加壓療法防治化療致周?chē)窠?jīng)病變的研究進(jìn)展

彭 媛，何 川，林玉云，楊敬稀，陳玉琴*

1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川 637000；2.重慶市人民醫(yī)院

化療致周?chē)窠?jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是腫瘤病人化療期間常見(jiàn)的劑量限制性藥物不良反應(yīng)，是包括鉑類、長(zhǎng)春堿類和紫杉類等化療藥物對(duì)周?chē)窠?jīng)功能造成損傷，產(chǎn)生的一系列神經(jīng)功能紊亂癥狀和體征[1]。一項(xiàng)對(duì)超過(guò)4 000 例病人的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在化療后第1 個(gè)月CIPN 的患病率約為68.1%，第3 個(gè)月約為60.0%，6 個(gè)月后仍然高達(dá)30.0%[2]。CIPN 不僅會(huì)引起病人手腳麻木、疼痛等不適，降低病人的生活質(zhì)量，還可導(dǎo)致治療周期延長(zhǎng)，化療藥物劑量減少甚至進(jìn)展到終止化療的程度，嚴(yán)重影響治療效果[3]。目前，臨床上對(duì)于CIPN 最主要的干預(yù)措施是調(diào)整劑量和用藥時(shí)間[4]，此措施會(huì)影響治療效果、延長(zhǎng)治療周期。藥物干預(yù)中，度洛西汀治療CIPN相關(guān)神經(jīng)性疼痛效果較好，但它不能解決麻木等其他問(wèn)題，且在治療過(guò)程中常導(dǎo)致病人出現(xiàn)口干、腹瀉、便秘和頭暈等不適[5]。其余藥物（如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物）在治療紫杉類藥物引起的感覺(jué)異常周?chē)窠?jīng)病中有一定治療效果，但作用仍存爭(zhēng)議[6]。相比藥物干預(yù)，非藥物干預(yù)方法更經(jīng)濟(jì)、安全，且不良反應(yīng)少，受到國(guó)內(nèi)外研究者的青睞。主要干預(yù)措施包括針刺療法、按摩療法、運(yùn)動(dòng)干預(yù)、冷凍療法和加壓療法等，這些措施在現(xiàn)有CIPN 的防治研究中都表現(xiàn)出一定效果，但每種干預(yù)措施都存在一定的不足。針刺療法對(duì)于CIPN 的改善作用相對(duì)明確，但專業(yè)性較強(qiáng)，需專業(yè)人員操作實(shí)施，不利于推廣[7]；按摩防治CIPN 研究處于起步階段，研究較少，其有效性仍需進(jìn)一步驗(yàn)證[8]；運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練需要專業(yè)人員根據(jù)病人身體情況制訂個(gè)性化運(yùn)動(dòng)方案，并進(jìn)行監(jiān)督和指導(dǎo)，且最佳運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、頻率、持續(xù)時(shí)間等仍需進(jìn)一步探索[9]；冷凍療法因病人的低耐受性和許多醫(yī)院沒(méi)有足夠的冷凍設(shè)備等原因，在臨床護(hù)理中的可用性受到限制[10]。其中加壓療法因其具有操作簡(jiǎn)單、病人易于接受等臨床優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)受到眾多研究者的關(guān)注[6,11]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society of Medical Oncology，ESMO)相關(guān)指南指出加壓療法可以用于臨床CIPN 的預(yù)防[11]，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO）相關(guān)指南指出加壓療法可以預(yù)防CIPN 癥狀，由于研究有限，尚未推薦該方法應(yīng)用于臨床[6]。近年來(lái)，加壓療法應(yīng)用于CIPN 的研究增多，關(guān)于加壓療法防治CIPN 的效果以及如何科學(xué)實(shí)施加壓療法等仍存在爭(zhēng)議，現(xiàn)對(duì)加壓療法應(yīng)用于CIPN 的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述，以期為CIPN 的臨床實(shí)踐和研究提供參考。

