淺析生物醫(yī)用材料中傷口敷料的研究現(xiàn)狀

李兢思，李俊欣，王思煒，王欣玥，莊思萍，林佳進(jìn)

皮膚是人體中最大、最易暴露、最脆弱的組織，是人體與外界環(huán)境之間的屏障。 此外，皮膚還負(fù)責(zé)感官檢測(cè)、體溫調(diào)節(jié)、流體穩(wěn)態(tài)和免疫監(jiān)視等[1]。 一旦皮膚受損，修復(fù)過(guò)程將變得相當(dāng)復(fù)雜；傷口愈合包括止血期、炎癥反應(yīng)期、增殖期、重塑期等一系列連續(xù)、動(dòng)態(tài)的、復(fù)雜的、重疊的過(guò)程。傷口愈合失調(diào)會(huì)導(dǎo)致一系列的臨床問(wèn)題，如糖尿病足潰瘍、肥厚性瘢痕。每年有數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人由于理化因素或疾病而遭受皮膚損傷，隨后的傷口感染和嚴(yán)重的組織壞死危及人類生命。近年來(lái)，由于成本低、使用方便、效果顯著等優(yōu)點(diǎn)，傷口敷料成了臨床上傷口護(hù)理中不可或缺的要素。

隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，傷口敷料的研究取得了可喜的進(jìn)展，各種新型傷口敷料層出不窮，其性能變得越來(lái)越優(yōu)良。醫(yī)用敷料根據(jù)底材不同分為天然高分子敷料和合成高分子敷料； 根據(jù)形式分為薄膜型、水凝膠型、噴霧型、海綿型、靜電紡絲型等（圖1）。 但總體而言，傷口敷料可分為傳統(tǒng)型和新型兩大類。 筆者對(duì)近年來(lái)傷口敷料在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并對(duì)開(kāi)發(fā)、設(shè)計(jì)功能全面的傷口敷料進(jìn)行展望。

圖1 傷口敷料常見(jiàn)的形式Fig.1 Common forms of wound dressings

1 傳統(tǒng)型傷口敷料

傳統(tǒng)型傷口敷料是指由天然或合成的聚合物制成的紗布、繃帶、棉絨、棉墊、石膏等產(chǎn)品，大多是被動(dòng)地為創(chuàng)面提供保護(hù)屏障。 如紗布由人造纖維、棉花和聚酯纖維編織或非織造纖維而成， 具有價(jià)格低廉、工藝簡(jiǎn)單、容易獲取、能吸收傷口滲出液等優(yōu)點(diǎn)。 但是，也存在需要頻繁更換、增加患者成本、更換時(shí)易引發(fā)二次傷害和疼痛、浸濕后易引發(fā)傷口感染等缺點(diǎn)。 此外，皮膚創(chuàng)面愈合通常伴有各種復(fù)雜情況，包括但不限于細(xì)菌感染、皮膚癌、皮膚附屬物損傷，這給臨床創(chuàng)面管理帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)。 為此，研究人員開(kāi)發(fā)了各種先進(jìn)創(chuàng)面敷料以解決不同創(chuàng)面問(wèn)題。

2 新型醫(yī)用傷口敷料

隨著材料科學(xué)與技術(shù)的飛速發(fā)展，新型醫(yī)用傷口敷料（水凝膠、靜電紡絲纖維、薄膜、海綿等）已成為傷口愈合管理中有前途的策略。理想的傷口敷料應(yīng)具備無(wú)毒、可降解、生物相容性好、機(jī)械強(qiáng)度適中、易于從傷口表面剝離、抗菌、促愈合、有益于減少瘢痕形成等特點(diǎn)。 為此，研究人員利用不同類型的生物材料來(lái)設(shè)計(jì)具有不同功能的新型醫(yī)用傷口敷料。 目前，研究重點(diǎn)是通過(guò)提高傷口敷料的性能來(lái)改善創(chuàng)面損傷患者的生存質(zhì)量，提高創(chuàng)面治療和管理的有效性。

