胰體尾切除術(shù)后胰漏的危險(xiǎn)因素及防治的研究進(jìn)展

岳夏宇 綜述 修典榮 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院普外科，北京 100191)

胰腺手術(shù)是普通外科領(lǐng)域高難度手術(shù)之一，其中胰體尾切除術(shù)(distal pancreatectomy，DP)用于治療胰腺體、尾部良、惡性腫瘤，以及慢性胰腺炎等疾病。隨著手術(shù)技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)療水平的提高，DP的安全性相較以往越來(lái)越高，術(shù)后死亡率不斷下降，但術(shù)后胰漏(postoperative pancreatic fistula，POPF)作為DP術(shù)后并發(fā)癥之一，發(fā)生率較高，文獻(xiàn)報(bào)道DP術(shù)后胰漏發(fā)生率高于胰十二指腸切除術(shù)[1,2]。如何有效防治DP術(shù)后胰漏是胰腺外科面臨的一大問(wèn)題。本文對(duì)DP術(shù)后胰漏的危險(xiǎn)因素及防治進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 胰漏的定義

胰漏是胰液的非生理性外漏，主要是由于胰腺導(dǎo)管系統(tǒng)的完整性遭到破壞，主胰管或分支胰管的破裂或斷裂，從而導(dǎo)致胰液出現(xiàn)非生理途徑外流。2000年以前，關(guān)于胰漏的使用了多達(dá)20余種不同的定義[3]。鑒于胰漏定義和分類的混亂，2005年，國(guó)際胰漏研究小組(International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF)提出胰腺術(shù)后胰漏的定義[4]，即術(shù)后第3或3天以上，任何可測(cè)量的引流液淀粉酶含量高于血清淀粉酶正常水平的3倍，同時(shí)還將POPF劃分為A、B、C三個(gè)等級(jí),其中B、C級(jí)胰漏不僅有癥狀性，而且需要治療性干預(yù)，也可稱為臨床相關(guān)胰漏。2016年國(guó)際胰腺外科研究小組(International Study Group of Pancreatic Surgery，ISGPS)對(duì)2005年胰漏定義基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂和更新[5]，其中A級(jí)胰漏對(duì)臨床無(wú)明顯影響，被定義為生化漏，不再診斷為胰漏，新定義更加強(qiáng)調(diào)胰漏對(duì)臨床產(chǎn)生的影響。

2 DP術(shù)后胰漏的危險(xiǎn)因素

POPF的危險(xiǎn)因素分為兩類：與患者相關(guān)的因素和與手術(shù)相關(guān)的因素。研究人員通過(guò)各種回顧性、meta分析等方式進(jìn)行了諸多研究，許多患者相關(guān)因素已被報(bào)道為DP術(shù)后胰漏的危險(xiǎn)因素，包括但不限于性別[6]、年齡[7]、高的體重指數(shù)[7，8]、白蛋白水平低[7，9]、質(zhì)地軟的胰腺[8，10]、糖尿病[2，11]、慢性胰腺炎[12]等。其中一些危險(xiǎn)因素，比如體重指數(shù)較高、白蛋白水平低，是較多研究均報(bào)道的POPF發(fā)生的危險(xiǎn)因素[7，9，13，14]。但仍有許多因素是否為胰漏發(fā)生的危險(xiǎn)因素還存在爭(zhēng)議。比如年齡，Kleeff等[15]報(bào)道年齡在50歲以下的患者POPF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低，但有文獻(xiàn)[7，16]報(bào)道年齡偏小會(huì)增加POPF的風(fēng)險(xiǎn)。Distler等[12]124例的單中心研究結(jié)果顯示,慢性胰腺炎是發(fā)生POPF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.007)，但meta分析結(jié)果顯示較多的研究支持慢性胰腺炎與POPF的發(fā)生并無(wú)明顯關(guān)系[13]。張浩等[9]對(duì)150例DP進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示腫瘤為惡性是DP術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重胰漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.125，P<0.05)。Mendoza等[8]143例的回顧性研究中未顯示胰腺腫瘤的病理類型與腹腔鏡DP術(shù)后胰漏的發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)。

