• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮及其防治研究進展

    2024-02-21 20:49:28楊丹丹沈杰趙琪王雍孫振亮胡振林
    中國美容醫(yī)學(xué) 2024年1期
    關(guān)鍵詞:糖皮質(zhì)激素副作用

    楊丹丹 沈杰 趙琪 王雍 孫振亮 胡振林

    [摘要]皮膚萎縮是外用糖皮質(zhì)激素最常見的副作用之一。外用糖皮質(zhì)激素引起皮膚萎縮的機制包括:抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、加快其分化成熟、抑制表皮脂質(zhì)合成、抑制成纖維細(xì)胞增殖,減少膠原蛋白和透明質(zhì)酸鈉等細(xì)胞外基質(zhì)合成等。近年來,對其副作用的防治主要集中在研發(fā)糖皮質(zhì)激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑、靶向抑制促萎縮基因及相關(guān)的信號通路、聯(lián)合使用其他核受體的激動劑等方面,本文就其研究進展綜述如下。

    [關(guān)鍵詞]糖皮質(zhì)激素;皮膚萎縮;副作用;選擇性調(diào)節(jié)劑;促萎縮基因;核受體激動劑

    [中圖分類號]R322.99? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455(2024)01-0181-04

    Research Progress on Skin Atrophy Induced by Topical Glucocorticoids and Its Prevention and Treatment

    YANG Dandan1,SHEN Jie2,ZHAO Qi1,WANG Yong1,SUN Zhenliang2,HU Zhenlin1

    (1.School of Medicine,Shanghai University,Shanghai 200444,China; 2.Central Laboratory,Shanghai Fengxian District Central Hospital,Shanghai 201499,China)

    Abstract: Skin atrophy is one of the most prevalent side-effects of topical glucocorticosteroids. The mechanisms involved in topical glucocorticoids-induced skin atrophy include suppressing keratinocyte proliferation, accelerating their maturation, inhibiting the synthesis of epidermal lipids, suppressing fibroblast proliferation, reducing the synthesis of extracellular matrix such as collagen and hyaluronic acid, etc. In recent years, the research on the prevention and treatment of this side-effect mainly focuses on the development of selective modulators of glucocorticoid receptor, targeted inhibition of atrophogenes and related signal pathways, combination with other nuclear receptor agonists.

    Key words: glucocorticoids; skin atrophy; side-effect; selective activators/modulators; atrophogenes; nuclear receptor agonist

    糖皮質(zhì)激素類藥物(Glucocorticoids, GCs)因其突出的抗炎和免疫抑制活性而被廣泛用于皮膚病治療[1]。外用GCs可引起多種不良反應(yīng),包括皮膚萎縮、易感染、多毛、口周皮炎、激素性痤瘡、接觸性皮炎、激素依賴等,其中以皮膚萎縮最為常見,臨床表現(xiàn)為皮膚變薄、彈性喪失、脆性增加、易撕裂、皮膚透明度增加、毛細(xì)血管擴張、瘀傷、紫癜、萎縮紋以及屏障功能障礙等[2]。本文就外用GCs引起皮膚萎縮的病理機制和防治研究進展作一綜述。

    1? 外用GCs引起皮膚萎縮的病理機制

    外用GCs對表皮、真皮和皮下組織均有負(fù)面影響,從而導(dǎo)致皮膚全層萎縮。GCs誘導(dǎo)的表皮萎縮早于真皮,一般開始于用藥后的3~14 d,最早變化是表皮細(xì)胞變小和細(xì)胞層數(shù)減少[3]。GCs減慢角質(zhì)形成細(xì)胞增殖而加快其分化成熟。轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),GCs抑制角質(zhì)形成細(xì)胞早期分化標(biāo)志基因表達(dá),但促進晚期分化標(biāo)志基因表達(dá),表明GCs抑制角質(zhì)形成細(xì)胞早期分化,但加快其終末分化成熟[4]。毛囊表皮干細(xì)胞對GCs的增殖抑制作用更加敏感,GCs治療顯著降低其增殖能力,使其無法參與受損表皮的再生[5]。外用GCs還會減少表皮脂質(zhì)含量,導(dǎo)致表皮滲透性和經(jīng)皮水分散失率增加。皮膚脂質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),外用GCs導(dǎo)致表皮脂質(zhì)組成明顯變化,其中長鏈酯?;窠?jīng)酰胺含量的減幅最大,其次是甘油三酯和游離脂肪酸,外用GCs還導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞脂質(zhì)合成酶的表達(dá)水平降低[6]。

    在真皮中,GCs抑制成纖維細(xì)胞增殖,并減少膠原蛋白和彈性蛋白的合成,導(dǎo)致真皮層變薄,皮膚的機械強度和彈性降低[4]。GCs不僅降低I型膠原COL1A1和COL1A2的表達(dá)水平,還降低透明質(zhì)酸合成酶-2活性,抑制透明質(zhì)酸合成[7]。長期外用GCs還造成彈性蛋白纖維的明顯變化,使真皮淺層彈性蛋白纖維片段化和稀少,而深層的彈性蛋白纖維固縮塌陷,導(dǎo)致皮膚變薄變脆,血管擴張,臨床表現(xiàn)為毛細(xì)血管擴張、紫癜和萎縮紋,這種病理變化尤其好發(fā)于面部[3]。外用GCs不僅導(dǎo)致表皮和真皮萎縮,還會導(dǎo)致皮下組織包括皮下脂肪脂質(zhì)和肌肉纖維萎縮[8]。

