巴瑞替尼治療新冠疫苗接種后彌漫性斑禿一例

李筱嫻 李建可 王秀環(huán) 劉鑫洲 劉國艷

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟南,250022; 2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

斑禿是一種受遺傳素質(zhì)和環(huán)境激發(fā)因素影響的自身免疫性疾病,以突然發(fā)生的局限性脫發(fā)為特征。新冠疫苗的感染和接種可以作為斑禿的誘發(fā)因素,我科應(yīng)用巴瑞替尼診治1例新冠疫苗接種后彌漫性斑禿的患者,現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者,男,17歲。因“頭皮脫發(fā)斑2個月”來診。4個月前先后注射新冠疫苗(北京科興)第一針及第二針后,出現(xiàn)多個圓形斑禿灶,逐漸加重仍有脫發(fā)。患者既往無鼻炎哮喘,無斑禿病史及家族史、無白癜風(fēng)病史,無腫瘤病史和感染史,無其他自身免疫性疾病史和遺傳病史。自新冠疫苗接種后3天出現(xiàn)發(fā)熱,無其他疾病及身體不適。發(fā)病以來無關(guān)節(jié)腫痛、乏力等其他不適癥狀。

體格檢查:體重80 kg,身高171 cm,系統(tǒng)查體未見明顯異常。頭皮可見大片脫發(fā)斑,融合呈網(wǎng)狀,皮膚光滑,頭皮散在的毛囊性丘疹,拉發(fā)試驗陽性。SALT 78.4,眉毛睫毛未見異常(表1、圖1)。

表1 治療前后患者對比情況

毛發(fā)鏡:鏡下見多發(fā)黃點征、黑點征及斷發(fā),可見錐形發(fā)和感嘆號發(fā)(圖8a)。

8a:初次就診時;8b:治療1個月后;8c:治療2個月后;8d:治療個3月后;8e:治療6個月后;8f;停藥后1個月;8g:停藥后10個月

圖9 治療后SALT評分變化曲線

實驗室檢查:血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、凝血、血脂分析和甲狀腺功能正常,IgE 231.2 ku/L(正常0～100 ku/L),免疫球蛋白G、A、M正常,ANA抗體正常,感染性抗體、TB-IGRA和梅毒艾滋病抗體均為陰性。IL-8 26.3 pg/mL(正?！?0.6 pg/mL),其余細胞因子如IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ正常。

診斷:彌漫性斑禿。治療:患者家屬拒絕激素治療,給予巴瑞替尼4 mg/d口服1個月后脫發(fā)斑繼續(xù)增大,拉發(fā)試驗仍為陽性(表1、圖2、8b);2個月后毛發(fā)開始新生,拉發(fā)試驗陰性(表1、圖3、8c);3個月后可見大量新生發(fā)但以白發(fā)居多(表1、圖4、8d);6個月后毛發(fā)密度正常但仍以白發(fā)為主,患者黑發(fā)逐漸增多,自訴最早脫落的毛發(fā)再生后先轉(zhuǎn)為黑發(fā)(表1、圖5、8e)?；颊咄Ｋ?個月后再次復(fù)診,脫發(fā)斑已經(jīng)痊愈,未見新生脫發(fā)斑,毛發(fā)密度正常,頭發(fā)由白轉(zhuǎn)黑(表1、圖6、8f);停藥后隨訪10個月患者毛發(fā)恢復(fù)正常(表1、圖7、8g)。治療6個月后復(fù)查患者血常規(guī)、肝腎功指標正常,IgE 139 ku/L較之前下降,感染性抗體和結(jié)核TB-IGRA正常,免疫細胞因子IL-8恢復(fù)正常,其余細胞因子正常。

該患者使用4 mg/d巴瑞替尼治療斑禿為超說明書使用,已將該診療方案的風(fēng)險和受益情況向患者及其家屬作了詳細的解釋說明,并獲得患者及其家屬的充分知情理解并簽署知情同意書。