1 加壓療法的類型

1.1 持續(xù)性加壓

一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)研究分析了持續(xù)佩戴手術(shù)手套（持續(xù)性壓力）預(yù)防CIPN 的效果[12]，該試驗(yàn)對(duì)接受白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療的42 例乳腺癌病人實(shí)施手術(shù)手套加壓法。在病人一側(cè)手上佩戴2 只比適合尺寸小1 號(hào)的手術(shù)手套，佩戴時(shí)間為藥物輸注前30 min 至輸注結(jié)束后30 min，對(duì)側(cè)手形成自身對(duì)照。結(jié)果顯示，受外科手套保護(hù)的試驗(yàn)側(cè)手較對(duì)照側(cè)手神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯降低（感覺(jué)神經(jīng)病變21.4%與76.1%；運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變26.2%與57.1%）。該研究同時(shí)顯示與佩戴手術(shù)手套前相比，試驗(yàn)側(cè)指尖的溫度降低了1.6～2.2 ℃，而對(duì)照側(cè)指尖溫度并未下降。另一項(xiàng)研究對(duì)比了43 例使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療的乳腺癌病人冷凍療法和加壓療法預(yù)防CIPN 的療效，隨機(jī)選取病人1 只手戴冰凍手套，另1 只手戴雙層小于自身尺寸1 個(gè)尺寸的手術(shù)手套。冰凍手套佩戴時(shí)間為白蛋白結(jié)合型紫杉醇輸注前15 min 到結(jié)束后15 min，手術(shù)手套佩戴時(shí)間為白蛋白結(jié)合型紫杉醇輸注前30 min 到結(jié)束后30 min[13]。采用了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)量表第4 版、病人神經(jīng)毒性問(wèn)卷和癌癥治療-紫杉烷功能評(píng)估量表評(píng)估CIPN 的癥狀，結(jié)果顯示，使用冷凍手套和手術(shù)手套CIPN 的發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。而已有研究顯示冷凍療法可有效降低CIPN 的發(fā)病率及嚴(yán)重程度[14-16]。同時(shí)，該研究使用熱成像技術(shù)測(cè)量了干預(yù)前后每個(gè)手指尖的溫度，佩戴冷凍手套組指尖的溫度平均下降8.3～9.8 °C，佩戴手術(shù)手套組平均下降3.0～3.8 °C。

Ohno 等[17]研究將14 例使用白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療的乳腺癌病人分為 3S 組（n=7）和對(duì)照組（n=7）。3S 組每次輸注白蛋白結(jié)合型紫杉醇開(kāi)始時(shí)病人穿戴壓力袖子和長(zhǎng)筒襪持續(xù)加壓治療24 h，同時(shí)給予預(yù)防藥物，包括goshajinkigan(日本傳統(tǒng)草藥，具有緩解外周感覺(jué)障礙和改善外周血流量的作用）、甲鈷胺、拉呋替丁。3S組提高了白蛋白結(jié)合型紫杉醇的給藥劑量(3S組的每周平均劑量為77.1 mg/m2，對(duì)照組為64.7 mg/m2),CIPN 的癥狀較對(duì)照組更輕。該加壓法同時(shí)結(jié)合了相關(guān)預(yù)防藥物，并不能證明獨(dú)立加壓治療的效果。但有薈萃分析結(jié)果顯示，單獨(dú)使用goshajinkigan 或甲鈷胺并不能預(yù)防或緩解CIPN[18-19]。因此，壓力袖子和長(zhǎng)筒襪對(duì)CIPN 的預(yù)防效果還需更多的研究證明。

持續(xù)壓力加壓應(yīng)用于CIPN 的預(yù)防現(xiàn)有研究主要加壓設(shè)備包括手術(shù)手套、壓力袖套、壓力襪套等，病人耐受性及依從性較好。目前，持續(xù)性壓力加壓預(yù)防CIPN 的研究主要針對(duì)的病人是使用紫衫類化療的病人。結(jié)果評(píng)估方式多以主觀測(cè)量工具為主，雖然加入了指尖溫度等指標(biāo)，但仍然缺乏相對(duì)客觀、特異性的指標(biāo)，影響干預(yù)效果的判斷準(zhǔn)確性。