    2? GCs所致皮膚萎縮的防治研究

    2.1 糖皮質(zhì)激素受體的選擇性調(diào)節(jié)劑:GCs主要通過糖皮質(zhì)激素受體(Glucocorticoid receptor,GR)發(fā)揮作用[1]。GR是核受體超家族成員,為配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。非活性形式的GR與伴侶分子熱休克蛋白和免疫親和素結(jié)合形成復(fù)合體,存在于胞質(zhì)中。GCs與GR結(jié)合導(dǎo)致其構(gòu)象改變,與伴侶分子解離,進而發(fā)生磷酸化、二聚化,并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核。在核內(nèi),GR對下游靶基因產(chǎn)生兩種調(diào)節(jié)作用,即轉(zhuǎn)錄激活(Transactivation,TA)和轉(zhuǎn)錄抑制(Transrepression,TR)。TA是指配體激活的GR二聚體與靶基因啟動子/增強子區(qū)域的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件(Glucocoineoide response elements,GRE)結(jié)合,誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。TR是指配體激活的GR單體通過與其他蛋白直接結(jié)合,抑制NF-κB、AP-l、STATs等轉(zhuǎn)錄因子的活性,抑制炎癥因子基因的轉(zhuǎn)錄,從而產(chǎn)生抗炎效應(yīng)。由于GR的TA作用所激活表達(dá)的靶基因主要涉及糖、脂肪和蛋白質(zhì)的分解代謝,因而被認(rèn)為是GCs致萎縮副作用的主要機制,而TR作用則被認(rèn)為與GCs的抗炎治療效應(yīng)有關(guān)[1]。基于此發(fā)展出了一種新藥研發(fā)的策略,即研發(fā)能夠使GR的TR和TA作用分離的選擇性GR激活/調(diào)節(jié)劑(Selective activators/modulators,SEGRAMs),以達(dá)到在產(chǎn)生抗炎效應(yīng)的同時降低副作用的目的。迄今已發(fā)現(xiàn)多種SEGRAMs在動物體內(nèi)治療指數(shù)明顯優(yōu)于經(jīng)典GCs先導(dǎo)物,有些已進入臨床試驗,如利奧制藥(LEO Pharma)研發(fā)的LEO 134310正在進行銀屑病的臨床試驗,結(jié)果表明其導(dǎo)致皮膚萎縮的副作用非常小[9]。

    許多天然化合物具有SEGRAM特性。一些萜烯/萜類化合物,包括黃芪甲苷IV、人參皂苷、β-紫羅蘭酮、β-乳香酸等,均被發(fā)現(xiàn)能與GR結(jié)合并選擇性調(diào)節(jié)其活性。黃芪甲苷IV抑制神經(jīng)炎癥的作用至少部分依賴其選擇性的GR調(diào)控活性,因為黃芪甲苷IV能促進小膠質(zhì)細(xì)胞GR核轉(zhuǎn)位,并調(diào)節(jié)GR介導(dǎo)的信號通路,包括PI3K、Akt和NF-κB的去磷酸化,減少下游促炎介質(zhì)產(chǎn)生,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活[10]。人參皂苷Rg1可選擇性激活GR的TR作用,發(fā)揮抗炎效應(yīng),但不影響斑馬魚幼蟲的組織再生,表明Rg1是一種SEGRAM[11]。人參皂苷Rg3能通過促進線粒體生物合成和肌管細(xì)胞生長保護地塞米松誘導(dǎo)的肌肉萎縮[12]。β-紫羅蘭酮可與GR結(jié)合并抑制其磷酸化及其TA活性,減輕GCs抑制人成纖維細(xì)胞合成膠原和透明質(zhì)酸的作用,提示其具有預(yù)防GCs引起的皮膚萎縮的潛力[7]。乳香的藥效成分β-乳香酸可誘導(dǎo)GR核移位,但不激活GRE依賴的熒光素酶報告基因表達(dá),但抑制TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活作用,表明β-乳香酸具有SEGRAM特性[13]。此外,來自朝鮮當(dāng)歸的香豆素類藥效成分紫花前胡素和來自薄荷油的L-檸檬烯也被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)GR易位,減輕炎癥反應(yīng),而不引起經(jīng)典GR激動劑的不良反應(yīng),提示紫花前胡素和L-檸檬烯是具有潛在抗炎活性的天然SEGRAMs[14]。但上述天然SEGRAMs對GCs引起的皮膚萎縮是否有保護作用,尚未有研究報道。

