基于數(shù)據(jù)挖掘探討滇女金丸治療卵巢功能早衰及其相關(guān)卵巢疾病的臨床可行性

馮曉軍，邱月，李江月，孫偉

1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 濟南 250001

2. 四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041

3. 紅云制藥集團股份有限公司，四川 成都 610041

卵巢功能早衰（POF）是一種多病因所致的卵巢功能衰竭，可導(dǎo)致患者不孕及雌激素水平降低，因其病因多且復(fù)雜，是女性常見病癥之一[1-3]，而卵巢低反應(yīng)和卵巢儲備功能低下為POF 的前期反應(yīng)[4-6]。POF 發(fā)病率日趨增大，患病年齡呈逐步年輕的趨勢。治療方面，西醫(yī)普遍采用雌孕激素序貫療法，但停用后癥狀反復(fù)，且長期使用激素有一定風(fēng)險；中醫(yī)則采用辨證方法，針對腎虛、氣虛血瘀癥狀辨證施治，療效顯著，不良反應(yīng)少[7-9]。

滇女金丸以熟地黃、當(dāng)歸、阿膠（燙珠）為君藥，補腎滋陰，補血活血；以肉蓯蓉、續(xù)斷、杜仲（鹽炙）、桑寄生加強補腎，炙黃芪、黨參、白術(shù)、白芍（酒炙）、山藥、茯苓、甘草養(yǎng)血益氣，香附（醋炙）、川芎、陳皮、木香、砂仁行氣疏肝，三七（熟）、牛膝、益母草、延胡索（醋炙）、地榆、白薇、黃芩活血涼血，艾葉（醋炙）、荊芥（炒）、海螵蛸、益智仁（鹽炙）、椿皮收斂固澀，丁香、小茴香（鹽炙）、肉桂溫陽驅(qū)寒，麥冬、酸棗仁（清炒）寧心安神，補腎養(yǎng)血、調(diào)經(jīng)止帶；從肝、腎、脾、心四個方面共同調(diào)節(jié)卵巢功能?？捎糜谀I虧血虛引起的月經(jīng)不調(diào)、帶下量多、腰膝酸軟、小腹疼痛，與中醫(yī)治療POF 病癥相似。

本研究通過收集、整理治療POF 及其早期癥狀的中藥臨床方劑，進行藥材頻次、性味、歸經(jīng)、藥效分類、關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 分析，與滇女金丸的處方特點進行比較、分析，探討滇女金丸治療POF 及相關(guān)病癥的臨床可行性，為滇女金丸的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略使用中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，以（“卵巢功能早衰”or“卵巢儲備功能”or“卵巢低反應(yīng)”or“卵巢功能不足”）and（“臨床”or“例”）等為關(guān)鍵詞檢索上述數(shù)據(jù)庫，發(fā)表時間不做約束。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)研究對象是確診為POF 及其相關(guān)疾病的具有臨床數(shù)據(jù)和療效的文獻(xiàn)；治療和干預(yù)的手段為中醫(yī)藥，或以中藥為主；提供完整的中藥方劑；提供明確的診療評估標(biāo)準(zhǔn)且有明確治愈標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)非中藥治療為主（西藥治療）；沒有完整方劑；沒有臨床數(shù)據(jù)支撐；方劑重復(fù)。

1.4 資料整理根據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》對方劑中藥材名稱及炮制品與非炮制品統(tǒng)一，如山萸肉統(tǒng)一為山茱萸、旱蓮草統(tǒng)一為墨旱蓮、蓮肉統(tǒng)一為蓮子、阿膠珠統(tǒng)一為阿膠、炒白芍統(tǒng)一為白芍、炒白術(shù)與煨白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)等。

根據(jù)《中藥學(xué)》對藥材按功效進行藥學(xué)分類；根據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》對藥材進行藥性、藥味、歸經(jīng)歸類。

1.5 數(shù)據(jù)處理采用Excel2020 軟件對所收集整理的藥材使用頻次、性味、歸經(jīng)、功效類別進行統(tǒng)計分析。將方劑中出現(xiàn)的藥材記為T，未出現(xiàn)的記為F，將所有方劑匯總作為數(shù)據(jù)源，使用SPSS Modeler 18 中的Apriori 模版對藥材進行關(guān)聯(lián)性分析。

