基于腫瘤微環(huán)境討論化濕解毒法治療胃癌的進(jìn)展 *

毛旺楠 裘生梁 龐 西 賀雨婷

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310053；

2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院/浙江省中醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科，浙江 杭州 310006）

西醫(yī)對(duì)胃癌的分期與診斷依托于影像檢查、實(shí)驗(yàn)室診斷以及各項(xiàng)病理指標(biāo)，且治療離不開放化療手術(shù)；而中醫(yī)可于宏觀層面對(duì)人體內(nèi)環(huán)境進(jìn)行調(diào)節(jié)，通過多分子、多途徑改善胃癌微環(huán)境，擁有減毒增效、抑瘤殺瘤、強(qiáng)健體魄、改善預(yù)后等諸多優(yōu)勢(shì)。胃癌在古籍中并無(wú)明文記載，《醫(yī)宗必讀》云：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，從中醫(yī)基礎(chǔ)理論出發(fā)，胃癌是濕毒郁結(jié)，傷及脾胃元?dú)馑±懋a(chǎn)物。脾胃位于中焦，腫瘤既成，濕毒內(nèi)蘊(yùn)，阻礙脾胃的氣機(jī)升降，形成脾氣不得升、胃氣不得降，失于代償，臟腑不安的人體環(huán)境。

1 腫瘤微環(huán)境（TME）與胃癌

TME 由Paget 的“種子與土壤”理論完善而來，主要指局部腫瘤組織缺氧、酸性微環(huán)境下細(xì)胞進(jìn)行糖酵解并逃避免疫監(jiān)視的綜合內(nèi)環(huán)境體系，其包括的腫瘤細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等，可通過多途徑干預(yù)胃癌進(jìn)展。越來越多的研究表明，TME 的改變可能與胃癌病變發(fā)生有關(guān)，“化濕解毒”治則的合理運(yùn)用依托于中藥對(duì)胃癌微環(huán)境影響機(jī)制的深入研究。

1.1 腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（TIIC）TIIC 為腫瘤發(fā)展過程中的重要基礎(chǔ)環(huán)節(jié)，腫瘤免疫療法是胃癌治療的熱門研究方向。一方面，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［1］，但另一方面，敲除或過表達(dá)干擾素基因刺激因子（Stimulator of interferon genes，STING）后的巨噬細(xì)胞反而可高效抗癌［2］。同時(shí)，腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）也會(huì)加快胃癌細(xì)胞的上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）［3］。

1.2 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）胃癌浸潤(rùn)的間充質(zhì)干細(xì)胞（Gastric cancer-Mesenchymal stem cells，GC-MSCs）促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖、微血管生成，改變免疫內(nèi)環(huán)境。MSCs浸潤(rùn)作為胃癌發(fā)展中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可誘導(dǎo)EMT、促生新生血管、激發(fā)免疫抑制并促進(jìn)腫瘤干細(xì)胞生長(zhǎng)［4］。有研究［5］指出，GC-MSCs 可促進(jìn)白細(xì)胞介素-8（Interleukin-8，IL-8）分泌，直接抑制機(jī)體對(duì)胃癌微環(huán)境的免疫應(yīng)答，誘發(fā)胃癌細(xì)胞及微血管的增殖［6］，IL-8又激活胃癌干細(xì)胞（Cancer stem cell，CSC）特性，間接提高胃癌細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性。

1.3 細(xì)胞自噬及氧化應(yīng)激細(xì)胞自噬對(duì)胃癌進(jìn)展的干預(yù)存在階段性和動(dòng)態(tài)性，是預(yù)測(cè)患者預(yù)后情況的潛在標(biāo)志物。自噬相關(guān)基因（Autophagy-related gene，ATG）在腫瘤發(fā)展早期通過調(diào)控自噬更新細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，對(duì)維持胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要意義，而進(jìn)入晚期后ATG的高表達(dá)常被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的分子保護(hù)機(jī)制，影響腫瘤細(xì)胞的耐藥性［7］。ATG 的異常表達(dá)會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)氧化應(yīng)激［8］，進(jìn)而加快腫瘤進(jìn)展，臨床化療過程中腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激后產(chǎn)生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）是降低癌細(xì)胞存活率的重要靶點(diǎn)［9］，有研究［9］發(fā)現(xiàn)抑制過氧化物還原酶2（Prx2）能使癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制是ROS 的生成引誘內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與線粒體障礙。

