復(fù)發(fā)率以及放射療法的副作用降低了患者的接受度。注射療法的低成本與易操作性使其更易為患者所接受，傳統(tǒng)的采用糖皮質(zhì)激素或輔以5-氟尿嘧啶作為主流的注射治療藥物[6]，近年來，研究發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子及藥物可對(duì)病理性瘢痕起到明顯治療效果，以及多種可以降低注射疼痛、提高注射治療效果并且降低醫(yī)務(wù)人員注射難度的輔助注射手段，為注射療法治療病理性瘢痕提供了新的可能。

1? 注射治療

臨床上用于治療病理性瘢痕的方法主要有藥物注射、手術(shù)切除以及放射療法。手術(shù)切除雖可單獨(dú)用于治療瘢痕疙瘩，但其作為唯一治療方式的復(fù)發(fā)率為45%～100%，因此，通常與藥物注射治療或放射治療一起進(jìn)行。放射治療常作為瘢痕疙瘩和增生性瘢痕切除后的輔助治療，其作用機(jī)制為通過中斷細(xì)胞周期來抑制瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其衰老，然而，盡管風(fēng)險(xiǎn)很低，放療仍具有致癌的內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，病灶內(nèi)藥物注射治療的代價(jià)則相對(duì)較低，不僅時(shí)間與經(jīng)濟(jì)成本更低，且可在門診隨時(shí)進(jìn)行治療，避免了患者對(duì)手術(shù)與放療的恐懼，具有低風(fēng)險(xiǎn)、易操作、便捷性等特點(diǎn)。2014年發(fā)表的國際瘢痕治療指南為患有瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的患者提出了一種以何種順序選擇治療方式的方法。無論是對(duì)于輕微瘢痕疙瘩還是較大的瘢痕疙瘩，都建議把注射療法作為非功能部位病理性瘢痕的首選治療方法。目前，臨床常用的治療病理性瘢痕的注射藥物主要包括仍為以曲安奈德、倍他米松為代表的糖皮質(zhì)激素加5-氟尿嘧啶搭配的方案[7]，盡管注射后短期效果普遍良好，但仍有大量隨訪患者表示停止治療后6～12個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。目前，常用的注射治療方式為醫(yī)務(wù)人員使用1 ml注射器手持注射，由于病理性瘢痕組織密度高，注射時(shí)壓力不可控，壓力波動(dòng)大，注射時(shí)間長，往往伴隨患者的劇烈疼痛，且注射治療通常需至少4個(gè)療程的連續(xù)治療，患者往往因恐懼疼痛在中途放棄治療。因此，新藥物的研究顯得格外重要。

1.1 細(xì)胞因子注射

1.1.1 干擾素：人干擾素按其抗原性不同分為三類：白細(xì)胞抗原型干擾素即α-干擾素（IFN-α）、人成纖維細(xì)胞抗原型干擾素β-干擾素（IFN-β）、T淋巴細(xì)胞抗原型干擾素γ干擾素（IFN-γ）。IFNs不僅可以通過直接誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡從而抑制纖維增生，還可通過抑制多種細(xì)胞因子從而減少瘢痕內(nèi)膠原蛋白的合成。IFN-α2b可抑制成纖維細(xì)胞分泌堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic Fibroblast growth factor，bFGF），從而降低血管生成因子的濃度，進(jìn)而抑制瘢痕組織中血管的生成。IFN-α2b配合糖皮質(zhì)激素注射已在諸多臨床對(duì)照試驗(yàn)中表現(xiàn)出療效優(yōu)于單獨(dú)的糖皮質(zhì)激素注射。而近年來的研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ不僅能抑制成纖維細(xì)胞的增殖，還具有抑制成纖維細(xì)胞合成I型膠原蛋白的功能[8]，且單用IFN-γ或IFN-γ與曲安奈德以及A型肉毒桿菌毒素聯(lián)用[9]，對(duì)瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞均有明顯的抑制作用，并且通過BrdU（5-溴脫氧尿嘧啶核苷）染色可驗(yàn)證IFN-γ對(duì)成纖維細(xì)胞增殖的抑制作用具有時(shí)間依賴性。