與手術(shù)相關(guān)的因素，包括手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)[11，13]、術(shù)中出血量多[13，15，17]、脾臟切除與否[18，19]、殘余胰腺體積[20]、血管切除[7，21]、淋巴結(jié)清掃[21]等。手術(shù)時(shí)長(zhǎng)及術(shù)中出血量是手術(shù)常規(guī)數(shù)據(jù)，盡管系統(tǒng)回顧和meta分析認(rèn)為手術(shù)時(shí)長(zhǎng)較長(zhǎng)和術(shù)中出血量較大可能會(huì)增加POPF的風(fēng)險(xiǎn)[13]，但一些大樣本研究認(rèn)為手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量與POPF的發(fā)生無(wú)顯著關(guān)系[7，15]。關(guān)于脾臟切除是否對(duì)POPF的發(fā)生產(chǎn)生影響，Pendula等[19]報(bào)道保留脾臟的手術(shù)時(shí)間更短，脾切除術(shù)導(dǎo)致更多的術(shù)中出血量(600 ml vs. 350 ml，P<0.01)。然而，不少研究顯示保脾并不一定使手術(shù)時(shí)間縮短和術(shù)中出血量減少，反而有所增加[13,22]。對(duì)于聯(lián)合血管切除或多器官切除對(duì)POPF的影響也有報(bào)道[21,23]，雖然報(bào)道稱其會(huì)影響POPF的發(fā)生，但案例較少。

總體而言，影響DP術(shù)后胰漏的因素眾多，與患者相關(guān)的因素多是客觀因素，臨床上無(wú)法改變，且諸多因素之間可能會(huì)互相影響，因此，不同研究的結(jié)論存在差別。手術(shù)操作和預(yù)防性操作相關(guān)，比如胰腺斷端的處理、吻合器閉合、胰腸吻合術(shù)、生長(zhǎng)抑素類似物、引流管放置，將在下文中討論。

3 胰漏防治的策略

3.1 胰腺斷端的處理

對(duì)胰腺殘端的處理是胰漏防治的重點(diǎn)之一。目前胰腺殘端處理方式有手工縫合、閉合器、胰腸吻合、殘端主胰管結(jié)扎、自身組織包裹、生物蛋白膠封閉等多種方式單獨(dú)或聯(lián)合使用。手工縫合是胰體尾切除術(shù)中最為經(jīng)典、傳統(tǒng)的胰腺斷端閉合方式，包括但不限于普通間斷/連續(xù)縫合、U形縫合等。手工縫合不宜過(guò)于密集，會(huì)影響殘端血運(yùn)；結(jié)扎不宜過(guò)緊或過(guò)松，過(guò)緊容易導(dǎo)致胰腺實(shí)質(zhì)發(fā)生撕裂，過(guò)松則可能導(dǎo)致胰腺斷面閉合不良，以上均會(huì)增加POPF及其他并發(fā)癥的發(fā)生幾率。