    2.2 靶向抑制促萎縮基因及相關(guān)的信號通路:對外用GCs治療的人和小鼠皮膚中上調(diào)的靶基因進行生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)數(shù)十種被GCs共同上調(diào)的差異表達(dá)基因,其中包括多種負(fù)向調(diào)節(jié)Akt/mTOR通路的信號蛋白,如REDD1(Regulated in development and DNA damage 1)和FKBP51(FK506 binding protein 51)[15]。FKBP51和REDD1均通過控制Akt去磷酸化,負(fù)向調(diào)控Akt/mTOR信號的活化[16]。研究發(fā)現(xiàn),REDD1和FKBP51基因敲除動物對GCs誘導(dǎo)的皮膚萎縮更具抵抗力,REDD1或FKBP51的缺失對表皮、真皮和皮下脂肪組織均起保護,并保護CD34+的毛囊表皮干細(xì)胞免受GCs的負(fù)面影響,表明REDD1和FKBP51作為促萎縮基因在GCs誘導(dǎo)皮膚萎縮中起到關(guān)鍵作用[17]。進一步研究發(fā)現(xiàn)多個PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑,包括LY294002、Wortmannin、雷帕霉素(RapA)和AZD8055等,能夠抑制GCs誘導(dǎo)的REDD1和FKBP51表達(dá),并對GCs引起的皮膚和肌肉萎縮有保護作用[15,18-19]。這些PI3K/Akt/mTOR通路抑制劑還具有調(diào)節(jié)GR功能,使其向TR方向偏移的能力,并且能負(fù)向調(diào)節(jié)GR的磷酸化、核轉(zhuǎn)移及其與REDD1/FKBP51基因啟動子的結(jié)合,同時增強GCs對NF-κB的抑制作用以及對促炎細(xì)胞因子表達(dá)的下調(diào)作用[19],表明該類藥物在預(yù)防GCs引起的皮膚萎縮方面有潛在的應(yīng)用前景。

    2.3 聯(lián)合使用其他核受體的激動劑:皮膚細(xì)胞除了表達(dá)GR之外,還表達(dá)多種其他的核受體,包括維A酸受體(RARs)、維A酸X受體 (RXRs)、維生素D受體(VDR)、甲狀腺激素受體(TRs)、過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)、肝X受體(LXRs)、鹽皮質(zhì)激素受體(MR)等。這些受體及相關(guān)的配體在皮膚中均發(fā)揮重要的生物學(xué)作用。

    維A酸是RARs和RXRs的配體,該類藥物對各種角化異常性皮膚病、光老化性皮膚病以及多種皮膚腫瘤具有較好的療效[20]。維A酸是最早被發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)防GCs誘導(dǎo)的皮膚萎縮而不影響其抗炎活性的藥物[21]。在維A酸和GCs聯(lián)合外用治療銀屑病的臨床試驗中,維A酸不會降低外用GCs治療銀屑病的療效,但可改善GCs引起的皮膚萎縮[22]。維A酸改善皮膚萎縮的作用與其激活成纖維細(xì)胞,促進膠原蛋白和彈性蛋白合成等作用有關(guān)[23]。

    皮膚是人體最大的合成維生素D的器官,維生素D的活性形式1,25-(OH)2D3通過VDR調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄,發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。1,25-(OH)2D3的類似物如鈣泊三醇、他卡西醇等對銀屑病、魚鱗病等皮膚病具有良好的療效[24]。鈣泊三醇與倍他米松聯(lián)合使用是一種有效的尋常型銀屑病治療方法,已被證明可以預(yù)防倍他米松誘導(dǎo)的皮膚萎縮[25]。

    甲狀腺素通過皮膚細(xì)胞內(nèi)的TRs參與調(diào)控皮膚穩(wěn)態(tài)[26]。TRs在成纖維細(xì)胞中參與調(diào)控膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的生成。外用甲狀腺激素類似物三碘甲狀腺乙酸可使皮膚組織中的膠原含量明顯升高,從而減少皮膚萎縮的發(fā)生,并可部分逆轉(zhuǎn)GCs誘導(dǎo)的皮膚萎縮[27]。

    PPARs是以游離脂肪酸及其代謝產(chǎn)物為內(nèi)源性配體的核受體,LXRs是以各種膽固醇氧化產(chǎn)物為配體的核受體,兩者均參與調(diào)控角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化、脂質(zhì)代謝和表皮屏障穩(wěn)態(tài)[28]。動物實驗發(fā)現(xiàn)外用PPARs和LXRs的激動劑能夠減輕GCs引起的角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和分化抑制,改善皮膚屏障功能,提示激活PPARs和LXRs能緩解GCs引起的皮膚不良作用[29]。

    在皮膚細(xì)胞中,GCs不僅與GR結(jié)合,還能與MR結(jié)合。外用GCs可引起MR過度激活,并介導(dǎo)了GCs的副作用,包括皮膚萎縮、老化和傷口愈合延遲。螺內(nèi)酯、依普利酮等MR的拮抗劑可減輕GCs引起的皮膚萎縮[30-31]。具有MR拮抗活性的天然化合物7,3',4'-三羥基異黃酮能改善GCs引起的角質(zhì)形成細(xì)胞分化抑制[32]。上述研究表明,GCs引起的皮膚萎縮由MR和GR共同介導(dǎo),可通過外用MR拮抗劑來預(yù)防。

