北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)、韓學(xué)堯團(tuán)隊(duì)提出糖尿病干預(yù)新靶點(diǎn)

近日，北京大學(xué)人民醫(yī)院紀(jì)立農(nóng)、韓學(xué)堯團(tuán)隊(duì)最新研究成果“Rare Variant in Metallothionein 1E Increases the Risk of Type 2 Diabetes in a Chinese Population”在線發(fā)表于國(guó)際權(quán)威糖尿病期刊Diabetes Care雜志上，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列的遺傳學(xué)研究、模型驗(yàn)證和機(jī)制研究，深度探索了金屬硫蛋白1E（MT1E）在糖尿病發(fā)病中的作用及其機(jī)制，并為未來糖尿病治療提供了新的潛在靶點(diǎn)。

糖尿病是涉及全球的一個(gè)主要健康問題，在過去的幾十年中，糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)。隨著全球老齡化進(jìn)程的加速和人們生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率預(yù)計(jì)將繼續(xù)上升，是世界上增長(zhǎng)最快的慢性疾病之一。我國(guó)是糖尿病大國(guó)，患病人數(shù)位居世界首位。據(jù)估算，我國(guó)有近1.5億糖尿病患者，其中2型糖尿病占90%以上，已經(jīng)成為威脅我國(guó)民眾健康的重大公共衛(wèi)生和醫(yī)學(xué)問題。2型糖尿病是一種病因高度異質(zhì)性的慢性代謝性疾病，涉及遺傳、環(huán)境、生活方式等多個(gè)因素，發(fā)病率與基因變異、生物通路或機(jī)制以及環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。

既往研究中發(fā)現(xiàn)了許多與糖尿病相關(guān)的基因變異及其相關(guān)的生物通路或機(jī)制。隨著一種用于尋找與復(fù)雜遺傳疾病關(guān)聯(lián)基因的重要手段——全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）的深入，已發(fā)現(xiàn)許多與2型糖尿病有關(guān)的常見和罕見遺傳變異，但總體上只能解釋遺傳性的一小部分，而對(duì)于復(fù)雜的2型糖尿病，先前的研究由于樣本量有限，未能檢測(cè)到一些重要的罕見變異。

為了補(bǔ)充全基因組關(guān)聯(lián)研究的不足，紀(jì)立農(nóng)、韓學(xué)堯團(tuán)隊(duì)將早發(fā)糖尿病患者的遺傳學(xué)機(jī)制作為主要研究方向，采用全外顯子測(cè)序?qū)υ绨l(fā)糖尿病家系（家族中有成員在較早的年齡段就患有糖尿?。┻M(jìn)行測(cè)序。經(jīng)過數(shù)據(jù)篩選，發(fā)現(xiàn)了一種與糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的罕見變異體——p.C36Y(rs766233163)，位于金屬硫蛋白1E（MT1E）的基因中。至此，研究團(tuán)隊(duì)確定MT1E的p.C36Y突變是最可能的潛在致病基因變異。

為進(jìn)一步探索這一現(xiàn)象，研究者對(duì)MT1E p.C36Y進(jìn)行了更深入的研究，選取北京社區(qū)人群中545名糖尿病患者、797名糖尿病前期患者和1282名糖耐量正常的人群進(jìn)行測(cè)序，共發(fā)現(xiàn)7名MT1 E p.C36Y攜帶者，這些攜帶者都是糖尿病前期或糖尿病患者。

根據(jù)蛋白質(zhì)序列中氨基酸位點(diǎn)的變化，研究者發(fā)現(xiàn)，與MT1E p.C36C的患者相比，MT1E p.C36Y的攜帶者表現(xiàn)出更高的HbA1c（過去三個(gè)月的血糖平均水平）、BMI、餐后血糖及胰島素水平，表現(xiàn)出高血糖、肥胖等代謝異常，人群隊(duì)列驗(yàn)證MT1E p.C36Y與糖尿病的相關(guān)性。隨后研究者利用小鼠模型證明，MT1E p.C36Y突變的過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致小鼠的體重增加、血糖上升和脂肪肝等人類突變相似的表型，而過表達(dá)未突變的正常蛋白MT1E p.C36C的小鼠則表現(xiàn)出體重和血糖降低等人類突變相反的表型。

該研究揭示了MT1E p.C36Y與2型糖尿病及肥胖的關(guān)聯(lián)，并證實(shí)了MT1E基因?qū)μ谴x異常及肥胖的保護(hù)作用，提示MT1E可能通過增強(qiáng)脂肪組織中的脂肪燃燒來改善代謝，可能是潛在的降糖和減重藥物開發(fā)的靶點(diǎn)。

這是一項(xiàng)糖尿病遺傳-轉(zhuǎn)化研究，涵蓋從家系篩查、隊(duì)列驗(yàn)證、功能研究和模型驗(yàn)證的全過程。通過對(duì)比和分析這些人的基因序列，發(fā)現(xiàn)了與糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)的罕見變異體，并深度揭示了MT1E基因及其p.C36Y變異在糖尿病中的作用，提出了糖尿病干預(yù)的新靶點(diǎn)。

北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科的鄒顯彤副研究員、胡夢(mèng)蝶博士、黃秀婷博士和周靈麗副主任醫(yī)師為論文共同第一作者，韓學(xué)堯副教授和紀(jì)立農(nóng)教授為共同通訊作者。該研究的部分工作得到了北京大學(xué)人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室的馬麗萍和何香軍等老師的協(xié)助。該項(xiàng)目為國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃并得到北京市自然科學(xué)基金支持。