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    新生兒使用維生素K1不良反應(yīng)分析

    2024-02-18 00:00:00陸一川朱彥李亦君胡文娟
    上海醫(yī)藥 2024年23期
    關(guān)鍵詞:高膽紅素血癥藥品不良反應(yīng)出血

    摘 要 維生素K1是一種脂溶性維生素,對新生兒的凝血機制至關(guān)重要,尤其是在肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的過程中。然而,新生兒由于維生素K1內(nèi)源性合成不足,常面臨出血性疾病風(fēng)險,故臨床上一般推薦予以補充維生素K1。但維生素K1的使用并非沒有風(fēng)險,其說明書中提到新生兒使用后可能會發(fā)生高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等不良反應(yīng)。本文分析新生兒使用維生素K1后的不良反應(yīng)及其發(fā)生的可能原因,評估維生素K1的安全性,以期為新生兒臨床應(yīng)用提供安全性依據(jù)。

    關(guān)鍵詞 維生素K1 新生兒 藥品不良反應(yīng) 黃疸 高膽紅素血癥 出血

    中圖分類號:R977.26; R969.3 文獻標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2024)23-0009-05

    引用本文 陸一川, 朱彥, 李亦君, 等. 新生兒使用維生素K1不良反應(yīng)分析[J]. 上海醫(yī)藥, 2024, 45(23): 9-13.

    Analysis of adverse reactions caused by the use of vitamin K1 in neonates

    LU Yichuan1, 2, ZHU Yan1, LI Yijun1, HU Wenjuan1

    (1. Department of Pharmacy, Shanghai Children’s Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200062, China; 2. College of Pharmacy, Shanghai University of Medicine Health Sciences, Shanghai 201318, China)

    ABSTRACT Vitamin K1 is a fat-soluble vitamin that is essential for the coagulation mechanism in neonates, especially in the process of hepatic synthesis of coagulation factors Ⅱ, Ⅶ, Ⅸ and Ⅹ. However, neonates are often at risk of bleeding disorders due to insufficient endogenous synthesis of vitamin K1, so supplementation is generally recommended. On the other hand, the use of vitamin K1 is not without risk, and its labeling mentions that adverse effects such as hyperbilirubinemia, jaundice and hemolytic anemia may occur in neonates. This article analyzes the adverse reactions and possible causes of its use in neonates, and evaluates the safety of vitamin K1, so as to provide a basis for the safety of its clinical application in neonates.

    KEY WORDS vitamin K1; neonates; adverse drug reactions; jaundice; hyperbilirubinemia; hemorrhage

    目前,維生素K缺乏性出血癥(vitamin K deficiency bleeding, VKDB)仍然是新生兒和幼兒的一個重要健康問題。對于患有膽汁淤積癥或其他與脂肪吸收不良相關(guān)疾病的嬰兒,無論采用何種喂養(yǎng)方式,都需要補充維生素K(和其他脂溶性維生素),以預(yù)防維生素K缺乏相關(guān)的凝血障礙[1]。新生兒黃疸是指新生兒因膽紅素在體內(nèi)積蓄引起的皮膚或其他器官黃染,是新生兒期最常見的臨床問題[2]。然而,維生素K1注射液說明書的不良反應(yīng)項中提到:“新生兒使用后可能出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血?!蹦敲?,新生兒使用維生素K1是否安全?鑒于維生素K1在新生兒人群中應(yīng)用廣泛,而其說明書中又警示了新生兒使用后的不良反應(yīng)風(fēng)險,故本文就新生兒使用維生素K1的安全性作一循證分析,以期為臨床合理應(yīng)用維生素K1提供依據(jù)。

    1 典型病例

    1)典型病例1

    新生兒女,出生12 d,患“新生兒肺炎”,因皮膚出血使用維生素K1注射液(江蘇華陽制藥有限公司)止血治療,用量1 mg,溶媒為0.9%氯化鈉注射液,以0.5 mg/min速率靜脈滴注。靜脈滴注10 s后,患兒出現(xiàn)煩躁不安、氣急,隨即出現(xiàn)面色發(fā)青、口周及鼻周蒼白圈、不規(guī)則呼吸,伴陣發(fā)性呼吸暫停,全身皮膚出現(xiàn)花紋??紤]為藥品不良反應(yīng),立即停用維生素K1,同時給予鼻導(dǎo)管吸氧、0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注擴容、心電和血氧飽和度監(jiān)護,5 min后患兒呼吸恢復(fù)平穩(wěn),全身皮膚花紋消失,呼吸、面色逐漸恢復(fù)正常。

