藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)留樣庫(kù)房管理探討

張麗麗,趙婧,郭建怡,石堅(jiān),江志杰（北京市藥品檢驗(yàn)研究院,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局仿制藥研究與評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,中藥成分分析與生物評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 102206）

藥品的貯藏條件是影響藥物安全性、有效性和穩(wěn)定性的重要因素之一[1]。藥品合理貯藏是藥品生產(chǎn)企業(yè)、流通企業(yè)和檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)的重要職責(zé)[2]，尤其是藥檢機(jī)構(gòu)，貯藏條件恰當(dāng)與否直接影響檢驗(yàn)結(jié)果[3]。藥檢機(jī)構(gòu)合理設(shè)置留樣庫(kù)房最重要的目的是為了確保檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，為國(guó)家和人民把好質(zhì)量關(guān)，確保流入市場(chǎng)的藥品質(zhì)量合格。本文通過(guò)介紹留樣庫(kù)房的管理現(xiàn)狀，分享關(guān)鍵環(huán)節(jié)的管理經(jīng)驗(yàn)，探討未來(lái)管理發(fā)展趨勢(shì)。

1 國(guó)內(nèi)外藥品貯藏的相關(guān)要求

藥典是保證藥品質(zhì)量的法定技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，是藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用和監(jiān)管各環(huán)節(jié)均應(yīng)遵循的法定依據(jù)。藥典中貯藏項(xiàng)下的規(guī)定，是藥品貯藏的基本要求，是藥檢機(jī)構(gòu)設(shè)置留樣庫(kù)的主要依據(jù)。但是，不同國(guó)家藥典貯藏項(xiàng)下的規(guī)定都不盡相同，尤其是相似貯藏條件對(duì)貯藏溫度的要求并不一致，因此藥檢機(jī)構(gòu)留樣庫(kù)貯藏溫度的設(shè)置必然也不一致[4]。如表1所示。本文比較了中國(guó)藥典（ChP）[5]、美國(guó)藥典（USP）、歐洲藥典（EP）和日本藥局方（JP）中不同貯藏條件對(duì)貯藏溫度的要求。

表1 四國(guó)藥典中不同貯藏條件的溫度要求

國(guó)產(chǎn)藥品參照《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱“ChP”）通則規(guī)定的貯藏要求制定藥品的存儲(chǔ)溫度條件，主要分為常溫或室溫（10℃-30℃）、陰涼處（20℃以下），涼暗處（避光并不超過(guò)20℃）、冷處（2℃-10℃）。包裝上沒有標(biāo)識(shí)具體溫度的，按照ChP規(guī)定的貯藏要求進(jìn)行儲(chǔ)存。

進(jìn)口藥品到國(guó)內(nèi)申報(bào)注冊(cè)階段，已將貯藏條件按照ChP進(jìn)行修訂，且有證據(jù)證明修訂后的貯藏條件能保證藥品質(zhì)量穩(wěn)定可靠。但一些特殊進(jìn)口藥品對(duì)溫度較為敏感，貯藏條件無(wú)法按照ChP進(jìn)行修訂，需嚴(yán)格執(zhí)行該國(guó)藥典的規(guī)定。

2 藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)庫(kù)房管理現(xiàn)狀

2.1 主要內(nèi)容和流程 藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)留樣庫(kù)房管理是保障藥品質(zhì)量安全的重要環(huán)節(jié)[6]。其主要內(nèi)容包括藥品入庫(kù)管理、庫(kù)存管理、出庫(kù)管理以及信息記錄等。藥品入庫(kù)管理涉及到藥品驗(yàn)收、入庫(kù)登記、分類存儲(chǔ)等方面。庫(kù)存管理涵蓋環(huán)境監(jiān)控、藥品分類整理、庫(kù)存盤點(diǎn)等。出庫(kù)管理涉及到藥品調(diào)用、出庫(kù)記錄和過(guò)期藥品處理等方面。信息記錄則包括藥品信息記錄、進(jìn)出庫(kù)記錄、溫濕度記錄、庫(kù)存記錄等。庫(kù)房管理人員通過(guò)檢驗(yàn)信息管理系統(tǒng)手動(dòng)錄入完成庫(kù)房管理相關(guān)工作。