2.1 天然高分子傷口敷料

2.1.1 透明質(zhì)酸

透明質(zhì)酸是一種天然的聚陰離子糖胺聚糖，分布于人體細(xì)胞間質(zhì)、關(guān)節(jié)滑液、眼球玻璃體等結(jié)締組織中，具有良好的生物相容性、可降解性、高親水性和高保濕性（由于其親水性羥基和羧基官能團(tuán)的存在）、獨(dú)特的黏彈性、傷口愈合功能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。 最新的研究報(bào)道，Szarpak A 等[2]使用傳統(tǒng)的交聯(lián)劑（1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽） 和N-羥基磺基琥珀酰亞胺在生理?xiàng)l件下制備了具有高拉伸和高彈性的透明質(zhì)酸單網(wǎng)絡(luò)水凝膠。富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）含有大量的生物活性物質(zhì)， 在各種傷口的治療中具有重要的臨床價(jià)值。 Zhou J 等[3]選用透明質(zhì)酸和ε-聚賴氨酸為基底材料先制備多孔的凍干水凝膠支架， 隨后將PRP 加載到支架上，成功制備了雙網(wǎng)絡(luò)復(fù)合水凝膠，其在減輕炎癥反應(yīng)、促進(jìn)膠原沉積、促進(jìn)再上皮化和血管生成等方面表現(xiàn)出優(yōu)越的治療效果。Hu Y 等[4]選擇苯硼酸接枝透明質(zhì)酸、多巴胺修飾的明膠作為硼酸鹽基水凝膠的骨架， 并加載抗生素強(qiáng)力霉素賦予其抗菌性能，制備的水凝膠可減少創(chuàng)面的炎癥反應(yīng)，加速皮膚組織的重建，有效縮短愈合時(shí)間。 無(wú)獨(dú)有偶，Yang C 等[5]將膠原蛋白接枝沒(méi)食子酸、透明質(zhì)酸接枝多巴胺和聚谷氨酸與3-氨基苯基硼酸通過(guò)動(dòng)態(tài)硼酯鍵偶聯(lián)構(gòu)建了一種具有抗氧化性能的可注射自愈合水凝膠。該水凝膠可通過(guò)促進(jìn)血管增殖、改善傷口炎癥微環(huán)境、有效清除過(guò)量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）加速傷口愈合。

2.1.2 殼聚糖

殼聚糖是一種半合成的氨基多糖，在生物醫(yī)學(xué)和制藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛。 Klara J 等[6]將賴氨酸功能化的硫酸軟骨素加入聚合網(wǎng)絡(luò)來(lái)增強(qiáng)膠原/殼聚糖基水凝膠的生物活性，并用生物交聯(lián)劑京尼平交聯(lián)，制備的可注射水凝膠在組織工程應(yīng)用中具有廣闊的前景。 Yin H 等[7]通過(guò)席夫堿反應(yīng)，將聚丙烯氧化微晶纖維素的醛基與羧甲基殼聚糖的氨基交聯(lián)形成了具有良好力學(xué)性能、 可控的藥物釋放、 自愈合特性的水凝膠。Correia C 等[8]用殼聚糖和兒茶酚修飾的膠原蛋白共混制備了具有恢復(fù)受損軟組織的結(jié)構(gòu)和功能的黏附性、可生物降解的薄膜。 Carvalho DN 等[9]以膠原蛋白、殼聚糖、褐藻多糖為原料，使用新開(kāi)發(fā)的環(huán)保壓縮和吸收方法生產(chǎn)了水凝膠，并向其中包覆軟骨細(xì)胞用于生物醫(yī)學(xué)關(guān)節(jié)軟骨治療。殼聚糖通常與其他高分子材料聯(lián)用以拓寬其應(yīng)用。例如與星形聚己內(nèi)酯聯(lián)用制備的水凝膠具有良好的力學(xué)性能和穩(wěn)定性[10]；與聚（γ-谷氨酸）復(fù)合制得具有抗癌作用的生物材料[11]；與絲素蛋白結(jié)合打印的復(fù)合支架材料增強(qiáng)了成骨細(xì)胞的代謝活性[12]；與天然產(chǎn)物（姜、姜黃素和肉桂）結(jié)合制備具有抗菌特性且對(duì)人體無(wú)刺激的薄膜型傷口敷料[13]。