2 中醫(yī)認(rèn)識(shí)胃癌

劉云霞教授認(rèn)為胃癌“發(fā)病源于脾胃之虧虛，成于氣血濕毒之瘀滯”，即胃癌以脾胃氣虛為發(fā)病之本，“本虛”基礎(chǔ)上又伴“標(biāo)實(shí)”，夾“濕濁”“癌毒”等病理產(chǎn)物，辨證當(dāng)祛濕毒、強(qiáng)正氣［10］。以中醫(yī)類比胃癌TME，脾胃氣虛則水液精微物質(zhì)代謝失常，停滯中焦，成濕成積，久則生熱，焦灼水液成痰，TME 低氧、酸性、高凝的特性與其類似，故化濕解毒可達(dá)到陰平陽(yáng)秘的目的，故下文從“濕”“毒”兩個(gè)病因深入探析胃癌發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)理論，尋找胃癌的傳變規(guī)律。

2.1 化濕法治療胃癌濕濁是胃癌發(fā)病的重要病因及相關(guān)病理產(chǎn)物，胃癌發(fā)病與飲食結(jié)構(gòu)失衡、酗酒嗜煙及心理因素密切相關(guān)。中醫(yī)指出脾胃乃倉(cāng)廩之本，葉天士認(rèn)為“酒肉里濕素盛”，過食厚味則內(nèi)生痰濕；情志不暢，思慮過度，脾失運(yùn)化亦可使氣血津液輸布障礙。水谷精微化生衛(wèi)氣，其性剽悍滑疾，行于脈外拒邪入里，類似固有免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞攻擊吞噬；營(yíng)氣行于脈內(nèi)化生血液滋養(yǎng)機(jī)體，類似周邊組織為免疫系統(tǒng)提供營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。濕濁內(nèi)阻中焦，后天之氣化生營(yíng)衛(wèi)二氣不足，患者免疫功能衰退，對(duì)癌細(xì)胞表面產(chǎn)生相關(guān)免疫檢查點(diǎn)受體的免疫監(jiān)視衰退。微循環(huán)障礙常伴有血黏度升高和血液流速減緩，根據(jù)中醫(yī)基礎(chǔ)理論，濕性黏膩，故代謝廢物于微血管堆積是濕邪客于體內(nèi)的表現(xiàn)，濕濁誘導(dǎo)胃黏膜局部微循環(huán)障礙，加劇炎性反應(yīng)，增加腫瘤所需氧耗和代謝，繼而導(dǎo)致局部組織缺氧和水腫，大量新生血管代償性增生，進(jìn)一步促進(jìn)胃癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移。臨床研究［11］表明，在胃癌診療中輔以化濕中藥可縮短治療周期并改善預(yù)后情況。

2.2 解毒法治療胃癌程海波等［12］認(rèn)為，一旦腫瘤形成，癌毒必生于體內(nèi)，故癌毒病機(jī)理論強(qiáng)調(diào)癌毒為腫瘤辨證論治的核心要點(diǎn)。癌毒是臟腑氣機(jī)紊亂、氣血運(yùn)行不暢所生的多種內(nèi)生病邪相融而成的一種病理產(chǎn)物，相兼性、峻烈性更甚。濕為陰邪傷陽(yáng)，熱為陽(yáng)邪傷陰，在胃癌的發(fā)展進(jìn)程中，濕邪與炎癥持續(xù)存在，相輔相成，長(zhǎng)久的濕熱交搏促成癌毒醞生及向遠(yuǎn)處流注，二者都能夠誘發(fā)癌毒、流注他臟、傷及正氣。癌毒的中醫(yī)病因病機(jī)辨證解釋了胃癌中后期患者預(yù)后情況差的現(xiàn)狀，癌毒充分損傷五臟六腑而使后天水谷之精失運(yùn)，故胃癌患者體內(nèi)微環(huán)境改變，相關(guān)免疫細(xì)胞、炎性細(xì)胞及其他細(xì)胞所依存的內(nèi)環(huán)境紊亂，即正氣虧損、邪盛正衰之象。因此臨床中晚期胃癌患者經(jīng)長(zhǎng)期放化療后常有氣虛乏力、納呆食少、腸鳴漉漉、胃脘痞滿、口膩便溏等脾虛夾濕證候，此即“癌毒致虛”的臨床證候?，F(xiàn)代醫(yī)家王行寬認(rèn)為，癌毒峻烈頑固，與濕濁之邪一并貫穿胃癌發(fā)展始終，主張肅清余邪；胃癌中后期患者邪氣盛而正氣衰，對(duì)放化療耐受性差，解毒類中藥治療此類患者具有降低不良反應(yīng)并改善患者預(yù)后的效果［13］。