    2.4 其他的防治策略:GCs引起皮膚萎縮和屏障功能障礙的機制之一是抑制表皮脂質(zhì)的生成,特別是減少神經(jīng)酰胺含量。使用富含神經(jīng)酰胺和不同鏈長FAs的脂質(zhì)混合物可顯著恢復(fù)外用GCs誘導(dǎo)的皮膚屏障功能障礙[33]。外用類肝素也具有防治激素性皮膚萎縮的療效。喜療妥乳膏主要功效成分是類肝素,和GCs聯(lián)合使用可防止GCs誘導(dǎo)的表皮屏障損害和萎縮,可能是由于上調(diào)表皮細(xì)胞增殖分化相關(guān)蛋白核脂質(zhì)合成酶表達(dá)水平[34]。但上述療法還需要進行臨床試驗以驗證其在人體的療效。

    3? 小結(jié)

    近年來,對外用GCs引起皮膚萎縮的病理機制和防治研究取得了一定進展,但GCs引起皮膚萎縮的發(fā)生機制仍不明確,防治方法尚在探索之中。目前,提出的防治皮膚萎縮的方法多數(shù)處于臨床前階段,有些方法盡管已在臨床試驗中取得了一些成效,仍然需要開展大規(guī)模隨機雙盲臨床試驗證實其療效和安全性。因此,對于GCs所致的不良反應(yīng)仍需不斷加大研究力度,以尋求一種既能避免GCs副作用,又能發(fā)揮其治療作用的合理用藥方案。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1]Vandewalle J,Luypaert A,De Bosscher K,et al.Therapeutic mechanisms of glucocorticoids[J].Trends Endocrinol Metab,2018,29(1):42-54.

    [2]Niculet E,Bobeica C,Tatu A L.Glucocorticoid-induced skin atrophy: The old and the new[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2020,13:1041-1050.

    [3]Jung S,Lademann J,Darvin M E,et al.In vivo characterization of structural changes after topical application of glucocorticoids in healthy human skin[J].J Biomed Opt,2017,22(7):76018.

    [4]Meszaros K,Patocs A.Glucocorticoids influencing wnt/beta-catenin pathway; multiple sites, heterogeneous effects[J].Molecules,2020,25(7): 1489.

    [5]Chebotaev D V,Yemelyanov A Y,Lavker R M,et al.Epithelial cells in the hair follicle bulge do not contribute to epidermal regeneration after glucocorticoid-induced cutaneous atrophy[J].J Invest Dermatol,

    2007,127(12):2749-2758.

    [6]Ropke M A,Alonso C,Jung S,et al.Effects of glucocorticoids on stratum corneum lipids and function in human skin-a detailed lipidomic analysis[J].J Dermatol Sci,2017,88(3):330-338.

    [7]Choi D,Kang W,Park S,et al.Beta-ionone attenuates dexamethasone-induced suppression of collagen and hyaluronic acid synthesis in human dermal fibroblasts [J].Biomolecules,2021,11(5):619.

    [8]Britto F A,Cortade F,Belloum Y,et al.Glucocorticoid-dependent redd1 expression reduces muscle metabolism to enable adaptation under energetic stress[J].BMC Biol,2018,16(1):65.

    [9]Dack K N,Johnson P S,Henriksson K,et al.Topical 'dual-soft' glucocorticoid receptor agonist for dermatology[J].Bioorg Med Chem Lett,2020,30(17):127402.

    [10]Liu H S,Shi H L,Huang F,et al.Astragaloside IV inhibits microglia activation via glucocorticoid receptor mediated signaling pathway[J].Sci Rep,2016,6:19137.

    [11]He M,Halima M,Xie Y,et al.Ginsenoside Rg1 acts as a selective glucocorticoid receptor agonist with anti-inflammatory action without affecting tissue regeneration in zebrafish larvae[J].Cells,2020,9(5):1107.

    [12]Kim R,Kim J W,Lee S J,et al.Ginsenoside rg3 protects glucocorticoidinduced muscle atrophy in vitro through improving mitochondrial biogenesis and myotube growth[J].Mol Med Rep,2022,25(3):94.

    [13]Karra A G,Tziortziou M,Kylindri P,et al.Boswellic acids and their derivatives as potent regulators of glucocorticoid receptor actions[J].Arch Biochem Biophys,2020,695:108656.

    [14]Kang C,Kim S,Lee E,et al.Genetically encoded sensor cells for the screening of glucocorticoid receptor (gr) effectors in herbal extracts[J].Biosensors (Basel),2021,11(9):341.

    [15]Agarwal S,Mirzoeva S,Readhead B,et al.Pi3k inhibitors protect against glucocorticoid-induced skin atrophy[J].E Bio Med,2019,41:526-537.

    [16]Baida G,Bhalla P,Yemelyanov A,et al.Deletion of the glucocorticoid receptor chaperone fkbp51 prevents glucocorticoid-induced skin atrophy[J].Oncotarget,2018,9(78):34772-34783.

    [17]Rivera-Gonzalez G C,Klopot A,Sabin K,et al.Regulated in development and DNA damage responses 1 prevents dermal adipocyte differentiation and is required for hair cycle-dependent dermal adipose expansion[J].J Invest Dermatol,2020,140(9):1698-1705,e1691.

    [18]Lesovaya E A,Savinkova A V,Morozova O V,et al.A novel approach to safer glucocorticoid receptor-targeted anti-lymphoma therapy via redd1 (regulated in development and DNA damage 1) inhibition[J].Mol Cancer Ther,2020,19(9):1898-1908.

