嵌合型抗原受體T細胞在惡性黑色素瘤中應(yīng)用進展

張立坤 岳武恒 鄒征云

1南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉附屬醫(yī)院皮膚科,江蘇太倉, 215400;2南京中醫(yī)藥大學(xué)太倉附屬醫(yī)院腫瘤科,江蘇太倉, 215400;3南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院腫瘤中心,江蘇南京,210008

惡性黑素瘤(malignant melanoma, MM)是一類起源于黑素細胞的惡性腫瘤,可發(fā)生于皮膚黏膜等部位[1,2],我國每年約新增2萬MM病例,約占所有惡性腫瘤的1%,在歐美國家MM是最常見的致死性皮膚腫瘤之一。惡性黑素瘤惡性程度高,易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移(常見于肝、肺、骨、腦),預(yù)后差[3,4]。盡管目前已有免疫卡控點抑制劑(例如PD-1單抗、CTLA-4單抗)及BRAF/MEK抑制劑(例如索拉菲尼、維莫拉非尼、達普拉非尼)等靶向與免疫藥物在臨床應(yīng)用,但仍面臨患者免疫反應(yīng)性有限、腫瘤耐藥性產(chǎn)生、潛在的嚴(yán)重毒副作用等因素制約,僅部分患者可從中獲益[5,6]。嵌合型抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor T cell,CAR-T)是近年來備受矚目的工程化腫瘤特異性T細胞療法,對表達特定靶點的腫瘤細胞進行特異性殺傷,可一定程度上克服信號通路分子靶向抑制劑的耐藥性[7],并避免免疫卡控點抑制劑的延遲效應(yīng)[8]。惡性黑素瘤存在豐富的細胞膜表達標(biāo)志物,可作為治療靶點,因此CAR-T在MM腫瘤免疫治療中具有一定的潛力價值,本文就近年來CAR-T療法在惡性黑素瘤中的研究進展作介紹。

1 惡性黑素瘤免疫治療研究現(xiàn)狀

惡性黑素瘤免疫治療藥物主要包括免疫卡控點抑制劑、細胞因子、免疫激動劑單抗等[9],涉及相關(guān)免疫分子有[10]:①免疫卡控點分子:PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3;②免疫激活作用的配體分子:4-1BB、OX40;③細胞因子:IL-2、IFNα-2b。此外,腫瘤疫苗及工程化T細胞等策略也在MM免疫治療中也展開積極探索,臨床試驗結(jié)果展示出良好療效[11,12]。

以免疫卡控點抑制劑為代表的單克隆抗體已在MM免疫治療中廣泛應(yīng)用,諸如伊匹單抗Ipilimumab(CTLA-4單抗)、帕博利珠單抗Pembrolizumab(PD-1單抗)、納武單抗Nivolumab(PD-1單抗)等免疫卡控點抑制劑已獲批臨床應(yīng)用于惡性黑素瘤治療[13,14]。此外,OX40單抗等免疫激動劑抗體在治療惡性黑素瘤臨床試驗中也展現(xiàn)出較強的免疫激活作用,活化增強T細胞抗腫瘤效應(yīng)[15,16]。免疫卡控點抑制劑這類單克隆抗體藥物雖然在部分患者中取得良好療效,但長期用藥過程中仍觀察到嚴(yán)重毒副作用而被迫中斷療程[17],尤其在66歲以上老年患者中有30%以上發(fā)生免疫相關(guān)不良事件[18,19],對毒副作用的預(yù)防和及時治療顯得尤為重要。目前已有多種單克隆抗體聯(lián)合使用,或單克隆抗體聯(lián)合化療的臨床探索,增強免疫治療效果的同時期望減少藥物毒副作用。