3 化濕解毒類中藥調(diào)節(jié)胃癌微環(huán)境研究進(jìn)展

3.1 調(diào)控免疫微環(huán)境化濕解毒中藥內(nèi)含有效小分子成分可結(jié)合免疫蛋白、抑制促炎因子產(chǎn)生，降低自噬蛋白水平，多靶點(diǎn)影響胃癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸。白花蛇舌草總黃酮可抑制胃癌小鼠腫瘤組織中的NF-κB 的異常表達(dá)［14］。參苓白術(shù)散［15］可促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌及提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，激活免疫功能。苓桂術(shù)甘湯對(duì)巨噬細(xì)胞STING 過表達(dá)有抑制作用［16］，進(jìn)而可高效抗癌。

3.2 調(diào)控GC-MSCs 經(jīng)胃癌微環(huán)境轉(zhuǎn)化后的MSCs擁有體內(nèi)致瘤的特點(diǎn)，化濕解毒中藥在合適劑量下能夠抑制其增殖。半夏辛溫燥濕，半夏瀉心湯可下調(diào)MSCs 細(xì)胞中c-Myc和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）的表達(dá)水平，抑制GC-MSCs 的異常增殖［17］；黃芪有托毒排癰之功，其提取物黃芪多糖在高濃度下抑制了MSCs 的增殖［18］，可能是治療胃癌的潛在靶點(diǎn)。

3.3 調(diào)控自噬及凋亡清熱化濕方下調(diào)胃黏膜中自噬蛋白Becline-1 水平可能與阻斷PI3K/AKT 信號(hào)通路，促進(jìn)自噬相關(guān)［19］。采用白花蛇舌草、半枝蓮等解毒類中藥處理后，胃癌細(xì)胞中Caspase 家族自噬基因表達(dá)更加活躍，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體凋亡和自噬有關(guān)［20］?？鄥⑶鍩嵩餄瘢鋬?nèi)含有效成分苦參堿顯著抑制胃癌細(xì)胞賴以生存的線粒體自噬活性［21］，誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞自噬、激活胃癌細(xì)胞凋亡。

3.4 調(diào)控氧化應(yīng)激中醫(yī)理論“健脾化濕”與TME理論相通，是干預(yù)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方法之一，健脾化痰方通過CXCR4/ERK 信號(hào)通路降低TME 的酸度，抑制有氧糖酵解代謝及氧化應(yīng)激連鎖反應(yīng)［22］。健脾化瘀解毒方能有效下調(diào)有氧糖酵解產(chǎn)物乳酸脫氫酶A（LDHA），降低細(xì)胞發(fā)生腸上皮轉(zhuǎn)化的可能性［23］。

4 總結(jié)與展望

中西醫(yī)結(jié)合治療是目前胃癌診療的重要手段，具有簡(jiǎn)便驗(yàn)廉的特性?；瘽窠舛绢惙剿幵谂R床實(shí)踐中療效顯著，尤其是近年來對(duì)于胃癌微環(huán)境的研究為探究中醫(yī)藥治療胃癌的分子機(jī)制和作用靶點(diǎn)提供了新的思路，即通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)、激活免疫微環(huán)境、調(diào)控細(xì)胞自噬與凋亡、促進(jìn)MSCs 的融合，多靶點(diǎn)調(diào)控胃癌的轉(zhuǎn)歸［24］。但從化濕解毒著手治療胃癌仍存在以下問題：其一，中藥成分復(fù)雜且作用靶點(diǎn)多，現(xiàn)代藥理學(xué)及分子生物學(xué)的具體作用靶點(diǎn)仍未可知；其二，中醫(yī)藥參與臨床治療大多局限于臨床經(jīng)驗(yàn)，未進(jìn)行回顧性的系統(tǒng)總結(jié)。藥理學(xué)的發(fā)展讓中醫(yī)藥治療胃癌的小分子作用機(jī)制具有了一定研究基礎(chǔ)，也將深入研究全面揭示藥劑中的有效成分和作用靶點(diǎn)，彌補(bǔ)這些遺憾。