1.1.2 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TNF-related apoptosis-inducing ligand，TRAIL）：臨床上將瘢痕疙瘩歸類為一種良性皮膚腫瘤，其發(fā)病機(jī)制與腫瘤相似，本質(zhì)上是瘢痕組織中成纖維細(xì)胞凋亡過程的失調(diào)與其合成分泌膠原蛋白的過度增加，TRAIL是腫瘤壞死因子超家族（TNF-SF）的成員之一，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，可以通過蛋白質(zhì)水解在細(xì)胞膜表面以可溶形式表達(dá)[10]。具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，也可介導(dǎo)瘢痕疙瘩組織內(nèi)“失控”的成纖維細(xì)胞凋亡[11-12]，且對(duì)正常細(xì)胞無殺傷作用，因此，TRAIL和TRAIL-R2/死亡受體5（DR5）在瘢痕疙瘩治療中的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)[13]。

1.1.3 轉(zhuǎn)化生長因子β（Transforming growth factor-β，TGF-β）：TGF-β的三種亞型（TGF-β1，2，3）在損傷再生過程中起到重要作用，其中TGF-β1和TGF-β2會(huì)促進(jìn)纖維化[14-15]，而TGF-β3可抑制纖維化，這使得TGF-β三種亞型之間的比例尤為重要[16]。局部瘢痕注射人重組TGF-β1/TGF-β2中和抗體或注射外源性TGF-β3的相關(guān)研究具有前景[17]。

1.1.4 白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）：與正常皮膚組織和成纖維細(xì)胞相比，增生性瘢痕組織和成纖維細(xì)胞中的白細(xì)胞介素18（IL-18）分別降低[18]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，通過在瘢痕組織中注射IL-18，發(fā)現(xiàn)增生性瘢痕中成纖維細(xì)胞的增殖減少和凋亡增加，且Fas配體、Fas相關(guān)信號(hào)蛋白、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3，8，9等蛋白的表達(dá)與注射的IL-18呈劑量依賴性。IL-18治療后的視覺模擬量表評(píng)分和瘢痕升高指數(shù)隨著時(shí)間的推移而減少。此外，Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13被認(rèn)為是纖維增殖性疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵介質(zhì)，IL-4/IL-13可通過TGF-β介導(dǎo)的SMAD信號(hào)通路正向調(diào)控成纖維細(xì)胞的增殖[14-15]，基于這一機(jī)制，靶向Th2的杜匹魯單抗（Dupilumab）用于治療病理性瘢痕展現(xiàn)出一定的療效[19]。對(duì)IL參與的成纖維細(xì)胞生物學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步研究可能會(huì)揭示預(yù)防及治療病理性瘢痕新療法的潛在目標(biāo)。

1.2 藥物注射

1.2.1 咪喹莫特：咪喹莫特是一種可通過激活Toll樣受體7，促進(jìn)細(xì)胞產(chǎn)生FN-α，TNF-α，IL-1/6/8/12等多種細(xì)胞因子，進(jìn)而誘導(dǎo)通常在瘢痕疙瘩組織中失調(diào)的凋亡基因的再表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)劑[20]，可被用于瘢痕疙瘩切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)，但臨床數(shù)據(jù)表明其遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率仍然較高[21]。

1.2.2 多西環(huán)素：多西環(huán)素作為一種經(jīng)典抗生素還具有抗炎、抗氧化、抗凋亡神經(jīng)保護(hù)、免疫調(diào)節(jié)等其他非抗菌作用[22]。最近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)通過建立小鼠背部皮膚損傷模型，在損傷后局部注射多西環(huán)素至傷口基底部。在傷口完全閉合后（術(shù)后第15天）獲取瘢痕組織，用于瘢痕組織的組織學(xué)檢查和生物力學(xué)測(cè)試，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在損傷后12 h內(nèi)一次性注射3.90 mM多西環(huán)素（2 mg/ml）可顯著減少瘢痕厚度24.8%（P＜0.000 1），且I型膠原蛋白含量顯著降低（P=0.031 7）并且纖維排列良好，纖維隨機(jī)性顯著增加（P=0.011 5）。因此，多西環(huán)素在治療病理性瘢痕方面具有潛在可能性[23]。

1.2.3 雷帕霉素：雷帕霉素是一種由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian Target of rapamycin，mTOR）通路的抑制劑。mTOR為真皮成纖維細(xì)胞中Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)劑，且mTOR在瘢痕疙瘩組織提取物中呈現(xiàn)高表達(dá)[24]。雷帕霉素可通過抑制mTOR通路減少瘢痕疙瘩成纖維細(xì)胞對(duì)膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ的過度表達(dá)[25]。雷帕霉素也可通過抑制TGF-β1信號(hào)傳導(dǎo)來減少瘢痕組織的增生和膠原蛋白的產(chǎn)生[26]。此外，雷帕霉素還可通過抑制血小板衍生生長因子（Platelet-derived growth factor，PDGF）從而減少ECM的合成來介導(dǎo)抗瘢痕疙瘩作用[27]。因此，抑制mTOR的靶向藥物在治療病理性瘢痕方面具有研究前景。