2.1.3 海藻酸鹽

海藻酸鹽是從天然海藻中提取的水溶性線性陰離子多糖，其單體由（1→4）-β-交聯(lián)的D-甘露糖醛酸和（1→4）-α-交聯(lián)的古洛糖醛酸組成，具有良好的生物相容性和降解性。 Hu H 等[14]用鈣/黃連素雙交聯(lián)海藻酸鹽/殼聚糖/膠原蛋白制備了生物復(fù)合止血膜，該膜具有良好的生物相容性和生物降解性，可長(zhǎng)效抑菌并促進(jìn)創(chuàng)面愈合。慢性糖尿病足潰瘍是糖尿病的一種破壞性并發(fā)癥，影響患者的發(fā)病率、死亡率和生存質(zhì)量。 Theocharidis G 等[15]通過(guò)凍干、鈣交聯(lián)和二次凍干步驟制備具有微米孔徑的海藻酸鹽繃帶， 并裝載M2 巨噬細(xì)胞， 結(jié)果表明該敷料可以作為局部治療糖尿病傷口的遞送平臺(tái)。 Jing Y 等[16]將抗菌姜黃素納米顆粒負(fù)載到絲素蛋白和海藻酸鈉復(fù)合水凝膠作為細(xì)菌感染傷口愈合的敷料。 結(jié)果表明，復(fù)合水凝膠敷料的多孔三維（three-dimensiongal，3D）結(jié)構(gòu)有利于傷口部位滲出物的吸收，促進(jìn)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝物的融合，而且該水凝膠可改善細(xì)胞增殖、抗炎、有益于傷口部位血管重塑和膠原沉積，顯著改善了細(xì)菌感染創(chuàng)面的閉合。

2.1.4 膠原蛋白和明膠

由于其止血特性、優(yōu)良的生物相容性、較低的細(xì)胞毒性、較低的抗原性、可控的生物降解性及刺激細(xì)胞附著和生長(zhǎng)的能力，膠原蛋白和明膠被廣泛用于人體傷口敷料和組織工程產(chǎn)品。研究人員開(kāi)發(fā)了各種各樣的生物相容性此類敷料， 如用于傷口治療的薄膜、納米纖維、海綿、水凝膠等。 不管形式如何，創(chuàng)面敷料一般都是為了使用時(shí)能夠抵御病原體、 減輕創(chuàng)面疼痛、在創(chuàng)面釋放有益物質(zhì)。此外，膠原蛋白和明膠基質(zhì)可作為細(xì)胞遷移的支架， 提供多孔結(jié)構(gòu)和機(jī)械支持，并刺激新組織的生長(zhǎng)。 在這種情況下，要特別注意膠原蛋白支架的物理化學(xué)參數(shù)，如孔隙率、生物降解性及其超微結(jié)構(gòu)。 例如Redmond J 等[17]以膠原蛋白和明膠為基底材料，制備了一種支持乳腺癌細(xì)胞附著和增殖的3D 支架材料。 Geevarghese R 等[18]開(kāi)發(fā)了一種由海藻酸鹽、二乙基氨基乙基纖維素、明膠和膠原肽組成的多組分生物墨水， 以生成3D 生物打印結(jié)構(gòu)。Balcioglu S 等[19]制備了具有生物相容性和生物降解性的光交聯(lián)明膠/膠原蛋白基仿生聚氨酯-丙烯酸酯水凝膠型骨組織粘合劑。 近年來(lái)，海洋膠原蛋白也引起了人們的關(guān)注，在一項(xiàng)比較研究中，以魚(yú)皮膠原為基礎(chǔ)的敷料在體內(nèi)加速了傷口愈合過(guò)程，其程度與牛源膠原相似[20]。