2.2 環(huán)境設(shè)置 貯藏的溫度、濕度、光照等外界因素均會(huì)影響藥品質(zhì)量，直接關(guān)系藥品的有效性和安全性[7]。

2.2.1 溫度 研究[8]報(bào)道，溫度每升高10℃，藥品自身反應(yīng)速率會(huì)加快2-4倍。部分藥品溫度升高時(shí)會(huì)出現(xiàn)變性、變質(zhì)等，溫度降低時(shí)可能出現(xiàn)結(jié)晶、粘連、凍裂等。不同溫度下，藥品的穩(wěn)定性也有所不同[9]，合適的貯藏溫度對(duì)藥品質(zhì)量具有重要意義。

根據(jù)國(guó)內(nèi)外藥品貯藏的相關(guān)要求，藥檢機(jī)構(gòu)一般設(shè)置4種溫度控制的留樣庫(kù)房，將貯藏條件為冷處（2℃-10℃）的藥品存放在2℃-8℃留樣庫(kù)，陰涼處（20℃以下）的藥品存放在14℃-20℃留樣庫(kù)，常溫的藥品存放在20℃-25℃留樣庫(kù)即可滿足要求。藥檢機(jī)構(gòu)可選取ChP和國(guó)外藥典中貯藏溫度的交叉部分來(lái)設(shè)置留樣庫(kù)溫度，以滿足不同國(guó)家藥典要求，同時(shí)最大限度發(fā)揮留樣庫(kù)使用效率。針對(duì)國(guó)外藥典，藥檢機(jī)構(gòu)受理此類進(jìn)口藥品數(shù)量較少，可在保留原留樣庫(kù)基礎(chǔ)上，通過(guò)增設(shè)8℃-15℃控溫設(shè)備以滿足貯藏需求。

2.2.2 濕度 依據(jù)《藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范》[10]（以下簡(jiǎn)稱“GSP”）中對(duì)藥品濕度要求：儲(chǔ)存藥品相對(duì)濕度為35%-75%。GSP作為藥檢機(jī)構(gòu)留樣庫(kù)房控制濕度的管理依據(jù)，留樣庫(kù)房據(jù)此配備必要的濕度調(diào)節(jié)設(shè)施，裝有去濕機(jī)，相對(duì)濕度控制在35%-75%。

2.2.3 光照 光照是產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)所必需的活化能，藥物暴露在陽(yáng)光下會(huì)發(fā)生氧化、降解等反應(yīng)，導(dǎo)致藥品變質(zhì)、失效[11]。很多西藥如果長(zhǎng)期處于陽(yáng)光直射的環(huán)境下很容易發(fā)生水解、還原、氧化等反應(yīng)，從而導(dǎo)致藥物逐漸失去應(yīng)有的療效或變質(zhì)，比如維生素類藥品遇光很容易發(fā)生分解變質(zhì)[12]。

國(guó)產(chǎn)藥品參照《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱“ChP”）通則規(guī)定的貯藏要求制定藥品的存儲(chǔ)條件，一般分為避光（避免日光直射）、遮光（用不透光的容器包裝）等。因此，本機(jī)構(gòu)庫(kù)房樣品采用密集架放置，設(shè)置加厚深色窗簾，保證所有樣品處于避光的位置儲(chǔ)存，減少了樣品入庫(kù)時(shí)區(qū)分樣品是否避光所造成的風(fēng)險(xiǎn)和工作量。

2.3 溫度監(jiān)控 按照本機(jī)構(gòu)樣品庫(kù)溫濕度驗(yàn)證相關(guān)規(guī)定，為保證留樣庫(kù)的溫濕度控制范圍滿足留樣的要求，每年兩次對(duì)樣品庫(kù)進(jìn)行溫濕度分布驗(yàn)證，按照驗(yàn)證報(bào)告的結(jié)果，庫(kù)房科學(xué)配備監(jiān)測(cè)溫濕度等貯藏條件的電子設(shè)備，將溫度探頭放置在溫度波動(dòng)最大的監(jiān)控點(diǎn)位，持續(xù)自動(dòng)監(jiān)測(cè)并以數(shù)據(jù)的形式記錄留樣貯藏條件信息，并規(guī)定了監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)的管理要求，對(duì)即將超出貯藏條件范圍的情況發(fā)出警示信息，手機(jī)可實(shí)時(shí)監(jiān)控，使用《溫濕度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)登記表》詳細(xì)記錄檢查日期、有無(wú)異常數(shù)據(jù)、有無(wú)傳感器異常等。