白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)是重要的免疫調(diào)節(jié)劑,高劑量IL-2可有效促進效應(yīng)T細胞活化增殖,增強抗腫瘤活性[20]。高劑量IL-2治療進展期MM雖然在部分患者中可延長生存期,但是高劑量IL-2易引起嚴(yán)重毒副作用,例如低血壓、心律失常、譫妄等,因此通常將IL-2聯(lián)合PD-1單抗或聯(lián)合SBRT放療可取得更佳療效,并控制相關(guān)毒副作用發(fā)生[21-23]。干擾素-α-2b(interferon-alpha-2b,IFN-α-2b)具有殺傷腫瘤細胞,增強抗腫瘤免疫反應(yīng)的作用[24],高劑量IFN-α-2b已作為惡性黑素瘤術(shù)后高危復(fù)發(fā)人群的輔助治療手段,但臨床試驗結(jié)果顯示,其對總體生存期的改善并沒有達到預(yù)期效果[25],且高劑量IFN-α-2b也伴有流感樣癥狀、皮膚變態(tài)反應(yīng)等副作用[26],仍需進一步優(yōu)化聯(lián)合用藥。

腫瘤疫苗主要包括細胞負載疫苗(以DC細胞疫苗為主)、多肽疫苗(以化學(xué)合成多肽為主)、基因疫苗(以DNA、mRNA為主),配合相應(yīng)免疫佐劑,可聯(lián)合其他免疫藥物應(yīng)用于MM腫瘤免疫治療[27]。腫瘤疫苗采用的MM靶點包括S-100、Gp100、Melan、MITF及SOX10等腫瘤抗原[28],腫瘤疫苗聯(lián)合細胞因子療法(IL-2、IFN-α-2b),在多項惡性黑素瘤臨床試驗中展現(xiàn)了一定的療效[29,30],但是腫瘤疫苗發(fā)揮療效需經(jīng)歷腫瘤抗原遞呈、免疫細胞識別抗原、T細胞活化增殖、誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性殺傷T細胞等一系列漫長的免疫應(yīng)答過程,不利于進展期惡性黑素瘤的疾病控制,研究者將腫瘤疫苗與工程化T細胞聯(lián)合應(yīng)用于MM免疫治療,增強短期內(nèi)對腫瘤進展的控制,并獲得持續(xù)的抗腫瘤免疫效應(yīng)[31]。由于惡性黑素瘤除了RAS、BRAF突變外缺乏更多可用于疫苗靶點的高頻熱點突變[32],而兼具有強免疫原性的泛突變靶點則更有限,疫苗靶點設(shè)計需充分考慮個體化定制,潛在獲益人群局限,這也給進一步的臨床轉(zhuǎn)化帶來挑戰(zhàn)。相比之下,CAR-T細胞針對的腫瘤靶點為MM特異性生物標(biāo)志物,對抗原的免疫原性及遞呈水平無嚴(yán)格要求,潛在獲益人群更廣[33],盡管CAR-T在實體瘤中存在脫靶效應(yīng)、免疫微環(huán)境抑制等制約因素的挑戰(zhàn)[34],但目前CAR-T細胞在進展期及轉(zhuǎn)移性MM臨床試驗中,單用或聯(lián)合其他免疫療法均展示出一定的臨床應(yīng)用價值,在傳統(tǒng)免疫藥物之外提供了新的發(fā)展方向,值得深入探究。

2 CAR-T治療黑素瘤作用機制

CAR-T細胞經(jīng)基因工程改造,表達嵌合型抗原受體CAR,經(jīng)典結(jié)構(gòu)包含①胞外段的抗原靶向結(jié)構(gòu)域;②穿膜段;③胞內(nèi)段的共刺激結(jié)構(gòu)域;④胞內(nèi)段的T細胞激活結(jié)構(gòu)域。CAR-T細胞在回輸人體后,由靶向結(jié)構(gòu)域(例如單鏈抗體)特異性結(jié)合黑素瘤細胞表面抗原,并通過共刺激結(jié)構(gòu)域(例如CD28、4-1BB)以及T細胞激活結(jié)構(gòu)域(CD3)進行信號轉(zhuǎn)導(dǎo),刺激CAR-T細胞增殖、活化,釋放TNF-α、IFN-γ、IL-6等細胞因子,激活免疫系統(tǒng)對黑色素瘤細胞進行殺傷,同時,CAR-T分泌的穿孔素與顆粒酶素可直接對腫瘤細胞殺傷。此外,CAR-T自身 實現(xiàn)抗腫瘤療效。