2 數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果

本研究最終收集有效文獻(xiàn)87 篇，合計有效方劑89 個，藥材140 種。

2.1 藥材使用頻率見表1。使用頻率大于10%的藥材共有36 種，大于20%的共有13 種。在使用頻率大于10%的藥材中滇女金丸占14 味藥材，其中滇女金丸君藥熟地黃與當(dāng)歸的使用頻次最高，使用頻率分別為82.02%、64.04%。

表1 使用頻率＞20%的藥材

2.2 藥材性味、歸經(jīng)分類見圖1。從藥材性味歸經(jīng)上看，滇女金丸處方和文獻(xiàn)方劑用藥規(guī)律和特點極為相似。具體表現(xiàn)在，文獻(xiàn)方劑藥材中以溫性藥材居多，其次為寒性和平性，累計占比超過90%，而滇女金丸處方藥材同樣以溫性藥材為主，其次為平性和寒性，累積占比也超過了90%，藥性方面二者表現(xiàn)一致。藥味方面，滇女金丸處方藥材與文獻(xiàn)方劑藥材也具有同樣規(guī)律，均以甘、苦和辛味藥材為主，三種藥味累積占比超過80%，其中，又以甘味藥材占比居首。歸經(jīng)方面，滇女金丸處方與文獻(xiàn)方劑所用藥材均以歸肝、腎、脾經(jīng)為主，其中又以歸肝經(jīng)居多，歸肝、腎、脾經(jīng)累積占比超過55%。

圖1 藥材性味、歸經(jīng)環(huán)形統(tǒng)計圖

2.3 藥材藥效學(xué)分類見圖2。從藥材藥效學(xué)分類來看，滇女金丸處方藥材與文獻(xiàn)方劑藥材所用藥材特點一致。均以補虛藥、活血化瘀藥、清熱藥為主，累積占比分別達(dá)到55%以上，其中又以補虛藥占比最高。

圖2 藥材藥效學(xué)分類環(huán)形統(tǒng)計圖

2.4 Apriori 分析

2.4.1 文獻(xiàn)方劑中置信度為1 的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表2。使用IBM SPSS Modeler 18.0 對整理的方劑進行關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法分析藥材組合數(shù)據(jù)。設(shè)定支持度≥10%，置信度≥80%共得到262 個關(guān)聯(lián)規(guī)則，其中置信度為1 的有29 個。

表2 文獻(xiàn)方劑中置信度為1 的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.2 滇女金丸與文獻(xiàn)方劑一致的關(guān)聯(lián)規(guī)則見表3。對滇女金丸處方藥材進行關(guān)聯(lián)規(guī)則Apriori 算法分析，與文獻(xiàn)方劑一致的關(guān)聯(lián)規(guī)則有27 個，置信度為1 的有5 個。

表3 滇女金丸與文獻(xiàn)方劑一致的關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4.3 文獻(xiàn)方劑與滇女金丸處方一致的常用藥材配伍見表4。由上述可知，文獻(xiàn)方劑與滇女金丸處方一致的常用藥材配伍有：熟地黃-當(dāng)歸、熟地黃-山藥、熟地黃-川芎等。

表4 文獻(xiàn)方劑與滇女金丸處方一致的常用藥材配伍

2.4.4 藥材關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)圖見圖3～4。由關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，滇女金丸中共有24 個治療POF 的常用臨床藥對，占比66.7%，其中包括2 個君藥和5 個臣藥及部分佐使藥。由此可見，滇女金丸中君藥、臣藥及部分佐使藥間存在常用配伍關(guān)系，其中以熟地黃、當(dāng)歸為中心，與各藥材配伍，而這些藥材配伍關(guān)系在文獻(xiàn)方劑中已大量應(yīng)用。

圖3 文獻(xiàn)方劑頻率大于10%藥材關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)圖

圖4 滇女金丸處方藥材關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并沒有POF 的病名，而是根據(jù)其癥狀記載為“月經(jīng)過少”“閉經(jīng)”“不孕”等癥狀。目前為止，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍然無法確定POF 及其相關(guān)疾病的發(fā)病原因，而中醫(yī)則認(rèn)為POF 的病機為腎虛血瘀、精血虧虛[10-11]。當(dāng)女子腎氣虛、血虛時，則會有月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)，甚至閉經(jīng)、不孕，并逐漸發(fā)展為POF 等卵巢疾病[12]。