    2)典型病例2

    新生兒女,出生20 d,患“新生兒高膽紅素血癥”,為預(yù)防出血使用維生素K1注射液(江蘇華陽制藥有限公司)預(yù)防性治療,用量1 mg,溶媒為5%葡萄糖注射液,以0.1 mg/min速率靜脈滴注。靜脈滴注3 min后,患兒突然出現(xiàn)面色青紫、呼吸困難、大汗淋漓,經(jīng)皮血氧飽和度77%、血壓75/42 mmHg,雙肺呼吸音粗并可聞及少許哮鳴音??紤]為藥物過敏、過敏性休克,立即停用維生素K1,同時給予鼻導(dǎo)管吸氧、地塞米松注射液5 mg靜脈推注抗過敏、0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注擴容、心電和血氧飽和度監(jiān)護,告病重。經(jīng)搶救,患兒于7 min后面色轉(zhuǎn)紅,呼吸逐漸平穩(wěn),雙肺哮鳴音消失,心電監(jiān)護儀示心率101次/min、呼吸28次/min、血壓100/55 mmHg、經(jīng)皮血氧飽和度99%。

    3)相關(guān)分析

    病例1新生兒因“皮膚出血”,給予維生素K1補充治療;病例2新生兒因“新生兒高膽紅素血癥”,給予維生素K1預(yù)防出血。兩例患兒均在維生素K1給藥過程中出現(xiàn)不良反應(yīng),且不良反應(yīng)很可能與維生素K1治療相關(guān)??梢?,維生素K1在新生兒中的安全性及其合理應(yīng)用是非常值得臨床重視和關(guān)注的。

    2 新生兒使用維生素K1的安全性

    2.1 維生素K1不良反應(yīng)

    維生素K1注射液主要用于維生素K缺乏相關(guān)疾病的治療,臨床應(yīng)用廣泛,安全性較好,不良反應(yīng)相對明確,說明書中記載的不良反應(yīng)包括:①過敏樣反應(yīng),如味覺異常、面部潮紅、支氣管痙攣等;②局部紅腫、疼痛、硬結(jié)、蕁麻疹樣皮疹;③新生兒可能出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血。其中對于高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等不良反應(yīng),藥品說明書中載明的內(nèi)容與臨床藥品不良反應(yīng)報告有一定的差異。

    有研究系統(tǒng)收集了近70年的維生素K1腸外途徑給藥的嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)文獻,結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)1例新生兒在接受肌內(nèi)注射給藥3 s后出現(xiàn)大腿濕疹反應(yīng)、紅斑疹(全身)、乏力、呼吸暫停、心動過緩、發(fā)紺、低血壓等,未出現(xiàn)黃疸等不良反應(yīng)[3]。一項兒童使用維生素K1注射液不良反應(yīng)報告分析顯示,10例嚴(yán)重不良反應(yīng)中有1例為新生兒,其在接受靜脈滴注給藥5 s后出現(xiàn)咳嗽(嚴(yán)重)、嘔吐(嚴(yán)重)、紫紺(一般),導(dǎo)致住院時間延長[4]。李玉等[5]認(rèn)為,3月齡以下嬰兒(包括新生兒)使用維生素K1注射液比較安全,不良反應(yīng)發(fā)生率低,570例嬰兒中僅3例出現(xiàn)皮疹,沒發(fā)現(xiàn)黃疸病例。至于患有黃疸、高膽紅素血癥和中、重度葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥的新生兒使用維生素K1注射液,相關(guān)研究也未發(fā)現(xiàn)黃疸或黃疸加重、高膽紅素血癥或高膽紅素血癥加重和溶血病例[6-8],盡管不能排除樣本量過少或不良反應(yīng)程度輕微的影響。國外一項使用維生素K預(yù)防膽汁淤積性肝病患兒出血的研究顯示,未發(fā)現(xiàn)可歸因于維生素K治療的不良事件[9]。通過PubMed檢索亦未見有維生素K1致黃疸的不良反應(yīng)報告。

    國家藥品監(jiān)督管理局[10]和馬禮媛等[11]匯總統(tǒng)計的維生素K1注射液不良反應(yīng)主要為程度不一的過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、皮疹、皮膚瘙癢、面部潮紅、呼吸困難等皮膚組織、呼吸系統(tǒng)損害,未見有致膽紅素水平升高和黃疸的描述。