2.4 特殊藥品管理 麻醉藥品、第一類精神藥品是實(shí)行國(guó)家特殊藥品管制的品種[13]（以下簡(jiǎn)稱“特殊藥品”）。儲(chǔ)存特殊藥品的專柜使用保險(xiǎn)柜，由專人專柜負(fù)責(zé)、雙人雙鎖管理，安裝視頻監(jiān)控設(shè)備，庫(kù)房還應(yīng)安裝自動(dòng)報(bào)警裝置并與當(dāng)?shù)毓膊块T聯(lián)網(wǎng)，安全監(jiān)控設(shè)施設(shè)備應(yīng)保持正常運(yùn)行[14]，進(jìn)一步加強(qiáng)了特殊藥品的安全防范措施。特殊藥品庫(kù)房配備足夠的保險(xiǎn)柜，藥品入庫(kù)時(shí)必須貨到即驗(yàn)、雙人清點(diǎn)驗(yàn)收到最小包裝、驗(yàn)收記錄雙人簽字[15]。入庫(kù)接收采用專用表格交接記錄，內(nèi)容包括：日期、檢驗(yàn)編號(hào)、品名、批號(hào)、規(guī)格、單位、數(shù)量、接收人簽字、檢驗(yàn)人員簽字、庫(kù)房管理人員簽字。

3 存在的問(wèn)題

3.1 溫度要求不全面 與USP和EP相比，ChP中缺少對(duì)冷凍貯藏條件的定義。然而，我國(guó)現(xiàn)行GSP中存在對(duì)冷凍藥品的描述，且日常工作中冷凍藥品存在。

3.2 濕度提示 濕度是企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品的質(zhì)量特性對(duì)藥品進(jìn)行合理儲(chǔ)存的關(guān)鍵因素，一般藥品無(wú)特殊要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將特殊藥品的濕度要求印制在藥品包裝上，提示貯藏條件根據(jù)藥品包裝上標(biāo)識(shí)執(zhí)行。

3.3 管理信息化手段有待提高 一般庫(kù)房采用庫(kù)房清單進(jìn)行管理，自引入LIMS[16]（實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)）進(jìn)行樣品管理后，由管理人員手動(dòng)錄入樣品實(shí)際入庫(kù)數(shù)量、調(diào)用、銷毀的數(shù)據(jù)，記錄樣品的入庫(kù)、調(diào)用、銷毀等全過(guò)程流轉(zhuǎn)[17]，但是仍不能實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)化管理及數(shù)據(jù)實(shí)時(shí)更新。

4 建議

4.1 溫濕度要求 建議ChP完善對(duì)溫度中冷凍以及濕度要求的定義。只有藥典中對(duì)貯藏條件的定義更加全面，藥檢機(jī)構(gòu)才能對(duì)留樣庫(kù)房的溫度范圍設(shè)置更加清晰。

4.2 庫(kù)房信息化管理 為保證樣品數(shù)量準(zhǔn)確，按時(shí)完成樣品入庫(kù)、分揀、調(diào)取，定期完成盤庫(kù)、處理。依托LIMS系統(tǒng)[18]升級(jí)改造，預(yù)期可實(shí)現(xiàn)的功能有：①手機(jī)端查看庫(kù)房?jī)?nèi)部情況，實(shí)時(shí)溫濕度、出入人員人臉拍照、出入庫(kù)樣品與人員信息綁定、除濕機(jī)水量監(jiān)控；②手機(jī)調(diào)控空調(diào)溫度設(shè)置；③關(guān)聯(lián)庫(kù)房和留樣的貯藏條件信息，對(duì)于留樣庫(kù)房選擇錯(cuò)誤的及時(shí)報(bào)警提示，避免留樣存儲(chǔ)在不匹配的庫(kù)房。

進(jìn)一步完善、加強(qiáng)LIMS的功能，集成更多的日常檢驗(yàn)中的管理工作，需要開發(fā)更多的檢驗(yàn)?zāi)K，理清更多的流程制度，豐富LIMS系統(tǒng)，規(guī)范檢驗(yàn)業(yè)務(wù)流程和管理體制，使檢驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)一步提升。