討論斑禿(AA)是一種與CD8+T細胞免疫相關(guān)的非瘢痕性脫發(fā)[1],近些年來研究分析發(fā)現(xiàn)斑禿在人群中的患病率達2%[2]。斑禿受遺傳因素與環(huán)境因素共同影響,應(yīng)激和病毒感染[3]可以作為斑禿發(fā)作的一種誘因。斑禿主要由于自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致T細胞活化和細胞因子激活、IFN-γ增多,同時攻擊毛囊導(dǎo)致毛囊免疫豁免崩潰,進而引起臨床上急性脫發(fā)[3]。輕癥斑禿多能自愈,而中重度斑禿反復(fù)發(fā)作,激素和免疫抑制劑等傳統(tǒng)療法治療周期長且副作用較大。因此,JAK抑制劑作為斑禿的一種新型治療手段,彌補了傳統(tǒng)藥物的不足。

新冠肺炎(COVID-19)是由SARS-CoV-2病毒感染引起免疫系統(tǒng)激活后的全身炎癥反應(yīng)綜合征,研究證實血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE 2)是SARS-CoV-2的功能性受體,而ACE 2在皮膚尤其是在角質(zhì)形成細胞中高表達,故皮膚可作為SARS-CoV-2的靶器官[4]。新冠疫苗接種后引起的突發(fā)性免疫反應(yīng)與SARS-CoV-2感染相似,隨著新冠疫苗的廣泛普及,有關(guān)新冠疫苗接種后發(fā)生皮膚反應(yīng)的報道也逐漸增多,國內(nèi)外由于新冠疫苗接種后引起斑禿的報道已有近30篇。一項關(guān)于斑禿與COVID-19關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)綜述表明斑禿是COVID-19的皮膚病學(xué)表現(xiàn)[5]。部分易感患者在COVID-19疫苗接種后引起斑禿,其機制與(1)COVID-19疫苗導(dǎo)致B和T細胞過度活化,從而激活NF-kB,使許多與斑禿發(fā)病相關(guān)的細胞因子釋放增多[6];(2)COVID-19疫苗誘導(dǎo)刺突蛋白的能力,導(dǎo)致分子模擬現(xiàn)象[7];(3)潛在的抗原交叉反應(yīng)性導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生,與自身免疫反應(yīng)的增加有關(guān)[8,9]。該患者4個月前先后注射新冠疫苗(北京科興)第一針和第二針,注射3天后出現(xiàn)發(fā)熱持續(xù)兩天,兩月后頭皮開始出現(xiàn)多個脫發(fā)斑?；颊叱臃N疫苗外無其他的病因及誘因,且既往無斑禿病史和家族史及其他自身免疫病史,故考慮該患者的頭皮脫發(fā)表現(xiàn)和新冠疫苗注射有關(guān)。

巴瑞替尼是一種JAK1/JAK2抑制劑,通過直接抑制上游的信號通路,來抑制多種與疾病炎癥反應(yīng)相關(guān)的下游細胞因子。巴瑞替尼在斑禿患者中通過抑制JAK-STAT通路抑制下游IFN-γ、IL-2和IL-15等細胞因子,干擾AA中毛囊細胞和細胞毒性CD8+NKG2D+T細胞之間的正反饋回路,從而阻止斑禿的進展,促進毛發(fā)生長[10]。該患者治療前IgE、IL-8水平升高,與新冠病毒感染及炎癥刺激機體產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)相關(guān);其他細胞因子未見異常,斑禿發(fā)病存在遺傳易感性與個體差異,不同個體中細胞因子對疾病的反應(yīng)略有不同。治療后IgE水平下降,IL-8恢復(fù)正常,與巴瑞替尼降低T細胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)和細胞因子的釋放有關(guān)。因此巴瑞替尼可以作為重癥斑禿的新型治療手段。