    [19]Lesovaya E,Agarwal S,Readhead B,et al.Rapamycin modulates glucocorticoid receptor function, blocks atrophogene redd1, and protects skin from steroid atrophy [J].J Invest Dermatol,2018,138(9):1935-

    1944.

    [20]Szymanski L,Skopek R,Palusinska M,et al.Retinoic acid and its derivatives in skin[J].Cells,2020,9(12):2660.

    [21]Lesnik R H,Mezick J A,Capetola R,et al.Topical all-trans-retinoic acid prevents corticosteroid-induced skin atrophy without abrogating the anti-inflammatory effect[J].J Am Acad? Dermatol,1989,21(2 Pt 1):

    186-190.

    [22]Mcmichael A J,Griffiths C E,Talwar H S,et al.Concurrent application of tretinoin (retinoic acid) partially protects against corticosteroid-induced epidermal atrophy[J].Br J Dermatol,1996,135(1):60-64.

    [23]Zasada M,Budzisz E.Retinoids: Active molecules influencing skin structure formation in cosmetic and dermatological treatments[J].Postepy Dermatol Alergol,2019,36(4):392-397.

    [24]Reichrath J,Zouboulis C C,Vogt T,et al.Targeting the vitamin d endocrine system (vdes) for the management of inflammatory and malignant skin diseases: An historical view and outlook[J].Rev Endocr Metab Disord,2016,17(3):405-417.

    [25]Kin K C,Hill D,F(xiàn)eldman S R.Calcipotriene and betamethasone dipropionate for the topical treatment of plaque psoriasis[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2016,9(6):789-797.

    [26]Mancino G,Miro C,Di Cicco E,et al.Thyroid hormone action in epidermal development and homeostasis and its implications in the pathophysiology of the skin [J].J Endocrinol Invest,2021,44(8):1571-1579.

    [27]Gunin A G,Golubtsova N N.Thyroid hormone receptors in human skin during aging[J].Adv Gerontol,2018,8(3):216-223.

    [28]Minzaghi D,Pavel P,Dubrac S.Xenobiotic receptors and their mates in atopic dermatitis[J].Int J Mol Sci,2019,20(17):4234.

    [29]Demerjian M,Choi E H,Man M Q,et al.Activators of ppars and lxr decrease the adverse effects of exogenous glucocorticoids on the epidermis[J].Exp Dermatol,2009,18(7):643-649.

    [30]Sevilla L M,Perez P.Roles of the glucocorticoid and mineralocorticoid receptors in skin pathophysiology[J].Int J Mol Sci,2018,19(7):1906.

    [31]Perez P.The mineralocorticoid receptor in skin disease[J].Br J

    Pharmacol,2022,179(13):3178-3189.

    [32]Lee H,Choi E J,Kim E J,et al.A novel mineralocorticoid receptor antagonist, 7,3',4'-trihydroxyisoflavone improves skin barrier function impaired by endogenous or exogenous glucocorticoids[J].Sci Rep,2021,11(1):11920.

    [33]Lim S H,Kim E J,Lee C H,et al.A lipid mixture enriched by ceramide np with fatty acids of diverse chain lengths contributes to restore the skin barrier function impaired by topical corticosteroid[J].Skin Pharmacol Physiol,2022,35(2):112-123.

    [34]Wen S,Wu J,Ye L,et al.Topical applications of a heparinoid-containing product attenuate glucocorticoid-induced alterations in epidermal permeability barrier in mice[J].Skin Pharmacol Physiol,2021,34(2):86-93.

    [收稿日期]2022-06-06

    本文引用格式:楊丹丹,沈杰,趙琪,等.外用糖皮質(zhì)激素引起的皮膚萎縮及其防治研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué),2024,33(1):181-184.