1996年Gagner等[24]和Cuschieri等[25]報(bào)道腹腔鏡胰體尾切除術(shù)(laparoscopic distal pancreatectomy，LDP)。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡技術(shù)在各類胰腺手術(shù)中的應(yīng)用漸趨成熟。因腹腔鏡下縫合、打結(jié)具有一定的操作難度，故在腹腔鏡手術(shù)過(guò)程中，多數(shù)外科醫(yī)師采用機(jī)械閉合來(lái)處理胰腺斷面。閉合器處理胰腺斷端在多個(gè)研究中被證實(shí)能夠降低POPF的發(fā)生率[7，11，26]。但也有研究者對(duì)于閉合器降低POPF發(fā)生的有效性提出質(zhì)疑。Kawai等[27]研究證實(shí)使用生物可吸收材料的增強(qiáng)型閉合器在閉合胰腺殘端是安全的，但并未得出其減少術(shù)后臨床相關(guān)胰漏發(fā)生率的確切療效[閉合器組37.7%(23/61)vs. 胰腸吻合組38.7%(24/62)，P=0.332]。Kondo等[28]研究顯示增強(qiáng)型閉合器并不能顯著降低DP術(shù)后胰漏發(fā)生率[實(shí)驗(yàn)組16.3%(10/61)vs.對(duì)照組27.1%(16/59)，P=0.15]。在使用閉合器時(shí)，需要考慮到的一個(gè)重要因素就是胰腺的厚度，其會(huì)對(duì)閉合器的使用產(chǎn)生影響，胰腺越厚則閉合器對(duì)胰腺斷端的封閉效果越差[29]，使用閉合器時(shí)要使閉合器的規(guī)格與胰腺厚度相匹配。當(dāng)胰腺斷端厚度小于14mm時(shí)，增強(qiáng)型閉合器可以明顯降低POPF的發(fā)生[實(shí)驗(yàn)組4.5%(2/44)vs.對(duì)照組21.0%(8/38)，P=0.01][28]。

有研究者探討將胰腺殘端與胃腸道進(jìn)行吻合，試圖降低POPF的發(fā)生率。Wagner等[30]將胰腺殘端與空腸行Roux-en-Y吻合，并與手工關(guān)閉胰腺斷端(對(duì)照組，n=20)比較POPF發(fā)生率，23例采用此方法無(wú)一例發(fā)生POPF，對(duì)照組4例發(fā)生POPF，但由于樣本數(shù)太少，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但此方法延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間，存在降低POPF發(fā)生率的可能性。Klein等[31]進(jìn)行一項(xiàng)單中心研究，分析胰胃吻合及胰腸吻合與胰腺殘端直接關(guān)閉對(duì)DP術(shù)后胰漏的影響，結(jié)果表明吻合組POPF發(fā)生率較低[吻合組11%(5/47) vs.直接關(guān)閉組22%(33/151)]，但吻合組術(shù)后出血發(fā)生率較高[吻合組11%(5/47) vs.直接關(guān)閉組7%(11/151)]。Uemura等[32]比較36例胰胃吻合(胰管對(duì)黏膜)與37例手工縫合，胰胃吻合組與手工縫合組相比，不僅平均手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)(268 min vs. 197 min，P<0.001)，而且并未降低POPF發(fā)生率(7/36 vs. 7/37，P=1.000)。

組織粘合劑在胰腺外科的使用最早由Kram等[33]描述，他們將組織粘合劑應(yīng)用于胰腺創(chuàng)傷性病變、手工縫合后的區(qū)域及胰腺吻合口處，收到良好的治療效果。隨著生物材料科學(xué)的發(fā)展，各種組織粘合劑、手術(shù)貼片等的出現(xiàn)，被認(rèn)為可以加固胰腺殘端的封閉，從而改善POPF的發(fā)生。3項(xiàng)RCT和1項(xiàng)meta分析證明外科手術(shù)貼片加固胰腺殘端的效果[34～37]，Park等[34]報(bào)道使用外科手術(shù)貼片加固胰腺殘端的實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組相比，平均手術(shù)時(shí)間(159.4 min vs. 172.3 min，P=0.081)和術(shù)后住院時(shí)間(10d vs.9.7 d，P=0.095)相似，但術(shù)后B、C級(jí)胰漏發(fā)生率并未顯著改變[22.9%(11/48)vs. 28.3%(15/53)，P=0.536]。Sa Cunha等[35]的研究也得到了相似的結(jié)果[實(shí)驗(yàn)組30.6%(41/134)vs. 對(duì)照組24.3%(33/136)，P=0.276]。Jang等[37]報(bào)道實(shí)驗(yàn)組術(shù)后B、C級(jí)胰漏發(fā)生率明顯降低[實(shí)驗(yàn)組11.4%(5/44)vs.對(duì)照組28.3%(15/53)，P=0.04]。

