癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄的血管重構(gòu)模式與斑塊特征的高分辨磁共振研究

焦 萌，李 昂

腦卒中是中國居民首要的致死致殘因素，其中缺血性腦卒中約占腦卒中的80%[1]，而顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS）是亞洲人群缺血性腦卒中的首要因素，約占全部腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transit ischemic attack，TIA）的33%～50%[2]。 目前臨床對(duì)ICAS 卒中的治療方案和療效評(píng)估主要依據(jù)血管的狹窄程度，傳統(tǒng)的腔內(nèi)造影技術(shù)，如CT 血管造影（CT angiography，CTA）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）等，無法評(píng)估血管重構(gòu)和斑塊的形態(tài)學(xué)特征。 高分辨磁共振成像技術(shù)（high-resolution ma-gnetic resonance imaging，hr-MRI）是目前唯一可在活體進(jìn)行血管壁及斑塊成像的無創(chuàng)檢查技術(shù)， 有利于識(shí)別腦血管病的病因、 發(fā)病機(jī)制或預(yù)測(cè)今后發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，已在ICAS 的診療中得到了廣泛應(yīng)用[3，4]。 在粥樣硬化性疾病中，受累動(dòng)脈可通過血管重構(gòu)的模式改變其形態(tài)以適應(yīng)病變的發(fā)展，不同血管重構(gòu)模式的產(chǎn)生機(jī)制和臨床意義不同，癥狀性ICAS 患者中正性重構(gòu)更多，且與下游梗死的關(guān)聯(lián)更大[5～7]；不同重構(gòu)模式還被證實(shí)與不同的梗死模式相關(guān)[8，9]。血管正性重構(gòu)還是隱源性腦卒中的重要機(jī)制之一[10]，研究表明，在MRA未見狹窄的腦卒中和TIA 患者中，hr-MRI 對(duì)顱內(nèi)斑塊的檢出率約為50.6%[11]，這說明因血管正性重構(gòu)而被忽視的顱內(nèi)高危斑塊比以往認(rèn)識(shí)的更為普遍，并與缺血性腦卒中和不良預(yù)后相關(guān)。 因此，筆者研究旨在利用多序列hr-MRI 探索癥狀性ICAS 患者的臨床特征及斑塊形態(tài)與血管重構(gòu)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2015 年1 月至2019 年1 月于東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科因缺血性腦卒中或TIA 就診的ICAS患者80 例，其中男性27 例，女性53 例；年齡39 ～67歲，平均年齡53.2 歲（標(biāo)準(zhǔn)差12.1 歲）；身體質(zhì)量指數(shù) （body mass index，BMI）22 ～29 kg/m2， 平均BMI 25.75 kg/m2（標(biāo)準(zhǔn)差2.87 kg/m2）；既往高血壓史53例，糖尿病14 例。

選擇標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞18 歲；②3 個(gè)月內(nèi)因ICAS導(dǎo)致的缺血性腦卒中或TIA；③經(jīng)CTA、MRA、DSA 證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈段（頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段、基底動(dòng)脈）狹窄≥50%；④最少一項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素如高血壓病、糖尿病、吸煙、高脂血癥等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)存在顱外段大動(dòng)脈狹窄＞50%；②由非動(dòng)脈粥樣硬化的其他原因?qū)е碌哪X卒中，如心房顫動(dòng)、血管炎、煙霧病（moya-moya disease，MMD）、動(dòng)脈夾層、可逆性血管收縮綜合征等；③圖像質(zhì)量差，無法分析。 具體納排流程圖詳見圖1。

圖1 患者選擇和排除流程圖Fig.1 Flow chart of patient enrollment and exclusion

1.2 方法

1.2.1 高分辨MRI 方法

使用德國GE HDXT 3.0 T MRI 配64 通道頭部線圈對(duì)患者進(jìn)行掃描檢查。檢查序列包括彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、三維時(shí)間飛躍法磁共振血管造影（three dimensional time of flight-magnetic resonance angiography，3D TOF-MRA）：層厚1.4 mm，層數(shù)136，重復(fù)時(shí)間（time of repetition，TR）25 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）3.5 ms，視野（field of view, FOV）24 cm × 21.1 cm； 平掃和增強(qiáng)的血管橫斷面液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid-attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）T1、T2加權(quán)成像 （T1weight imaging，T1WI；T2weight imaging，T2WI）（四反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列，quadruple inversion recovery）：TE 57 ms，TR 3400 ms，層厚2 mm，層數(shù)12；3D-cube 序列：TE 3.4 ms，TR 20 ms， 層厚1.4 mm，F(xiàn)OV 20.4 cm×18.4 cm。 增強(qiáng)的3D-cube 和T1WI 序列在靜脈注射釓噴酸葡胺（0.1 mmol/kg，3 mL/s 注射。 北陸藥業(yè)，中國）后立刻掃描，整體掃描時(shí)間約40 min。