    猜你喜歡
    糖皮質(zhì)激素副作用
    徐長風(fēng):核苷酸類似物的副作用
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:28
    當(dāng)心緊急避孕藥的副作用
    慢阻肺應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合特布他林治療的可行性研究
    糖皮質(zhì)激素結(jié)合雷公藤多苷治療難治性腎病綜合征臨床分析
    阿托伐他汀聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素治療支氣管哮喘的臨床觀察
    糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于分泌性中耳炎的臨床分析
    基層醫(yī)院應(yīng)重視糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 12:05:02
    別被副作用嚇倒
    早期慢性重型乙型肝炎采用糖皮質(zhì)激素治療的臨床分析
    安眠藥可以這樣吃
    婦女之友(2015年10期)2016-04-15 07:58:31
    女性被躁到高潮视频| 一级片'在线观看视频| 午夜av观看不卡| 色94色欧美一区二区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 久久久精品94久久精品| 欧美在线一区亚洲| 久久久国产精品麻豆| 新久久久久国产一级毛片| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲国产看品久久| 久久久精品区二区三区| 国产成人精品久久二区二区免费| 免费观看a级毛片全部| 中国国产av一级| 观看av在线不卡| 亚洲一码二码三码区别大吗| 韩国高清视频一区二区三区| av国产精品久久久久影院| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品久久久久久久毛片微露脸 | videosex国产| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 日韩av不卡免费在线播放| 1024香蕉在线观看| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 一级毛片我不卡| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲中文av在线| 午夜福利,免费看| 考比视频在线观看| 精品国产国语对白av| 亚洲欧洲国产日韩| 日韩av不卡免费在线播放| 伊人亚洲综合成人网| www.av在线官网国产| 亚洲中文字幕日韩| a 毛片基地| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 超色免费av| 青春草视频在线免费观看| av不卡在线播放| 国产人伦9x9x在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 亚洲图色成人| 激情视频va一区二区三区| 青春草亚洲视频在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲男人天堂网一区| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 视频区欧美日本亚洲| 悠悠久久av| 青春草亚洲视频在线观看| 日韩视频在线欧美| 国产成人a∨麻豆精品| 性少妇av在线| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 欧美日韩亚洲高清精品| 欧美成狂野欧美在线观看| 美女中出高潮动态图| 热re99久久精品国产66热6| 看免费av毛片| 国产成人精品久久久久久| 亚洲第一青青草原| 日本五十路高清| 首页视频小说图片口味搜索 | 高清黄色对白视频在线免费看| 精品亚洲成国产av| 校园人妻丝袜中文字幕| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 十八禁高潮呻吟视频| 黄片播放在线免费| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 热99久久久久精品小说推荐| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产激情久久老熟女| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 在线观看人妻少妇| 婷婷色综合www| 女人精品久久久久毛片| 男的添女的下面高潮视频| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美日韩av久久| 成人影院久久| 亚洲精品自拍成人| 高清视频免费观看一区二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲av欧美aⅴ国产| 99热全是精品| 午夜激情久久久久久久| 免费观看人在逋| 国产在线一区二区三区精| 欧美成人午夜精品| 中文字幕精品免费在线观看视频| 国产一区二区三区av在线| 免费高清在线观看日韩| 亚洲,欧美,日韩| 亚洲少妇的诱惑av| av一本久久久久| 这个男人来自地球电影免费观看| 免费在线观看完整版高清| 亚洲国产最新在线播放| 欧美成狂野欧美在线观看| 香蕉丝袜av| 青春草视频在线免费观看| 国产片特级美女逼逼视频| 中国国产av一级| 亚洲精品日韩在线中文字幕| www.av在线官网国产| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产成人免费无遮挡视频| 国产精品偷伦视频观看了| 亚洲男人天堂网一区| 国产亚洲一区二区精品| 丰满少妇做爰视频| 欧美另类一区| 午夜免费观看性视频| 一级a爱视频在线免费观看| 精品国产国语对白av| 这个男人来自地球电影免费观看| 久久鲁丝午夜福利片| 97在线人人人人妻| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 中文字幕高清在线视频| 99热网站在线观看| 免费观看a级毛片全部| 后天国语完整版免费观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 欧美精品av麻豆av| 久久久国产一区二区| 国产福利在线免费观看视频| 考比视频在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久九九热精品免费| 国产精品av久久久久免费| 赤兔流量卡办理| 亚洲国产精品国产精品| 女性被躁到高潮视频| 亚洲精品av麻豆狂野| 精品久久蜜臀av无| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 男女之事视频高清在线观看 | 亚洲五月色婷婷综合| 精品久久久精品久久久| 精品第一国产精品| 777米奇影视久久| 69精品国产乱码久久久| 麻豆av在线久日| a级片在线免费高清观看视频| 欧美日韩黄片免| 亚洲三区欧美一区| av在线播放精品| 亚洲免费av在线视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 成人亚洲欧美一区二区av| 成在线人永久免费视频| 亚洲 国产 在线| 欧美日韩av久久| 精品卡一卡二卡四卡免费| 免费在线观看日本一区| 久久久久久久精品精品| 一级毛片电影观看| 制服人妻中文乱码| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 国产成人系列免费观看| 久久 成人 亚洲| 搡老乐熟女国产| 国产精品亚洲av一区麻豆| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲av国产av综合av卡| 日韩免费高清中文字幕av| 中国国产av一级| 国产亚洲欧美精品永久| 中文字幕色久视频| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 纯流量卡能插随身wifi吗| 2021少妇久久久久久久久久久| av一本久久久久| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 