CAR-T細胞作用機制明確,呈現(xiàn)出特異性強、免疫激活效應(yīng)廣泛、不依賴于腫瘤抗原遞呈水平及免疫原性等特點,具有廣闊的臨床應(yīng)用前景,目前已有多項CAR-T細胞療法獲批臨床應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤,而在惡性黑素瘤,尤其是轉(zhuǎn)移性黑素瘤,已開展多項CAR-T臨床試驗,臨床轉(zhuǎn)化潛力不俗。

3 CAR-T細胞療法在惡性黑素瘤中的應(yīng)用

CAR-T細胞為T細胞經(jīng)基因工程技術(shù)改造而來,由嵌合型抗原受體中包含的抗原識別模塊特異性結(jié)合腫瘤細胞表面生物標(biāo)志物,抗原結(jié)合后進行CAR-T細胞活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo),刺激T細胞特異性免疫應(yīng)答,CAR-T隨后快速活化增殖并釋放殺傷性細胞因子,殺傷表達靶點抗原的腫瘤細胞?；贛M腫瘤細胞表面的多種生物標(biāo)志物,可作為CAR-T靶點的有雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂(disialoganglioside GD2,GD2)、硫酸軟骨素蛋白多糖4(chondroitin sulfate proteoglycan-4,CSPG4)、紐約食管鱗狀細胞癌-1(New York esophageal squamous cell carcinoma 1,NYESO-1)、人黑色素腫瘤相關(guān)抗原(Glycoprotein gp100,Gp100)、人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)、血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)、腫瘤壞死因子配體超家族成員7(tumor necrosis factor ligand superfamily member 7,TNFSF7,又稱CD70)等,部分靶點的CAR-T療法已在相應(yīng)抗原陽性表達MM患者中開展臨床試驗,以評估療效及安全性。

3.1 Anti-GD2 CAR-T 神經(jīng)節(jié)苷脂GD2作為CAR-T靶點在多種腫瘤中應(yīng)用,在惡性黑素瘤中GD2表達率為38%[35],目前有多項臨床前研究及臨床試驗評價Anti-GD2 CAR-T在惡性黑素瘤中療效。Gargett等[36]利用Anti-GD2 CAR-T聯(lián)合PD-1單抗,可對GD2及PD-L1陽性腫瘤細胞造成有效殺傷,并在Ⅰ期臨床試驗(ACTRN12613000198729)研究發(fā)現(xiàn),在轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤患者中該聯(lián)合策略有效延長Anti-GD2 CAR-T在體內(nèi)持續(xù)免疫應(yīng)答反應(yīng),抑制腫瘤生長,且未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。以GD2為靶點的CAR-T在轉(zhuǎn)移性MM(NCT02107963)、難治性/復(fù)發(fā)性MM(NCT02482532)、轉(zhuǎn)移性葡萄膜MM(NCT03635632)中已有多項臨床試驗開展,旨在評價其安全性及有效劑量,試驗結(jié)果暫未公布。除了聯(lián)合PD-1單抗,Shum等[37]將IL-7細胞因子受體(IL-7 cytokine receptor,C7R)基因轉(zhuǎn)入Anti-GD2 CAR-T,以進一步增強工程T細胞活化增殖及抗腫瘤活性,動物實驗結(jié)果顯示,經(jīng)C7R修飾的CAR-T組比對照T細胞組生存期延長近2倍,目前該CAR-T的Ⅰ期臨床試驗(NCT03635632)仍在進行中。

3.2 Anti-HER2 CAR-T HER2在惡性黑素瘤中表達率雖然不及其他靶點豐度高,僅為3%[35],但在葡萄膜惡性黑素瘤這類型MM中表達是顯著升高的,HER2是其重要靶點之一[38]。因葡萄膜MM對免疫卡控點抑制劑等常規(guī)免疫治療藥物不敏感,并且驅(qū)動基因GNAQ及GNA11缺乏成藥性而無靶向藥物,所以研究者將攻克重點轉(zhuǎn)向Anti-HER2 CAR-T,體外實驗結(jié)果顯示葡萄膜MM腫瘤細胞對Anti-HER2 CAR-T敏感,在人源化小鼠模型中,Anti-HER2 CAR-T可有效抑制葡萄膜MM及皮膚MM生長,并且有部分小鼠為完全緩解狀態(tài),證實該CAR-T在葡萄膜惡性黑色素瘤治療中具有應(yīng)用前景[38]。目前HER2相關(guān)CAR-T的Ⅰ期臨床試驗已啟動(NCT04483778),研究者將采用第二代CAR-T結(jié)構(gòu)進行多靶點的免疫細胞治療,HER2作為被評估靶點之一,其結(jié)果將對Anti-HER2 CAR-T后續(xù)的臨床應(yīng)用提供參考。