1.2 間歇性壓力加壓

腳部的CIPN 會(huì)改變病人的平衡控制，從而增加跌倒的風(fēng)險(xiǎn)[20]。間歇充氣加壓（intermittent pneumatic compression，IPC）是利用機(jī)械充氣的外力壓迫下肢靜脈，肢體反復(fù)加壓后再卸壓，依次按摩足部、小腿、膝蓋、大腿，力度均勻，達(dá)到按摩下肢的作用，可改善肢體組織和末梢神經(jīng)供血供氧，同時(shí)還可促進(jìn)靜脈回流，加速排泄廢棄代謝產(chǎn)物[21]。Winberg 等[22]使用定制的間歇充氣加壓裝置對(duì)7 例CIPN 病人雙腿小腿施加100 mmHg壓力持續(xù)5 min。該壓縮裝置由2 個(gè)袖口組成，每個(gè)袖口包含5 個(gè)充氣氣囊，這些氣囊包裹在小腿上，并用可調(diào)節(jié)的尼龍帶固定在適當(dāng)?shù)奈恢谩Ｃ織l腿上都固定了一個(gè)袖口，從腳踝到膝蓋以蠕動(dòng)方式依次快速充氣和放氣。7 例病人中有5 例在IPC 干預(yù)后立即感到CIPN癥狀改善，如能更好保持平衡、神經(jīng)病變的感覺(jué)癥狀減少、與地面接觸感得到改善。此外，研究結(jié)果還表示IPC 可顯著改善CIPN 病人靜態(tài)和動(dòng)態(tài)平衡控制，降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)。病人自我報(bào)告足部感覺(jué)有改善，這可能提高病人的生活質(zhì)量。

間歇性壓力加壓主要應(yīng)用于CIPN 發(fā)生后，緩解病人CIPN 的癥狀，相關(guān)研究較少，研究涉及的樣本量較小，需要進(jìn)一步進(jìn)行樣本量較大的試驗(yàn)來(lái)確定該干預(yù)措施的效果。

1.3 冷凍加壓

Bandla 等[23]對(duì)13 例接受紫衫類藥物治療的病人進(jìn)行冷凍加壓療法，使用特有的設(shè)備給予干預(yù)組病人低溫加壓治療，該設(shè)備使病人四肢同時(shí)接受16 °C 冷凍和5～15 mmHg 的循環(huán)壓力。干預(yù)時(shí)間為化療前1 h至化療結(jié)束后30 min，總持續(xù)時(shí)間不能超過(guò)4 h。研究顯示，冷凍加壓治療的安全性和耐受性比冷凍療法更好，且能更大程度地降低皮膚溫度。在化療之前、化療結(jié)束時(shí)和化療結(jié)束后3 個(gè)月3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)，對(duì)比冷凍組、控制組（沒(méi)有肢體低體溫）的神經(jīng)傳導(dǎo)變化，結(jié)果顯示冷凍加壓治療組更好地保持運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)振幅。試驗(yàn)結(jié)果表示在預(yù)防CIPN 的效果上冷凍加壓療法顯示出更大的優(yōu)勢(shì)。

加壓治療與冷凍療法聯(lián)合通常用于治療急性損傷，可以改善病人對(duì)低溫的耐受性，提高冷凍的程度和深度。冷凍加壓可能是由于加壓減少了冷凍設(shè)備與身體組織之間的空間量，提高了冷療法對(duì)組織的作用，比單獨(dú)的冷凍療法有更好的冷卻效果[24]。冷凍加壓比冷凍療法（冷卻而不壓縮）更快達(dá)到更低的溫度，增加冷卻速率[25]。

2 加壓療法防治CIPN 的原理

2.1 阻斷神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)