老司机午夜十八禁免费视频| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 成年动漫av网址| 少妇粗大呻吟视频| 午夜两性在线视频| 国产日韩欧美视频二区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 一级毛片电影观看| 国产麻豆69| 桃花免费在线播放| 婷婷色综合大香蕉| 大型av网站在线播放| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲国产精品999| avwww免费| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 国产亚洲一区二区精品| 丁香六月欧美| 久久午夜综合久久蜜桃| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 午夜av观看不卡| 亚洲av国产av综合av卡| 欧美xxⅹ黑人| 成在线人永久免费视频| av视频免费观看在线观看| 国产淫语在线视频| 国产av一区二区精品久久| 水蜜桃什么品种好| 真人做人爱边吃奶动态| 一本色道久久久久久精品综合| av片东京热男人的天堂| 午夜老司机福利片| 色精品久久人妻99蜜桃| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 交换朋友夫妻互换小说| 久久中文字幕一级| 久久久国产欧美日韩av| 少妇粗大呻吟视频| 国产亚洲av高清不卡| 两个人看的免费小视频| 久久这里只有精品19| 少妇人妻 视频| 亚洲av男天堂| 国产激情久久老熟女| 最新在线观看一区二区三区 | 成在线人永久免费视频| 黄色视频不卡| 国产精品.久久久| 亚洲久久久国产精品| 人妻一区二区av| 在线观看免费视频网站a站| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久久国产欧美日韩av| 精品亚洲成国产av| 乱人伦中国视频| 搡老岳熟女国产| videos熟女内射| 亚洲国产精品一区三区| 午夜激情久久久久久久| 国产一区二区 视频在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 欧美日韩视频精品一区| 永久免费av网站大全| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久精品人人爽人人爽视色| 女性生殖器流出的白浆| 最近中文字幕2019免费版| 亚洲七黄色美女视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 日本午夜av视频| 七月丁香在线播放| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 国产精品偷伦视频观看了| 国产精品偷伦视频观看了| 视频区图区小说| 日本av免费视频播放| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 伊人亚洲综合成人网| 国产真人三级小视频在线观看| 午夜两性在线视频| 久久精品久久久久久久性| 欧美日韩黄片免| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 男人舔女人的私密视频| 自线自在国产av| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 999精品在线视频| 国产精品一二三区在线看| 另类精品久久| 老司机靠b影院| 久久久久久久国产电影| 亚洲精品一区蜜桃| 在线观看人妻少妇| 美女午夜性视频免费| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 成人午夜精彩视频在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 国产精品久久久人人做人人爽| 国产欧美日韩一区二区三 | 亚洲国产av影院在线观看| 99精品久久久久人妻精品| 波多野结衣一区麻豆| 777米奇影视久久| 久久久久精品国产欧美久久久 | 色婷婷久久久亚洲欧美| 水蜜桃什么品种好| 久久久久久久国产电影| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲av综合色区一区| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 国产精品久久久人人做人人爽| 免费看不卡的av| 欧美 日韩 精品 国产| 麻豆乱淫一区二区| 一级黄片播放器| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲欧洲日产国产| 国产男人的电影天堂91| 男女高潮啪啪啪动态图| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲国产欧美网| 国产在视频线精品| 亚洲成人手机| 久热爱精品视频在线9| 国产精品久久久久久精品电影小说| 妹子高潮喷水视频| 波多野结衣av一区二区av| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 亚洲精品国产av成人精品| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲专区国产一区二区| 欧美+亚洲+日韩+国产| www.自偷自拍.com| 亚洲一区中文字幕在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 国产亚洲精品第一综合不卡| 成年av动漫网址| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 日韩免费高清中文字幕av| 又紧又爽又黄一区二区| 亚洲精品在线美女| 中文字幕制服av| 亚洲精品一区蜜桃| 国产日韩欧美在线精品| 99国产精品免费福利视频| 色网站视频免费| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 黄色视频不卡| 成年美女黄网站色视频大全免费| 久久精品成人免费网站| 国产精品 国内视频| 久久人妻熟女aⅴ| 亚洲一码二码三码区别大吗| 人成视频在线观看免费观看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 日韩人妻精品一区2区三区| 日韩大码丰满熟妇| 欧美黄色淫秽网站| 色综合欧美亚洲国产小说| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 免费一级毛片在线播放高清视频 | 九草在线视频观看| 99国产综合亚洲精品| 1024视频免费在线观看| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 成年女人毛片免费观看观看9 | 一级a爱视频在线免费观看| 色播在线永久视频| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡 | 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 欧美在线一区亚洲| 婷婷色综合大香蕉| 少妇人妻久久综合中文| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 中文字幕最新亚洲高清| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 少妇 在线观看| tube8黄色片| 午夜免费观看性视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 天堂中文最新版在线下载| 免费不卡黄色视频| 在线观看免费高清a一片| 在线 av 中文字幕| a 毛片基地| 亚洲三区欧美一区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 久久毛片免费看一区二区三区| 熟女av电影| 免费在线观看完整版高清| 女人久久www免费人成看片| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 午夜激情久久久久久久| 一级毛片我不卡| 9热在线视频观看99| 黄色 视频免费看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 