2.2 合成高分子傷口敷料

2.2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇具有良好的生物相容性和無(wú)毒性，良好的化學(xué)穩(wěn)定性， 但其對(duì)大多數(shù)有機(jī)溶劑都不發(fā)生作用。 其缺點(diǎn)是吸濕性大、 耐水性差、 熱穩(wěn)定性低。Zhang R 等[21]制備了聚乙烯醇/明膠水凝膠，為調(diào)控細(xì)胞黏附提供了一種有效的水凝膠體系。 Pan X 等[22]設(shè)計(jì)了透明的導(dǎo)電聚乙烯醇-單寧酸@ 滑石有機(jī)水凝膠，該水凝膠集導(dǎo)電、防凍、濾光等多種優(yōu)良性能為一體。 化學(xué)和物理交聯(lián)是連接生物聚合物鏈的可行策略， 可提高水凝膠的化學(xué)和機(jī)械穩(wěn)定性。 例如Ajovalasit A 等[23]用戊二醛交聯(lián)木葡聚糖和聚乙烯醇制備了柔順、可回彈的水凝膠膜。 Fang H 等[24]通過(guò)化學(xué)聚合和物理交聯(lián)制備了一種新型高強(qiáng)度聚離子液體/聚乙烯醇水凝膠抗菌敷料。Morgado PI 等[25]用β-環(huán)糊精包被的布洛芬部分摻入基于聚乙烯醇/殼聚糖水凝膠的敷料中，以便控制布洛芬在整個(gè)傷口愈合過(guò)程中的釋放。Fang H 等[24]選擇諾氟沙星作為模型抗生素加載在海藻酸鈉/氧化石墨烯/聚乙烯醇納米復(fù)合海綿敷料中，以實(shí)現(xiàn)抗生素在傷口部位的可控釋放。

2.2.2 聚己內(nèi)酯

聚己內(nèi)酯是一種經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 批準(zhǔn)的合成可生物降解脂肪族聚合物，可通過(guò)主體侵蝕或水解降解，并具有較低的熔解溫度（60 ℃）。 在支架制備過(guò)程中，聚己內(nèi)酯與其他功能聚合物的聯(lián)用克服了其局限性，使復(fù)合材料具有優(yōu)異的特性。 例如Xi Y 等[26]將聚己內(nèi)酯與聚（檸檬酸鹽）和ε-聚賴氨酸聯(lián)用制備了具有仿生彈性、抑菌、生物相容性等靜電紡絲納米纖維基質(zhì)。He J 等[27]將聚己內(nèi)酯和季銨化殼聚糖-接枝聚苯胺聯(lián)用制備了一系列抗菌、抗氧化和電活性靜電紡絲納米纖維膜，用于全層皮膚創(chuàng)面的愈合。此外，Xuan C 等[28]還開(kāi)發(fā)了具有雙重結(jié)構(gòu)的生物敷料，其中一層是多巴胺和抗菌肽修飾并于Ca2+混合的明膠納米薄片，與傷口部位接觸后具有凝血、抗菌和止血功能，另一層是聚己內(nèi)酯納米薄片，可作為保護(hù)傷口的物理屏障。

2.2.3 聚乳酸

聚乳酸是一種線型脂肪系聚酯， 也是FDA 批準(zhǔn)的合成可生物降解聚合物， 具有良好的力學(xué)特性、良好的熱穩(wěn)定性、降解性、加工性和生物相容性，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用。 Zhang S 等[29]通過(guò)靜電紡絲工藝制備了基于銀金屬-有機(jī)框架-聚乳酸的靜電紡絲纖維膜，可有效抑制多種菌的生長(zhǎng)。 Wang C 等[30]制備了可注射膽固醇增強(qiáng)的立體復(fù)合物聚乳酸熱凝膠，以優(yōu)化軟骨再生。 Wang L 等[31]將聚乳酸與聚苯胺混合，制備了具有導(dǎo)電性的納米纖維結(jié)構(gòu)，可用于心臟組織工程和基于心肌細(xì)胞的3D 生物致動(dòng)器。