本研究基于文獻(xiàn)收集、數(shù)據(jù)分析顯示，在使用中藥治療POF 及其相關(guān)疾病中，常用熟地黃、當(dāng)歸、菟絲子、山茱萸、枸杞子、山藥、淫羊藿、白芍、女貞子等藥材。熟地黃屬于臨床常用補腎中藥，李時珍認(rèn)為熟地黃可治療“女子傷中胞漏，經(jīng)候不調(diào)，胎產(chǎn)百病”，如血虛癥、婦女月經(jīng)不調(diào)、崩漏等[13]。當(dāng)歸補血活血，調(diào)經(jīng)止痛，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸能夠推動骨髓造血作用，減少子宮平滑肌收縮，減緩?fù)唇?jīng)[14-15]。二者皆為治療POF 及其相關(guān)疾病的常用藥。阿膠在治療POF 方面雖不常用，但阿膠在傳統(tǒng)中醫(yī)系統(tǒng)中被譽為“補血圣藥”，可滋陰補血，治療各種出血及血瘀癥[16]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，阿膠能夠增強卵巢和卵泡的發(fā)育及生殖細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)，對卵巢細(xì)胞凋亡具有較強的抵抗作用[17]。除君藥外，研究表明，滇女金丸方劑中其他藥材，也有輔助卵巢功能方面的作用，如香附[18-19]、川芎[20]、白術(shù)[21]、肉桂[22]、砂仁[23]、炙甘草[24]、延胡索[25-26]、益母草[27-29]可治療月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)；杜仲[30]、黃芩[31]、砂仁[32]可安胎；三七[33]可輔助子宮內(nèi)膜修復(fù)。

文獻(xiàn)方劑中藥材藥性主要以溫、平、寒性為主，藥味則以甘、苦、辛味為主，藥效分類上以補虛藥、活血化瘀藥和清熱藥為主，其中補虛藥中又以補腎養(yǎng)血藥為主，說明治療POF 及相關(guān)病癥以溫補氣血，補腎填精為要，從補腎、活血養(yǎng)血兩方面入手，共同調(diào)節(jié)卵巢功能。滇女金丸在藥性、藥味、藥效學(xué)分類上與文獻(xiàn)方劑用藥特點和規(guī)律一致，以甘味藥補益，以辛味藥散瘀，以補腎養(yǎng)血藥治療腎虛、血虛證，以活血化瘀藥治療血瘀證。

從歸經(jīng)看，文獻(xiàn)方劑藥材主要以歸肝、腎、脾經(jīng)為主，這說明對于POF 的治療，主要從肝、腎、脾入手。肝藏血，腎藏精，精血同源，是保證月經(jīng)規(guī)律性的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝主疏泄，腎主閉藏，開合閉藏，肝腎功能相輔相成，藏瀉有序，才能保證女性的經(jīng)期正常。而脾主運化，統(tǒng)攝血液，所以能夠固攝子宮，是氣血生化的源頭，只有脾化生氣血，腎精得以充養(yǎng)，經(jīng)血才能化生有源，血海充盈，月經(jīng)才能穩(wěn)定。滇女金丸藥材同樣以歸肝、脾、腎三經(jīng)為主，在補腎的同時輔以疏肝、補脾，從源頭調(diào)節(jié)氣血，輔助卵巢功能正常運轉(zhuǎn)。

文獻(xiàn)方劑基于關(guān)聯(lián)分析的藥對規(guī)律結(jié)果顯示，在治療POF 及其相關(guān)疾病中，主要以熟地黃、當(dāng)歸、菟絲子等為中心，各藥相互配伍，最終組成方劑。在支持度≥10%，置信度≥80%的條件下，共得到262 個關(guān)聯(lián)規(guī)則，置信度為100%的關(guān)聯(lián)規(guī)則有29 個，其中與滇女金丸一致的關(guān)聯(lián)規(guī)則有27 個，置信度為1 的關(guān)聯(lián)規(guī)則有5 個。共得到24 個治療POF 及其相關(guān)疾病的常用藥對，包括了滇女金丸的2 個君藥，5 個臣藥和部分的佐使藥；其中主要以熟地黃、當(dāng)歸為中心與其他藥材配伍，還包括了由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎配伍組成的四物湯。