周?chē)窠?jīng)有兩套血管系統(tǒng):外來(lái)系統(tǒng)，即局部營(yíng)養(yǎng)血管和神經(jīng)外膜血管；內(nèi)在系統(tǒng)，即神經(jīng)內(nèi)膜內(nèi)縱行走向的毛細(xì)血管網(wǎng)[26]。血管系統(tǒng)通過(guò)血液的流動(dòng)向周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)輸送氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的同時(shí)，也將藥物運(yùn)輸至周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)。Hirata 等[27]對(duì)6 名成年女子的前臂、腕部及手指分別進(jìn)行加壓（壓迫強(qiáng)度10～40 mmHg、壓迫帶幅寬度為3～15 cm），結(jié)果顯示手指的血流量都有下降。Nakahashi 等[28]發(fā)現(xiàn)對(duì)受試者的下肢加壓會(huì)降低腳趾的皮膚血流量。Tsuyuki 等[12-13]的研究表示，佩戴手術(shù)手套可有效降低手指指尖的溫度，說(shuō)明佩戴手術(shù)手套可能降低指尖的血流量。Ohno 等[17]的研究指出對(duì)四肢加壓可以增加小動(dòng)脈流向動(dòng)靜脈吻合處的血流量，使毛細(xì)血管流量保持在最低限度。上述研究表明加壓療法預(yù)防CIPN 的原理可能是化療藥物輸注期間通過(guò)穿戴設(shè)備對(duì)四肢進(jìn)行持續(xù)加壓，減少末梢循環(huán)血流量，防止過(guò)多的藥物在外周組織神經(jīng)滯留，使藥物在表皮神經(jīng)暴露減少，從而減輕化療藥物對(duì)末梢神經(jīng)的損傷。目前，加壓療法預(yù)防CIPN 的研究人群主要是使用紫衫類化療藥物的病人，而對(duì)于使用其他化療藥物人群的研究較少見(jiàn)，這可能與紫衫類化療藥引起的CIPN 的機(jī)制是直接損傷神經(jīng)軸索有關(guān)[4]。

2.2 加速靜脈回流

在非藥物輸注時(shí)段，通過(guò)穿戴IPC 裝置，給予病人下肢間歇性壓力，促進(jìn)靜脈回流，改善肢體組織和末梢神經(jīng)供血供氧，加速?gòu)U棄代謝產(chǎn)物排出，達(dá)到治療CIPN 的作用。有研究表明物理按摩可通過(guò)提高組織皮膚的溫度、增加血流量幫助病人減輕CIPN 的癥狀并提高生活質(zhì)量[29]，針灸療法改善CIPN 癥狀的作用機(jī)制也被認(rèn)為與血流量的改變有關(guān)[30]。同樣，IPC 也可以改善肢體組織和末梢神經(jīng)的血供情況。IPC 在加壓時(shí)可使肢體靜脈血管盡量排空，減壓時(shí)靜脈血液自動(dòng)回流，肢體反復(fù)加壓后再卸壓，改善肢體血液循環(huán)[21]。Winberg 等[22]的研究結(jié)果進(jìn)一步證明，IPC 具有改善和治療CIPN 的潛力。期待未來(lái)更多的研究證實(shí)IPC 治療和改善CIPN 癥狀的效果。

3 加壓療法的影響因素

3.1 加壓時(shí)長(zhǎng)