2.2.4 聚氨酯

聚氨酯是一類重要的合成彈性聚合物，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。Li M 等[32]制備了具有形狀記憶功能的電活性抗氧化聚氨酯彈性薄膜，可作為非黏附性創(chuàng)面敷料，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。 Shiekh PA 等[33]將外泌體負(fù)載在聚氨酯水凝膠上， 用于治療慢性糖尿病傷口，結(jié)果證明該體系可增加膠原蛋白沉積、改善傷口愈合，加速再上皮化進(jìn)程。 Wan X 等[34]還將一氧化氮供體與聚氨酯和明膠共同進(jìn)行靜電紡絲，制備了可抑制抑菌生長(zhǎng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖的靜電紡絲膜。

2.3 組織工程型傷口敷料

組織工程型傷口敷料通過(guò)設(shè)計(jì)細(xì)胞移植和轉(zhuǎn)化為新的組織和器官以創(chuàng)造具有相應(yīng)的天然結(jié)構(gòu)和功能的人工組織和器官。一般需要合適的生物材料支架來(lái)支持細(xì)胞的附著、生長(zhǎng)、增殖和分化，其中待修復(fù)或再生的組織的性質(zhì)決定了支架的選擇。 化學(xué)、生物學(xué)和材料科學(xué)與工程的進(jìn)步使得多孔、可生物降解、生物兼容和機(jī)械性能良好的組織工程支架的設(shè)計(jì)成為可能。近年來(lái)，研究人員設(shè)計(jì)出了一系列精密的、預(yù)防和治療細(xì)菌感染、減輕炎癥反應(yīng)、加速創(chuàng)面修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞增殖和組織器官再生的組織工程敷料，擴(kuò)寬了其在人工皮膚、人造器官、創(chuàng)面修復(fù)、軟組織再生、骨組織修復(fù)及其他臨床疾病的應(yīng)用前景。 如Nguyen N 等[35]開(kāi)發(fā)了一種工程化電活性敷料，它包括一層聚多巴胺交聯(lián)的羧甲基殼聚糖導(dǎo)電水凝膠和交錯(cuò)陣列電極，可將內(nèi)源性生物電信號(hào)傳輸?shù)絺谝源龠M(jìn)電刺激-相應(yīng)型細(xì)胞，進(jìn)而加速傷口組織的修復(fù)。 Zhou C 等[36]將抗菌劑羥丙基三甲基氯化銨殼聚糖和Ⅰ型膠原蛋白引入細(xì)菌纖維素結(jié)構(gòu)，設(shè)計(jì)了具有良好熱穩(wěn)定性、吸水性、保水性和水蒸氣透過(guò)率的多功能敷料，該敷料可抗菌、促進(jìn)細(xì)胞增殖和擴(kuò)散，加速傷口愈合。

2.4 功能性生物傷口敷料

2.4.1 抗菌性生物傷口敷料

理想的傷口敷料不僅應(yīng)該具有安全、 毒副作用小，使用方便等特點(diǎn)，同時(shí)還應(yīng)防止傷口感染。傳統(tǒng)的抗生素會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性，金屬及其氧化物納米材料（如金、銀、銅）因具有抗菌譜強(qiáng)、抗菌性能強(qiáng)及不易產(chǎn)生耐藥性等優(yōu)點(diǎn)已被確認(rèn)為合適的替代物。Xu L等[37]以牛血清白蛋白和羧甲基殼聚糖為原料合成納米銀，對(duì)海藻酸鈣膜進(jìn)行改性，制備了具有良好力學(xué)性能和抗菌性能的牛血清白蛋白/羧甲基殼聚糖/納米銀/海藻酸鈣薄膜。 Zhao ZY 等[38]以橙皮苷和果膠為還原劑和穩(wěn)定劑， 通過(guò)簡(jiǎn)單的微波輔助法制備了均勻穩(wěn)定的橙皮苷-果膠-納米銀抗菌納米材料。 結(jié)果表明，橙皮苷和果膠的協(xié)同作用顯著增強(qiáng)了納米銀的抗菌性能。 Liu Y 課題組[39]將納米銀摻入由硼砂交聯(lián)的聚乙烯醇和羧甲基殼聚糖水凝膠，賦予其強(qiáng)大的抗菌效果。