近幾年來,已有臨床試驗評估了巴瑞替尼在COVID-19患者中的療效,其既能通過抑制與病毒內(nèi)吞作用有關(guān)的酶減少病毒的組裝,阻礙病毒進入組織[11],又能夠使炎性細胞因子的表達減少,改善炎癥[12,13]。因此巴瑞替尼既能夠緩解新冠疫苗注射后機體自身免疫反應(yīng)的發(fā)生,又能夠治療新冠疫苗接種后所導(dǎo)致的斑禿。該患者毛發(fā)鏡表現(xiàn)與患者臨床表現(xiàn)相對應(yīng),黃點征、黑點征出現(xiàn)與減少能夠很好的提示患者斑禿的嚴重程度和治療效果(表1)。應(yīng)用巴瑞替尼(4 mg/d)2個月后開始有少量新生白發(fā)出現(xiàn),毛發(fā)鏡顯示黑點征明顯減少,拉發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰,SALT評分由78.4下降到63.4,改善率為19.13%,患者持續(xù)使用巴瑞替尼治療2個月后開始出現(xiàn)大量直立新生發(fā),較巴瑞替尼治療斑禿的2期臨床試驗起效較快;應(yīng)用3個月后出現(xiàn)較多新生白發(fā),毛發(fā)鏡下未見黃點征,且出現(xiàn)大量直立新生發(fā),SALT評分下降至20,改善率為74.49%;治療6個月時患者可見大量新生白發(fā),黑發(fā)也逐漸增多,脫發(fā)斑明顯減少,毛發(fā)鏡下僅右頂部和右枕部有黑點征,脫發(fā)癥狀明顯改善,SALT降為5.4,改善率為93.11%;停藥1個月后脫發(fā)斑全部消失SALT已降為0,白發(fā)變?yōu)楹诎l(fā),至今未見復(fù)發(fā)(表1、圖6)。新冠疫苗接種后出現(xiàn)的斑禿與自身免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的斑禿機制不同,但這些斑禿患者在急性發(fā)作后的治療過程中都能表現(xiàn)為新生白發(fā),后逐漸變黑。頭發(fā)變白與易拔毛、感嘆號發(fā)和斑禿相關(guān),是AA的典型特征[14],白發(fā)已被確定為是脫發(fā)與COVID-19嚴重程度相關(guān)的獨立危險因素[15];由于AA中的自身免疫靶點與毛囊黑色素相關(guān)[16,17],故患者治療后最終變?yōu)楹诎l(fā)。巴瑞替尼對于新冠感染后或者新冠疫苗接種后出現(xiàn)斑禿的患者,通過抑制感染和炎癥反應(yīng),同時控制以上兩種疾病,此為該例患者對巴瑞替尼臨床應(yīng)答更快且療效顯著,直接停藥后隨訪10個月一直未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的原因。

該患者家屬拒絕使用激素,患者體重80 kg,起病急且彌漫脫發(fā)斑面積較大。在巴瑞替尼BRAVE-AA1和BRAVE-AA2兩項III期臨床試驗中證明,巴瑞替尼4 mg對斑禿患者的治療效果明顯優(yōu)于2 mg組。為盡快控制斑禿疾病進展,故給予患者新型JAK抑制劑巴瑞替尼4 mg/d進行治療?；颊邞?yīng)用4 mg/d巴瑞替尼后效果良好,用藥6個月后血常規(guī)、肝腎功電解質(zhì)和血凝、感染性抗體等指標均未見明顯異常。查閱國內(nèi)外文獻,尚未見應(yīng)用巴瑞替尼治療與新冠疫苗接種后相關(guān)的彌漫性斑禿的病例報道。綜上所述,本文報道了一例應(yīng)用巴瑞替尼治療新冠疫苗接種后彌漫性斑禿的病例,患者起效快且療效顯著,停藥后未見復(fù)發(fā),未見不良反應(yīng)?？梢栽谂R床上為應(yīng)用JAK抑制劑治療由于注射病毒疫苗導(dǎo)致的自身免疫性皮膚病提供參考。