3.3 Anti-VEGFR2 CAR-T 血管內(nèi)皮生長因子受體2(VEGFR2)與惡性黑素瘤血管生成及腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān),基礎(chǔ)研究表明,血管內(nèi)皮生長因子A(VEGF-A),或VEGF-A與胎盤生長因子(placental growth factor,PGF)形成的異二聚體(VEGF-A/PGF),均可激活VEGFR2,引起血管生成反應(yīng),最終促進惡性黑素瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移[39]。針對這一靶點,Chinnasamy等[40,41]設(shè)計了Anti-VEGFR2 CAR-T,并聯(lián)合IL-2,在B16惡性黑素瘤小鼠模型中取得良好療效,將生存期延長至對照組的2～3倍。但針對該靶點的CAR-T在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT01218867)結(jié)果顯示,招募的24例轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤、腎癌患者接受治療后,23例患者出現(xiàn)疾病進展,僅1例患者出現(xiàn)部分緩解,同時,約20%患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(肝功能損害、低氧血癥)。為提高該CAR-T療效,Lanitis等[42]提出利用VEGFR2單抗聯(lián)合CAR-T治療,在MM小鼠模型中,聯(lián)合組抑瘤效果顯著優(yōu)于單用CAR-T組,腫瘤微環(huán)境分析顯示,聯(lián)合組中抑制性CAR-T比例減少,CAR-T展現(xiàn)出對腫瘤的持續(xù)殺傷能力,這也為未來臨床試驗治療策略設(shè)計提供參考。目前對Anti-VEGFR2 CAR-T治療有效率的提升仍需進一步研究,并控制相關(guān)毒副作用發(fā)生,以期取得更好的臨床應(yīng)用效果。

3.4 Anti-CD70 CAR-T CD70作為生物標(biāo)志物高表達于惡性黑素瘤、腦膠質(zhì)瘤等多個癌種,根據(jù)臨床樣本檢測結(jié)果,CD70在原發(fā)性MM和轉(zhuǎn)移性MM中表達率分別達到95%和37%[43],是CAR-T療法的潛力靶點。Yang等[44]針對CD70靶點,設(shè)計了一種雙靶點CAR-T,利用CAR結(jié)構(gòu)中的Anti-CD70 scFv和Anti-B7-H3 scFv,同時靶向惡性黑素瘤細胞膜的CD70及B7-H3,在MM小鼠模型中,這種雙靶點CAR-T比單靶點CAR-T展現(xiàn)出更強的抑瘤效應(yīng),也為后續(xù)以CD70為靶點的CAR-T研究提供思路,在靶向結(jié)合腫瘤細胞的基礎(chǔ)上,利用共刺激分子進一步增強免疫反應(yīng),腫瘤靶向與免疫共刺激的雙重效應(yīng),或成為未來CAR-T的重要研究方向之一。目前Anti-CD70 CAR-T已開展Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT02830724),在CD70陽性惡性黑素瘤中評價療效及安全性,試驗結(jié)果值得期待。

3.5 Anti-Gp100 CAR-T Gp100是惡性黑素瘤細胞最常見的過表達蛋白,陽性率超過60%,而在正常組織中低表達,其作為腫瘤抗原具有免疫原性,已有相關(guān)腫瘤疫苗研究,但在MM腫瘤免疫治療中療效有限,常需聯(lián)合其他療法控制腫瘤進展[45]。雖然Gp100為胞內(nèi)蛋白,無法直接作為CAR-T靶點,但Zhang等[46]利用Gp100被遞呈于細胞膜的抗原肽/HLA-A2復(fù)合物作為靶點,將特異性結(jié)合該復(fù)合物的TCR樣抗體GPA7(TCR-like Antibody)作為CAR-T抗原識別區(qū)域,成功構(gòu)建靶向MM胞膜遞呈Gp100的CAR-T,體內(nèi)外實驗均顯示該CAR-T可抑制Gp100陽性的MM腫瘤細胞生長,證實了遞呈于胞膜的Gp100作為CAR-T靶點的可行性。以Gp100為靶點的CAR-T目前在招募6名Ⅳ期MM或復(fù)發(fā)性MM患者進行Ⅰ期臨床試驗(NCT03649529),以初步評估療效及安全性。