熟地黃補血滋陰，益精填髓養(yǎng)肝腎，納氣，甘而微溫；當(dāng)歸補血活血養(yǎng)血，辛甘性溫，調(diào)經(jīng)止痛。熟地黃配當(dāng)歸，一走一守，加強了益腎滋陰補血，是補血活血、調(diào)理沖任必用之品，對婦女陰虧血虛，月經(jīng)不調(diào)，崩漏等具有良好的治療效果；白芍養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，斂陰止汗，柔肝止痛，平抑肝陽。熟地黃配白芍，二藥伍用，則能養(yǎng)陰補血，肝腎并補，可治療凡肝腎陰虛所致的經(jīng)行后期，月經(jīng)量少，閉經(jīng)，不孕癥等[34-35]。而白芍與當(dāng)歸相配補益營血之力得以增強，能養(yǎng)血調(diào)肝止痛[36]。

當(dāng)歸與熟地黃、白芍、川芎伍用，即四物湯。四物湯被稱為補血基礎(chǔ)方，歷代醫(yī)家譽之為調(diào)血之要劑，是中醫(yī)補血調(diào)血的經(jīng)典方劑和常用方劑[37]。《蒲輔周醫(yī)方經(jīng)驗》中提到，“此方為一切血病的通用方”，《歷代名醫(yī)良方注釋》中冉雪峰則評論：“本方用之得當(dāng)，可以生血，可以補血，可以和血，可補血之虛，可濡血之燥?！薄夺t(yī)學(xué)正傳》則謂本方是“婦人眾疾之總司”。張秉成《成方便讀》中提到：“血虛多滯，經(jīng)脈隧道，不能滑利通暢，又恐地、芍純陰之性，無溫養(yǎng)流動之機，故必加以當(dāng)歸、川芎辛香溫潤，能養(yǎng)血而行血中之氣，以流動之?！狈街挟?dāng)歸補血養(yǎng)肝，和血調(diào)經(jīng)；熟地黃滋腎補血，以養(yǎng)胎宮；白芍養(yǎng)血和營；川芎和血行氣。四藥配伍，動靜結(jié)合、剛?cè)嵯酀?，為婦科調(diào)經(jīng)的常用配伍結(jié)構(gòu)。通過調(diào)節(jié)方中配比，加減用藥，可治療沖任虛損，血虛血滯，月經(jīng)不調(diào)，臍腹痛，崩中漏下，血瘕塊硬，陣發(fā)疼痛，血下不止，產(chǎn)后下虛，及各種血虛癥[38]。滇女金丸在四物湯的基礎(chǔ)上，配伍阿膠等藥材，擅于補腎養(yǎng)血，調(diào)經(jīng)止帶，常用于治療婦女月經(jīng)不調(diào)、崩中漏下等經(jīng)產(chǎn)諸疾，如《攝生秘剖》之調(diào)經(jīng)種子丸治療婦人月經(jīng)不調(diào)，久不受孕。

滇女金丸中其他藥材也常作藥對，如香附疏肝解郁，理氣寬中，調(diào)經(jīng)止痛，為理氣止痛之要藥。香附與熟地黃配伍，可增加熟地黃補血的功效，治療妊娠脾腎虧損，帶脈無力，小腹作疼，可配伍白術(shù)、杜仲等，如《傅青主女科》安奠二天湯[39]。山藥補脾養(yǎng)胃，生津益肺，補腎澀精。熟地黃配山藥，滋腎固精，脾腎兩補[34]。白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，與當(dāng)歸合用可補氣生血，陽生陰長。川芎為血中之氣藥，能上行頭目，下行血海，與當(dāng)歸相配伍可使補血而不滯血，行血而不傷血，用于營血瘀滯證[40]。

綜上所述，本研究通過檢索中國知網(wǎng)、萬方等文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，收集、整理具有臨床數(shù)據(jù)支撐治療POF 及其相關(guān)疾病的中藥方劑文獻(xiàn)資料，并對文獻(xiàn)中方劑出現(xiàn)的藥材進行頻次、性味、歸經(jīng)、藥效分類、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，分析了文獻(xiàn)方劑治療POF 及其相關(guān)疾病的用藥特點及規(guī)律。結(jié)果顯示，與滇女金丸的處方用藥特點及規(guī)律基本一致，文獻(xiàn)方劑中藥材使用頻次最高的熟地黃、當(dāng)歸為滇女金丸的君藥，重在補腎養(yǎng)血，文獻(xiàn)方劑中藥材性味、歸經(jīng)、藥效分類各占比與滇女金丸處方藥材占比相似，Apriori 分析顯示，滇女金丸常用藥對配伍與文獻(xiàn)方劑相近。因此，滇女金丸在治療POF 及其相關(guān)卵巢疾病方面具有一定的臨床可行性，可為臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)性作用。