    總的來說,維生素K1注射液在新生兒中的安全性尚好,但須注意的是,對新生兒應(yīng)避免大劑量使用維生素K1,以免加重肝損害而引起新生兒溶血、高膽紅素血癥,加重黃疸[12]。

    2.2 維生素K1不良反應(yīng)發(fā)生原因分析

    2.2.1 制劑輔料引起

    Pereira等[13]通過收集1974—1995年全球自發(fā)報告、臨床試驗和上市后監(jiān)測等數(shù)據(jù),研究了以聚山梨酯-80(吐溫-80)或聚氧乙烯蓖麻油為助溶劑的維生素K1注射液的不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果顯示,由以聚山梨酯-80為助溶劑的維生素K1注射液引起的不良事件發(fā)生率僅占維生素K1注射液的總不良事件的4%,而在上市后約1 300萬例次使用該制劑的患者中未發(fā)生不良事件。維生素K1系脂溶性藥物,不能直接溶于水等極性溶劑,加入聚山梨酯-80作為助溶劑可增大維生素K1在水中的溶解度。聚山梨酯-80屬多元醇型非離子表面活性劑,是注射液的常用輔料。目前市售的維生素K1注射液的助溶劑多為聚山梨酯-80。研究顯示,聚山梨酯-80靜脈注射引起的不良反應(yīng)主要為類過敏反應(yīng),不經(jīng)過抗體形成過程,是非免疫介導(dǎo)的過敏反應(yīng),其首次靜脈注射即可導(dǎo)致比格犬出現(xiàn)明顯的過敏反應(yīng)癥狀,發(fā)生迅速,難以預(yù)料,并可能導(dǎo)致休克、死亡等嚴(yán)重后果[14]。張少鋒等[15]通過動力學(xué)分光光度法測定了聚山梨酯-80所致溶血的動態(tài)過程,結(jié)果顯示溶血程度與聚山梨酯-80的作用時間和濃度呈正相關(guān)。米燕妮等[16]采用脂微球替代助溶劑制備不含有聚山梨酯-80的維生素K1脂微球注射劑,然后給實驗犬分別靜脈注射維生素K1脂微球注射劑和含有聚山梨酯-80的維生素K1注射液,結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有聚山梨酯-80的維生素K1注射液能誘發(fā)實驗犬出現(xiàn)Ⅳ級以上類過敏癥狀,而維生素K1脂微球注射劑則未引發(fā)類似癥狀,且實驗犬血漿免疫球蛋白E水平也沒有升高。

    目前的研究結(jié)果表明,維生素K1注射液的不良反應(yīng)與助溶劑聚山梨酯-80有關(guān),且給藥方式也與不良反應(yīng)的發(fā)生率及其嚴(yán)重程度相關(guān)。天然維生素K被證實沒有毒性[17]。

    2.2.2 光穩(wěn)定性差引起

    唐輝等[18]考察了4種不同廠家生產(chǎn)的維生素K1注射液的光穩(wěn)定性,結(jié)果表明維生素K1注射液暴露在自然光下3 h內(nèi)的穩(wěn)定性尚可,分解率均在15%以內(nèi)。但Billion-Rey等[19]的研究卻顯示,維生素K1暴露在自然光下3 h的分解率達50%。我國藥品監(jiān)管部門也于2017年發(fā)布公告[20]稱,維生素K1遇光快速分解,使用過程中應(yīng)避光。維生素K1注射液的規(guī)格為1 mL∶10 mg,常規(guī)用量僅為0.1 mL(1 mg),配制輸液、靜脈滴注時間均不長,因其光穩(wěn)定性差而導(dǎo)致不良反應(yīng)的可能性較小。