對(duì)于加壓時(shí)長(zhǎng)的選擇原因，相關(guān)研究均未給出具體的解釋。如 Tsuyuki 等[12]是參考冷凍手套的研究確定的加壓時(shí)長(zhǎng)，而Kanbayashi 等[13]則是參考了Tsuyuki等[12]的研究。但通過(guò)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)白蛋白結(jié)合型紫杉醇的血藥濃度的峰值時(shí)間平均為30 min[31]。Tsuyuki等[12]對(duì)干預(yù)側(cè)手加壓至化療后30 min，降低了干預(yù)側(cè)手在血藥濃度峰值時(shí)期的血流量，避免了手部周?chē)窠?jīng)暴露于高濃度藥物。因此，在預(yù)防白蛋白結(jié)合型紫杉醇引起的CIPN 加壓治療中，該加壓時(shí)長(zhǎng)具有一定的可行性。Ohno 等[17,32]的研究中并未對(duì)干預(yù)時(shí)長(zhǎng)的原因做出解釋，兩者都是讓病人從化療開(kāi)始穿戴壓力襪和壓力袖套24 h，穿戴時(shí)間較長(zhǎng)且并未對(duì)病人的舒適度進(jìn)行分析。加壓時(shí)長(zhǎng)應(yīng)綜合多方面的因素考慮，如藥物的血藥濃度峰值、半衰期以及病人的舒適度和依從性等。

3.2 壓力大小

加壓療法在CIPN 應(yīng)用所需要壓力尚未達(dá)成共識(shí)。Tsuyuki 等[12-13]應(yīng)用比標(biāo)準(zhǔn)尺碼小1 號(hào)的手套進(jìn)行雙層加壓，但并未測(cè)量手部所受到壓力的大小，Ohno 等[17]的研究中并未對(duì)壓力的大小進(jìn)行說(shuō)明，Yamanouchi 等[32]的研究采用了15～20 mmHg 的壓力，而B(niǎo)andla 等[23]的冷凍加壓法中采用了5～15 mmHg 的循環(huán)壓力。劉海楠[33]在不同壓力的中筒襪對(duì)下肢皮下血管血流量影響研究中發(fā)現(xiàn)，較大的壓力可以在更短的時(shí)間降低足背皮下血管血流速度，但當(dāng)加壓時(shí)間持續(xù)到35～45 min時(shí)，I 級(jí)壓力襪對(duì)血流的抑制效果可以與Ⅲ級(jí)壓力持平。壓力大小還需進(jìn)一步研究探索，同時(shí)，為達(dá)到最佳加壓效果，也應(yīng)將開(kāi)始加壓的時(shí)間點(diǎn)納入考慮范圍。

3.3 加壓部位及面積

Nakahashi 等[28]發(fā)現(xiàn)使用同樣的壓力對(duì)受試者的小腿部位和大腿部位分別進(jìn)行加壓，小腿部位對(duì)腳趾的皮膚血流量影響比大腿部位大。同時(shí)，加壓面積越大，對(duì)皮膚血流量的影響也越大。未來(lái)的研究和臨床應(yīng)用也應(yīng)選擇合適的加壓部位以及面積。

4 小結(jié)

加壓療法在預(yù)防和減輕CIPN 癥狀方面顯示出一定的潛力和優(yōu)勢(shì)。目前用于防治CIPN 的加壓類型主要有持續(xù)性壓力加壓、間歇性壓力加壓、冷凍加壓3種?，F(xiàn)有研究表明持續(xù)性壓力加壓在化療藥物輸注期間作用于四肢減少末梢循環(huán)血流量，可以預(yù)防CIPN的發(fā)生或減輕CIPN 的癥狀。而間歇性壓力加壓在CIPN 發(fā)生后、非化療藥物輸注期間作用于病人下肢，促進(jìn)靜脈回流，可以加速藥物的代謝，緩解CIPN 的癥狀，達(dá)到治療CIPN 的作用。另外，加壓還可以提高冷凍療法預(yù)防CIPN 的效果。加壓療法常用的工具主要有手術(shù)手套、壓力袖套、壓力襪套等，這些工具操作簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉，病人接受度較高，可大大提升病人對(duì)該干預(yù)措施的依從性。但是目前對(duì)于加壓療法的研究仍相對(duì)較少，且最佳壓力強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、加壓部位、加壓面積等仍需進(jìn)一步探索，還需要更多的試驗(yàn)來(lái)證明加壓療法預(yù)防及改善CIPN 癥狀的效果，以便為CIPN 的管理制定最佳策略，并為未來(lái)的臨床指導(dǎo)提供強(qiáng)有力的證據(jù)。