2? 輔助注射方法

由于病理性瘢痕組織的致密程度遠(yuǎn)超正常皮膚。且臨床上用于注射治療的工具仍為手持1 ml注射器，注射時(shí)壓力過大常常造成針頭與針管連接處的突然分離，導(dǎo)致針管內(nèi)藥物受到高壓推擠而噴溢。盡管螺紋注射器避免了針頭分離問題，但由于不同病程的病理性瘢痕甚至同一瘢痕不同部位組織內(nèi)膠原蛋白密度均有所不同。導(dǎo)致注射時(shí)壓力不可控，壓力波動(dòng)大，注射時(shí)間長，不僅增加了術(shù)者注射難度，還使患者感到劇烈疼痛，且注射治療通常需至少4個(gè)療程的連續(xù)治療，患者往往因恐懼疼痛在中途放棄治療。因此，探求一種更為有效的注射方法或工具，提高瘢痕病灶內(nèi)藥物注射的效率并且減輕患者注射時(shí)的痛苦是非常有必要的。

2.1 助推器輔助注射：劉毅教授研制的恒壓恒量微創(chuàng)顆粒脂肪注射移植裝置的應(yīng)用可提高瘢痕內(nèi)藥物注射的效率及效果[28]。該裝置通過電動(dòng)驅(qū)動(dòng)絲杠旋轉(zhuǎn)，使注射器推柄勻速前進(jìn)，可外接1 ml注射器。該驅(qū)動(dòng)設(shè)計(jì)在推注過程中不會(huì)受到壓力干擾，能持續(xù)保持速度恒定；同時(shí)在電路板中設(shè)有電流限制裝置，在電流過大時(shí)有自保護(hù)作用，防止推注過速，從而可以精確地控制藥物注射的推力與注射量，降低患者恐懼感，注射時(shí)間短，減少患者疼痛時(shí)間，節(jié)省術(shù)者體力，值得在臨床推廣。

2.2 改良精確注射：臨床上常用的注射方法為常規(guī)注射器在瘢痕長軸的基底部以平刺的手法進(jìn)針，然后向瘢痕內(nèi)注射藥液至皮膚變蒼白且不超出瘢痕的范圍為宜。任林等[29]提出的改良精確注射方法，將瘢痕組織中分為上、中、下三層。上層為靠近皮膚的部位，中層為皮膚與瘢痕基底層之間，下層為瘢痕基底層。對(duì)三層均進(jìn)行扇形注射，注射過程中控制針頭方向，使其先向上注射，而后向下注射，至瘢痕處變蒼白、微膨脹為宜，不超過瘢痕的范圍為宜。對(duì)112例瘢痕患者3～5次注射治療后評(píng)估，發(fā)現(xiàn)分層注射療效優(yōu)于傳統(tǒng)注射。

2.3 微針陣列：新型的透皮給藥方式雖然可以大幅減少疼痛，但由于病理性瘢痕組織相較于正常皮膚更為致密，其療效通常具有局限性，Lin S等[30]建立了一種具有溶解微針陣列的新型皮內(nèi)給藥系統(tǒng)，將羥丙基-β-環(huán)糊精添加到針頭材料透明質(zhì)酸鈉中。羥丙基-β-環(huán)糊精與透明質(zhì)酸鈉之間的氫相互作用限制了分子鏈的移動(dòng)性，從而增加了復(fù)合材料的彈性模量，生產(chǎn)出具有更高機(jī)械強(qiáng)度以成功插入致密的病理性瘢痕組織的針頭，為注射療法提供一種新的注射工具。

3? 小結(jié)

病理性瘢痕嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、身體狀況和心理健康，但現(xiàn)有的治療顯然不盡如人意，高復(fù)發(fā)率以及潛在副作用使得外科手術(shù)和放射療法具有一定的局限性。注射療法相較于前兩者更低的代價(jià)使其更易為患者所接受，且改良的輔助注射手段以及藥劑中加入利多卡因可減少注射時(shí)的疼痛，增加了注射療法的可操作性以及適用性。但目前注射療法的機(jī)制仍然為抑制異常增殖的成纖維細(xì)胞及其活性，并未從根本上解決傷口的異常愈合。因此，更深層探索傷口異常愈合的潛在生物標(biāo)志物與通路顯得格外重要。

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[收稿日期]2022-10-24

本文引用格式：胡智瀚，王鑠鏈，崔振蕓，等.病理性瘢痕的注射治療進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（1）：191-194.