2.4.2 載藥/生長(zhǎng)因子生物傷口敷料

近年來(lái)，含藥物或生長(zhǎng)因子的功能性傷口敷料已成為醫(yī)用敷料領(lǐng)域發(fā)展的新亮點(diǎn)。 Li TT 等[40]在絲素蛋白/聚己內(nèi)酯-聚乙烯醇單向?qū)畯?fù)合納米纖維膜上噴涂了介孔二氧化硅納米粒子的絲素蛋白/殼聚糖微球，以消除創(chuàng)面多余滲出液和減輕炎癥反應(yīng)。 Zhao Y 等[41]將抗炎三肽和表皮生長(zhǎng)因子分別加載在3 層膜敷料的底層和中層，實(shí)現(xiàn)其智能釋放，以滿足糖尿病創(chuàng)面愈合的不同階段的需求。 Miranda-Calderon L等[42]將抗菌藥物洗必泰、利福平、百里香酚負(fù)載在靜電紡絲納米纖維中，制備了pH 響應(yīng)型抗菌靜電紡絲創(chuàng)面敷料。 此外，研究還發(fā)現(xiàn)了許多先進(jìn)的功能性傷口敷料，例如消炎鎮(zhèn)痛敷料、微電流敷料等。

3 總結(jié)與展望

隨著科學(xué)技術(shù)的高速發(fā)展，新型傷口敷料層出不窮，其性能也變得越來(lái)越優(yōu)良。 傷口敷料總體可分為傳統(tǒng)醫(yī)用傷口敷料和新型醫(yī)用傷口敷料，筆者根據(jù)敷料的不同成分、功能、制備方法、作用效果等，對(duì)近年來(lái)傷口敷料的研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。傷口敷料通常需要優(yōu)良的抗菌性能和生物相容性， 當(dāng)其功能完成時(shí)，還需要無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛分離。與傳統(tǒng)醫(yī)用傷口敷料相比，近年來(lái)研究人員開(kāi)發(fā)出的靜電紡絲膜、薄膜、海綿、水凝膠等形式的新型醫(yī)用傷口敷料可集多種優(yōu)良功能于一身，達(dá)到了抗菌、抗氧化、止血、促愈合、減小瘢痕形成等功效。 整合和利用傷口敷料的抗菌性、生物相容性和機(jī)械性能，開(kāi)發(fā)功能全面的先進(jìn)傷口敷料，是研究人員和醫(yī)務(wù)人員面臨的一項(xiàng)巨大挑戰(zhàn)。未來(lái)在設(shè)計(jì)傷口敷料時(shí)，研究人員可根據(jù)患者傷口愈合階段的不同需求，開(kāi)發(fā)具有精確、智能、可控的傷口敷料；其次，研究人員可設(shè)計(jì)具有特定功能的傷口敷料， 如抗菌、抗炎、抗氧化、促進(jìn)血管生成、促進(jìn)細(xì)胞增殖；另外，研究人員也可開(kāi)發(fā)具有實(shí)時(shí)檢測(cè)性能的智能傷口敷料。在未來(lái)生物材料的研發(fā)中，可將化學(xué)、生物學(xué)、材料科學(xué)進(jìn)行有機(jī)結(jié)合，以打開(kāi)生物醫(yī)學(xué)和工程技術(shù)創(chuàng)新的大門。