4.3 檢品標(biāo)識(shí) 檢品經(jīng)收檢人接收后，粘貼的標(biāo)識(shí)應(yīng)嚴(yán)格保持識(shí)別的唯一性，以確保檢品在制備、流轉(zhuǎn)、檢驗(yàn)、儲(chǔ)存、退樣等過(guò)程中的可追溯性，以防發(fā)生混淆[19]。檢品標(biāo)識(shí)作為檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)樣品流轉(zhuǎn)識(shí)別樣品的唯一標(biāo)簽，一般采用檢品編號(hào)或二維碼的方式呈現(xiàn)。依托LIMS系統(tǒng)升級(jí)改造，預(yù)期可實(shí)現(xiàn)的功能有：①充實(shí)檢品標(biāo)識(shí)的內(nèi)容，包含該樣品歸屬的檢驗(yàn)科室或應(yīng)入庫(kù)的庫(kù)房名稱、位置、溫儲(chǔ)要求及數(shù)量；②可通過(guò)手持平板電腦掃碼唯一性標(biāo)識(shí)上的條形碼，關(guān)聯(lián)每個(gè)獨(dú)立包裝樣品的流轉(zhuǎn)環(huán)節(jié)，掌握樣品處于已接收、待檢驗(yàn)、檢驗(yàn)中、檢驗(yàn)完畢、留樣中、已調(diào)出等樣品狀態(tài)。

4.4 留樣位置 在留樣存儲(chǔ)方面，對(duì)留樣進(jìn)行分區(qū)集約化存儲(chǔ)，減少空間和能源占用，降低存儲(chǔ)成本，建議打破原本按照檢品系列號(hào)順序放置的方式。依托LIMS系統(tǒng)升級(jí)改造，預(yù)期可實(shí)現(xiàn)的功能有：①受理完成時(shí)自動(dòng)生成留樣信息，實(shí)現(xiàn)掃碼出入庫(kù)，留樣“對(duì)號(hào)入座”，記錄樣品的名稱、規(guī)格、批號(hào)以及存放位置等信息，留樣位置可變更并記錄，提高留樣查找、盤點(diǎn)和出入庫(kù)的管理效率；②存儲(chǔ)位置管理上運(yùn)用信息化手段，對(duì)庫(kù)房各存放位置統(tǒng)一編碼[20]。

4.5 留樣出庫(kù) 留樣出庫(kù)管理要嚴(yán)格按照出庫(kù)程序，依托LIMS系統(tǒng)升級(jí)改造，預(yù)期可實(shí)現(xiàn)的功能有：①留樣調(diào)用流程，自動(dòng)記錄留樣調(diào)用信息，并核減留樣數(shù)量；②留樣處置，自動(dòng)判斷處理期限是否合規(guī)，處理記錄完整、可查可追溯。

4.6 留樣提醒 檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)留樣數(shù)量及留樣的信息量大，為了更好地提高工作效率，應(yīng)利用好信息化這個(gè)重要“抓手”。依托LIMS系統(tǒng)升級(jí)改造，預(yù)期可實(shí)現(xiàn)的功能有：①根據(jù)留樣期限自動(dòng)提醒留樣管理員到期處置，審慎及時(shí)銷毀去除庫(kù)房留樣，規(guī)劃留樣空間；②特殊藥品檢驗(yàn)全流程標(biāo)記，并做留樣有效期到期處理提醒。

5 結(jié)語(yǔ)

藥品的功效與質(zhì)量和人們的生命安全息息相關(guān)，要確保藥品作用的充分發(fā)揮，就必須做好藥品的庫(kù)房管理與貯藏工作。在庫(kù)房管理方面，應(yīng)將出入庫(kù)管理、庫(kù)房設(shè)置、藥品有效期管理等作為切入點(diǎn)，持續(xù)提升系統(tǒng)適用性，采取更有針對(duì)性的管理措施，持續(xù)探討藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)留樣庫(kù)房管理模式。在保證藥品質(zhì)量方面，藥品生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用各個(gè)環(huán)節(jié)都承擔(dān)著重要的角色，雖然我國(guó)現(xiàn)行GSP對(duì)藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)的設(shè)施和設(shè)備有嚴(yán)格要求，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》[21]（簡(jiǎn)稱GMP）對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境的溫度、濕度有要求，但是對(duì)其貯藏藥品的庫(kù)房并沒有明確的溫度要求。因此，藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)留樣庫(kù)房合理化設(shè)置，也是藥品企業(yè)留樣庫(kù)房管理的參照依據(jù)，是滿足貯藏需求和保障藥品質(zhì)量的有效方法。