3.2 生長(zhǎng)抑素及其類似物

生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物能抑制胰腺外分泌，因此，常在胰腺手術(shù)術(shù)中或術(shù)后使用，旨在能夠減少胰腺POPF的發(fā)生率[38]。奧曲肽是合成的與內(nèi)源性生長(zhǎng)抑素類似的八肽化合物，具有更特異、更強(qiáng)的抑制作用，常作為胰腺POPF的預(yù)防用藥，國(guó)內(nèi)相關(guān)指南也推薦術(shù)后高?；颊呤褂肹39]。除奧曲肽外，研究人員也在尋找其他種類的生長(zhǎng)抑素類似物。帕瑞肽與奧曲肽相比，對(duì)生長(zhǎng)抑素受體亞型表現(xiàn)出更廣泛的親和力。Allen等[40]研究顯示帕瑞肽有明顯降低POPF發(fā)生的效果[帕瑞肽組7.9%(12/152)vs.安慰劑組16.9%(25/148)，P=0.02]，此外，該藥物還降低胰管擴(kuò)張患者POPF發(fā)生率(2%vs.15%，RR=0.11，95%CI：0.02～0.60)。但也有研究提出反對(duì)意見(jiàn)[41，42]，因此，帕瑞肽在降低POPF發(fā)生率方面的效果仍需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，且較貴的市場(chǎng)價(jià)格可能會(huì)成為使用的制約因素。

3.3 引流管的放置

胰腺手術(shù)時(shí)經(jīng)常放置引流管，術(shù)后引流管通暢是監(jiān)測(cè)、防治胰漏的重要一環(huán)。引流不通暢時(shí)，應(yīng)通過(guò)超聲介入或CT引導(dǎo)下穿刺引流；若術(shù)后患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、體溫均正常，無(wú)生化漏，且腹部影像學(xué)檢查結(jié)果顯示胰周無(wú)積液，推薦盡早拔除引流管[39]。引流管可能會(huì)引起逆行性腹腔內(nèi)感染，是否需要預(yù)防性放置腹腔引流仍是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。一些研究報(bào)道DP組放置引流管與否與POPF發(fā)生率差異無(wú)顯著性[43，44]。Van Buren等[43]報(bào)道344例接受DP，其中170例放置腹腔引流，174例未放置腹腔引流，術(shù)后B、C級(jí)胰漏發(fā)生率(18%vs.12%，P=0.11)和死亡率(0%vs. 1%，P=0.24)無(wú)明顯差異，引流組術(shù)后住院時(shí)間與非引流組差異有顯著性[引流組5 d(4～7 d)vs.非引流組5 d(4～6 d)，P=0.022]。Behrman等[44]采用美國(guó)外科醫(yī)師學(xué)會(huì)國(guó)家外科質(zhì)量改進(jìn)計(jì)劃胰腺切除示范項(xiàng)目，比較傾向匹配隊(duì)列下DP術(shù)中放置腹腔內(nèi)引流與不放置腹腔內(nèi)引流，在761例中，606例術(shù)中放置引流管，結(jié)果表明雖然接受引流的患者胰漏更為常見(jiàn)(21.7% vs. 7.0%，P<0.01)，但在胰漏的嚴(yán)重程度和術(shù)后治療干預(yù)方面與非引流患者是相似的。另外，對(duì)于引流液淀粉酶較低的患者，引流管盡早拔除(術(shù)后第3天或更早)可減少包括POPF和腹腔內(nèi)出血在內(nèi)的并發(fā)癥。

4 總結(jié)與展望

POPF仍是DP術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，處理不當(dāng)可能進(jìn)一步導(dǎo)致腹腔感染、出血、休克，甚至死亡。與POPF有關(guān)的因素有很多，不同研究得出的結(jié)論差別較大，DP術(shù)后如何減少胰漏仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。隨著手術(shù)技術(shù)、護(hù)理的發(fā)展，從可以改變的因素入手，研究如何更好地防治POPF，降低POPF發(fā)生率的同時(shí)，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，是臨床需要關(guān)注并解決的問(wèn)題。