3.6 Anti-NYESO-1 CAR-T NYESO-1是一種癌睪抗原(cancer-testis antigen),腫瘤特異性強,在惡性黑素瘤中表達率約為10%～15%[47,48],而在正常組織中僅睪丸組織表達,其余均不表達。NYESO-1作為細胞內(nèi)抗原蛋白,以往工程化T細胞利用TCR-T對其遞呈抗原進行識別結(jié)合并殺傷腫瘤細胞,而隨著TCR樣抗體的發(fā)展,已有針對NYESO-1遞呈抗原/HLA復(fù)合物的scFv或mAb,并應(yīng)用于CAR-T構(gòu)建,使得Anti-NYESO-1 CAR-T在惡性黑素瘤中應(yīng)用成為可能。Liu等[49]利用HLA-A2/NYESO-1 (抗原表位肽157-165)復(fù)合物為抗原制備scFv,并將該scFv應(yīng)用于CAR-T構(gòu)建,體內(nèi)外試驗顯示,Anti-NYESO-1 CAR-T對陽性惡性黑素瘤細胞特異性殺傷,CAR-T分泌IFN-γ水平約為對照T細胞的10倍,CAR-T治療組腫瘤體積僅為對照T細胞組的約1/3～1/2,動物實驗療效顯著。以NYESO-1為靶點的CAR-T已進入Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(NCT03638206),招募NYESO-1陽性惡性黑素瘤患者,臨床試驗在進行中,憑借NYESO-1良好的腫瘤特異性,該CAR-T未來臨床應(yīng)用前景可期。

4 CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn)與機遇

盡管目前惡性黑素瘤的CAR-T治療開展了數(shù)十項臨床試驗(表1),但公布試驗結(jié)果的較少,大部分處于招募階段,臨床前研究取得的體內(nèi)外良好療效,能否在臨床試驗中取得成功仍是挑戰(zhàn)。為進一步提高CAR-T療效,一方面可聯(lián)合免疫卡控點抑制劑,或在CAR-T中引入免疫共刺激信號,以增強工程T細胞活化增殖能力,并持續(xù)抗腫瘤活性[50];另一方面,利用腫瘤炎性反應(yīng),增強工程T細胞在腫瘤微環(huán)境的募集與浸潤,克服免疫微環(huán)境抑制,也是發(fā)揮療效的關(guān)鍵因素[51]?？傮w而言,CAR-T在MM中的臨床應(yīng)用仍然是機遇與挑戰(zhàn)并存。

惡性黑素瘤的免疫微環(huán)境常呈抑制性狀態(tài),為使CAR-T充分在微環(huán)境浸潤并激活抗腫瘤免疫應(yīng)答,腫瘤細胞免疫原性死亡(immunogenic cell death,ICD)與免疫細胞的炎性浸潤是重要環(huán)節(jié)[52]。Wang等[53]將CCR2、CCR4等趨化因子受體表達于CAR結(jié)構(gòu)中,CAR-T在引起腫瘤細胞ICD同時,CAR-T細胞可進一步結(jié)合腫瘤微環(huán)境中釋放的趨化因子,進而增強其在腫瘤組織的募集浸潤,持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。此外,Evgin等[54]將含有干擾素基因的溶瘤病毒通過基因工程技術(shù)應(yīng)用于CAR-T細胞構(gòu)建,增強腫瘤組織的炎性反應(yīng),有效募集CAR-T浸潤于腫瘤微環(huán)境發(fā)揮療效。因此,提高ICD水平并增強CAR-T在腫瘤組織的浸潤是未來提升CAR-T在惡性黑色素瘤中療效的重要策略。