国产成人av激情在线播放| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 丝袜美腿诱惑在线| 精品国产乱码久久久久久小说| 国产在视频线精品| 日本91视频免费播放| 国产精品九九99| 一区二区av电影网| 久久久国产一区二区| 国产精品免费大片| 99国产精品99久久久久| 国产视频一区二区在线看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲伊人色综图| 国产日韩欧美视频二区| 国产成人系列免费观看| 午夜福利免费观看在线| 国产成人精品久久久久久| 青草久久国产| 香蕉国产在线看| 大码成人一级视频| 热re99久久国产66热| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲视频免费观看视频| 久久精品国产亚洲av涩爱| a级毛片在线看网站| 久久久久国产一级毛片高清牌| 好男人视频免费观看在线| 久久久精品区二区三区| 国产高清视频在线播放一区 | 成年美女黄网站色视频大全免费| 亚洲五月婷婷丁香| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一本大道久久a久久精品| 久久人人爽人人片av| 欧美+亚洲+日韩+国产| 精品国产一区二区三区四区第35| 色94色欧美一区二区| 嫁个100分男人电影在线观看 | 一级毛片女人18水好多 | 亚洲国产欧美网| 老司机影院成人| 国产亚洲一区二区精品| 久久毛片免费看一区二区三区| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 超色免费av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 国产精品国产三级国产专区5o| av欧美777| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久性视频一级片| 一本色道久久久久久精品综合| av国产久精品久网站免费入址| 久久久久久久大尺度免费视频| 两个人免费观看高清视频| 大型av网站在线播放| 一级毛片 在线播放| 丁香六月欧美| 色婷婷久久久亚洲欧美| 欧美日韩亚洲高清精品| 一区福利在线观看| 大话2 男鬼变身卡| 最新在线观看一区二区三区 | 天天添夜夜摸| 一区在线观看完整版| av国产精品久久久久影院| 丰满饥渴人妻一区二区三| 精品视频人人做人人爽| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 只有这里有精品99| 一区二区av电影网| 国产成人av教育| 日日爽夜夜爽网站| 一级毛片女人18水好多 | av不卡在线播放| 国产高清视频在线播放一区 | 国产成人91sexporn| 久久99热这里只频精品6学生| 女性被躁到高潮视频| 97在线人人人人妻| 久久久国产精品麻豆| 又大又黄又爽视频免费| 国产99久久九九免费精品| 亚洲精品中文字幕在线视频| 丁香六月欧美| 大片电影免费在线观看免费| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 国产高清国产精品国产三级| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 99国产综合亚洲精品| 欧美精品av麻豆av| 久久人人97超碰香蕉20202| 超色免费av| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品久久久人人做人人爽| 亚洲人成电影免费在线| 欧美国产精品va在线观看不卡| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日韩中文字幕视频在线看片| 妹子高潮喷水视频| 国产成人精品久久久久久| 天堂8中文在线网| 日本欧美视频一区| 最黄视频免费看| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产亚洲欧美在线一区二区| 啦啦啦在线观看免费高清www| 热re99久久精品国产66热6| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 99久久人妻综合| 国产精品国产三级专区第一集| 无限看片的www在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产精品三级大全| 免费在线观看影片大全网站 | 97人妻天天添夜夜摸| 欧美黑人欧美精品刺激| 一区二区av电影网| 日韩av免费高清视频| 男人舔女人的私密视频| 久久99一区二区三区| 五月天丁香电影| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲国产中文字幕在线视频| 三上悠亚av全集在线观看| 一级片免费观看大全| 国产成人免费无遮挡视频| 国产av一区二区精品久久| bbb黄色大片| 999久久久国产精品视频| 欧美日韩福利视频一区二区| 97精品久久久久久久久久精品| 国产男女超爽视频在线观看| 久久久久久久久免费视频了| 一区福利在线观看| 99久久精品国产亚洲精品| 亚洲专区中文字幕在线| 男人操女人黄网站| 又紧又爽又黄一区二区| 久久免费观看电影| 女性被躁到高潮视频| 这个男人来自地球电影免费观看| 国产精品久久久久久精品古装| 久久这里只有精品19| 午夜免费观看性视频| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日本a在线网址| 国产精品久久久久久精品古装| 少妇的丰满在线观看| 国产欧美日韩一区二区三 | 亚洲欧美一区二区三区久久| 人成视频在线观看免费观看| 少妇粗大呻吟视频| xxx大片免费视频| 国产精品二区激情视频| av不卡在线播放| 久久九九热精品免费| 在线观看人妻少妇| 久久热在线av| 欧美日韩综合久久久久久| 一级黄色大片毛片| 精品久久久久久电影网| 热99久久久久精品小说推荐| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩av在线免费看完整版不卡| 好男人电影高清在线观看| 一级毛片电影观看| 久久女婷五月综合色啪小说| 一级黄色大片毛片| 十分钟在线观看高清视频www| 久久av网站| 超碰成人久久| 午夜av观看不卡| 免费黄频网站在线观看国产| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 中文字幕色久视频| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产老妇伦熟女老妇高清| 一区在线观看完整版| 欧美在线黄色| 啦啦啦在线免费观看视频4| 老鸭窝网址在线观看| 韩国精品一区二区三区| av天堂久久9| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 国产高清视频在线播放一区 | a 毛片基地| 亚洲欧洲国产日韩| 热99久久久久精品小说推荐| 最近手机中文字幕大全| 青草久久国产| 日本五十路高清| 国产一区二区 视频在线| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 婷婷色av中文字幕| 大片电影免费在线观看免费| 女人久久www免费人成看片| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲欧洲国产日韩| 午夜福利,免费看| 不卡av一区二区三区| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 99久久99久久久精品蜜桃| 嫁个100分男人电影在线观看 | 久久热在线av| 99国产精品一区二区蜜桃av | 日本一区二区免费在线视频| 精品视频人人做人人爽| 中文字幕av电影在线播放| 美女大奶头黄色视频| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 可以免费在线观看a视频的电影网站| 捣出白浆h1v1| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| av福利片在线| 国产午夜精品一二区理论片| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 青草久久国产| avwww免费| 精品国产国语对白av| 亚洲美女黄色视频免费看| 日韩欧美一区视频在线观看|