    3 新生兒合理使用維生素K1相關(guān)推薦

    3.1 劑量推薦

    腸外給予維生素K是預(yù)防新生兒和幼兒VKDB的最有效方法。美國兒科學(xué)會最新建議:所有體質(zhì)量>1 500 g的新生兒均應(yīng)使用維生素K,出生后6 h內(nèi)肌內(nèi)注射1 mg;體質(zhì)量≤1 500 g的早產(chǎn)兒應(yīng)接受0.3~0.5 mg/kg的維生素K單次肌內(nèi)注射,不建議對早產(chǎn)兒靜脈注射維生素K來預(yù)防VKDB[21]。相關(guān)研究提示,目前對早產(chǎn)兒不必要地給予高劑量維生素K的現(xiàn)象較為普遍[22-23]。對于新生兒膽汁淤積癥,若發(fā)現(xiàn)維生素K缺乏,建議給予口服維生素K1,劑量范圍為2.5 mg/2周~5.0 mg/d[9]。我國《新生兒維生素K臨床應(yīng)用指南》[24]中推薦,對于先天性膽道閉鎖、膽汁淤積癥、肝炎綜合征、遷延性及慢性腹瀉、抗菌藥物應(yīng)用≥7 d的新生兒,治療期間每周肌內(nèi)注射1次維生素K 0.5~1.0 mg(體質(zhì)量≥1 500 g者1.0 mg,體質(zhì)量<1 500 g者0.5 mg),以預(yù)防維生素K缺乏癥。2013年世界衛(wèi)生組織建議,所有新生兒出生后均應(yīng)接受維生素K以預(yù)防VKDB[25]。早產(chǎn)兒維生素K的日攝入量建議為(5~10)~100 μg/(kg·d)[26]。

    3.2 給藥方式推薦

    英國、美國、加拿大等國的相關(guān)臨床指南均推薦,新生兒出生后1 h內(nèi)肌內(nèi)注射維生素K1注射液0.5~1 mg,出生后4~6 d和4~6周時再各口服1次維生素K1 2 mg。研究發(fā)現(xiàn),維生素K1肌內(nèi)注射的療效較口服的好[27]。我國《新生兒維生素K臨床應(yīng)用指南》[24]中推薦的維生素K1注射液給藥方式與上述指南類似,即對于出生體質(zhì)量≥1 500 g的新生兒,出生后盡早給予維生素K,給藥方式為肌內(nèi)注射或口服(不適宜肌內(nèi)注射或家長拒絕肌內(nèi)注射者才給予口服),推薦劑量為肌內(nèi)注射1.0 mg 1次、口服2.0 mg 3次。在用于預(yù)防VKDB時,沒有推薦維生素K1靜脈注射的給藥方式。不過,對于嚴(yán)重出血或伴顱內(nèi)出血者,推薦立即通過靜脈給予維生素K1注射液,用量為5~10 mg/d,連用3~5 d,但應(yīng)緩慢滴注,不可推注。

    國內(nèi)生產(chǎn)的維生素K1注射液說明書中載明的給藥方式為“肌內(nèi)或緩慢靜脈注射”。為預(yù)防新生兒維生素K缺乏引起的出血癥,給新生兒補充維生素K1時常采用口服或肌內(nèi)注射的給藥方式[17]。但口服給藥不適用于早產(chǎn)兒,也不適用于患膽汁淤積癥、腸道吸收受損、無法口服用藥或其母親服用了會干擾維生素K代謝的藥物的新生兒[28]。我國《新生兒維生素K臨床應(yīng)用指南》[24]推薦,所有新生兒均應(yīng)使用維生素K預(yù)防VKDB,其中對于出生體質(zhì)量≥1 500 g的新生兒,維生素K的給藥方式為肌內(nèi)注射或口服(口服僅用于不適宜肌內(nèi)注射或家長拒絕肌內(nèi)注射者);對于出生體質(zhì)量<1 500 g的新生兒,維生素K的給藥方式為肌內(nèi)注射,出生后6 h內(nèi)給予0.5 mg。一項系統(tǒng)評價顯示,肌內(nèi)注射或口服維生素K(1.0 mg)均可改善新生兒出生后1~7 d的凝血相關(guān)血液生化指標(biāo)值,且兩種給藥方式的改善效果沒有差異[29]。另一項系統(tǒng)評價則顯示,肌內(nèi)注射或靜脈注射維生素K后,兩種給藥方式的早產(chǎn)兒的血清維生素K水平在出生后第5天沒有顯著差異,并在出生后第25天均明顯降低[23]。對于出生體質(zhì)量<1 500 g的新生兒,加拿大相關(guān)臨床指南[30]也推薦,出生后6 h內(nèi)單次肌內(nèi)注射0.5 mg的維生素K,同時指出靜脈給藥不是可接受的給藥方式。

    4 結(jié)語

    綜上所述,目前沒有研究明確報告新生兒在使用推薦劑量的維生素K1后會出現(xiàn)高膽紅素血癥、黃疸和溶血性貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng),維生素K1用于新生兒比較安全。但對于可能發(fā)生的不良反應(yīng),我們建議在藥品說明書推薦的劑量范圍內(nèi)用藥,并禁用于對維生素K1及其注射液所含成分過敏者,同時關(guān)注給藥方式、輔料等可能引起不良反應(yīng)的因素。

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