CAR-T在腫瘤免疫微環(huán)境中出現(xiàn)的PD-1及CTLA-4表達水平上調(diào)并發(fā)生T細胞耗竭,也是制約療效的關(guān)鍵因素[55,56],針對PD-1/PD-L1等免疫抑制調(diào)控軸,除了聯(lián)合使用免疫卡控點抑制劑等單抗藥物,Rafiq[57]及Ping等[58]各構(gòu)建了一種可分泌Anti-PD-1 scFv的多功能CAR-T,可通過旁分泌及自分泌形式產(chǎn)生scFv阻斷PD-1免疫抑制信號通路,不僅增強CAR-T自身抗腫瘤活性,同時也產(chǎn)生“旁觀者效應(yīng)”,增強微環(huán)境中其他殺傷性T細胞的抗腫瘤活性,在實體瘤動物模型中取得良好療效。此外,Anti-PD-L1 scFv分泌型CAR-T亦被成功構(gòu)建并在臨床前研究中證實可增強CAR-T對實體瘤療效[59],未來該策略有望繼續(xù)應(yīng)用于CTLA-4、TIM3等scFv分泌型CAR-T構(gòu)建,克服免疫抑制及T細胞耗竭的制約,提升CAR-T應(yīng)用于惡性黑色素瘤的療效。

除了阻斷免疫卡控點信號通路,上調(diào)免疫共刺激信號也是增強CAR-T療效的重要策略,例如T細胞表面的TIGIT分子(T cell Ig and ITIM domain),是T細胞免疫應(yīng)答共刺激信號組成部分,但由于惡性黑色素瘤細胞表達的CD155可作為配體結(jié)合TIGIT而抑制T細胞免疫應(yīng)答[60],因此Hoogi等[61]將CAR-T進一步基因改造后表達嵌合共刺激開關(guān)受體(chimeric costimulatory switch receptor,CSR),利用TIGIT 胞外結(jié)構(gòu)域與CD28信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域融合表達作為CSR,發(fā)揮免疫信號共刺激開關(guān)分子作用,MM動物模型評價療效發(fā)現(xiàn),這種共刺激增強型CAR-T顯著增強IFN-γ、TNF-α分泌,治療組腫瘤體積縮小近50%,小鼠生存期亦顯著延長。利用CSR增強CAR-T免疫反應(yīng)殺傷腫瘤細胞或可為未來應(yīng)用于MM的CAR-T設(shè)計提供參考。

5 結(jié)語

惡性黑素瘤在我國人群好發(fā)于肢端皮膚(例如足底、手指末端等)及黏膜部位(例如鼻腔與口咽黏膜等),因易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,目前仍是皮膚腫瘤中預(yù)后最差的[62],致死率排名前列,采用傳統(tǒng)手術(shù)、化療、放射治療或相互聯(lián)合在進展期及轉(zhuǎn)移性MM患者中并未取得理想療效,因此綜合抗腫瘤治療是當(dāng)前臨床實踐迫切需要的,包括CAR-T在內(nèi)的免疫治療是其中不可忽視的重要組成部分。盡管目前CAR-T療法可能引起細胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)、過敏反應(yīng)等毒副作用,仍是未來需要改善和控制的重點,但CAR-T療法經(jīng)各類免疫增強策略優(yōu)化后展現(xiàn)出的腫瘤殺傷能力仍是極具臨床應(yīng)用前景,也是目前MM免疫治療所需要的重要力量。CAR-T細胞療法在多項臨床前研究中已展現(xiàn)出對惡性黑素瘤的良好抑瘤效果,并且CAR-T聯(lián)合ICD藥物、免疫卡控點抑制劑,以及scFv分泌型、免疫共刺激型等新型CAR-T的出現(xiàn),進一步增強了在實體瘤中應(yīng)用的療效及安全性。目前針對轉(zhuǎn)移性及難治性/復(fù)發(fā)性MM患者的多項CAR-T臨床試驗開展中,相信未來隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展及免疫微環(huán)境研究的深入,CAR-T療法在惡性黑素瘤中將具有更廣闊的應(yīng)用前景。