1.2.2 圖像分析

由2 名獨(dú)立中級(jí)影像醫(yī)師使用RadiAnt DICOM Viewer 軟件分別在二維（two dimensional，2D）-T2序列血管最狹窄層面（maximal lumen narrowing，MLN）和參考血管層面（reference site，RS）手動(dòng)勾畫顱內(nèi)動(dòng)脈管腔、管壁，由軟件生成得到血管面積（vessel area，VA）和管腔面積（lumen area，LA）。 參考血管定義為狹窄血管近端正常血管節(jié)段、遠(yuǎn)端正常節(jié)段或者對(duì)側(cè)血管相對(duì)應(yīng)血管節(jié)段，記錄血管最狹窄處最大、最小管壁厚度； 選取并記錄血管斑塊處和臨近腦實(shí)質(zhì)處T1平掃信號(hào)值及增強(qiáng)掃描后的信號(hào)強(qiáng)度值；在血管最狹窄處記錄斑塊的分布象限，根據(jù)斑塊表面形態(tài)將其分為規(guī)則和不規(guī)則。上述指標(biāo)數(shù)值取2 名測(cè)量伏特加的平均值為最終值；分歧較大時(shí)引入第3 名高年資影像醫(yī)師討論后確定。

計(jì)算得到以下參數(shù)：管壁面積（wall area，WA）=VA-LA。 重構(gòu)指數(shù)=VAMLN/VARS（VAMLN：血管最狹窄層面血管面積；VARS： 參考血管層面血管面積）。 斑塊負(fù)荷=WAMLN/VAMLN（WAMLN：血管最狹窄層面管壁面積）。偏心指數(shù)=（血管狹窄處最大壁厚- 血管狹窄處最小壁厚）/血管狹窄處最大壁厚，偏心指數(shù)≥0.5 定義為偏心斑塊。 強(qiáng)化指數(shù)=T1增強(qiáng)序列中斑塊處信號(hào)值/臨近腦組織信號(hào)值， 斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）定義為T1序列中斑塊信號(hào)值高于臨近腦組織的1.5 倍。

1.2.3 血管重構(gòu)模式的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

在既往研究中，通常根據(jù)不同重構(gòu)指數(shù)將血管重構(gòu)模式分為3 類，重構(gòu)指數(shù)≥1.05 定義為正性重構(gòu)，重構(gòu)指數(shù)≤0.95 定義為負(fù)性重構(gòu)，0.95 ～1.05 定義為無重構(gòu)[5]。 在該研究中，根據(jù)重構(gòu)指數(shù)是否≥1.05將患者分為正性重構(gòu)組和非正性重構(gòu)組。

1.2.4 觀察指標(biāo)

①臨床資料： 收集患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料如年齡、性別等；既往史及血管危險(xiǎn)因素如高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等；臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果如血壓、血糖、低密度脂蛋白等。②影像學(xué)參數(shù)：如管腔狹窄程度、偏心指數(shù)、斑塊負(fù)荷、最小LA 等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 連續(xù)變量使用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)[四分位數(shù)間距]表示，分類變量采用例數(shù)（%）表示。分類變量的組間比較使用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率檢驗(yàn)，連續(xù)性變量的組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)和Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。 將單因素分析中P ＜0.1 的自變量納入多因素Logistic回歸分析（向前法）。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 分組及兩組臨床資料比較

80 例患者， 根據(jù)重構(gòu)指數(shù)最終分為正性重構(gòu)組48 例和非正性重構(gòu)組32 例（負(fù)性重構(gòu)24 例和無重構(gòu)8 例）。

兩組臨床資料組間比較結(jié)果顯示，正性重構(gòu)組患者的年齡更大[（58.04±9.78）歲vs（45.97±11.72）歲。P ＜0.05]，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between 2 groups

2.2 兩組影像學(xué)參數(shù)比較

hr-MRI 對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈管壁及斑塊形態(tài)參數(shù)單因素分析顯示，正性重構(gòu)組強(qiáng)化指數(shù)更低（0.83 ± 0.54 vs 1.12 ±0.57。 P=0.021）， 斑塊面積更大[（7.95 ±4.56）mm2vs（2.91±2.66）mm2。 P ＜0.001]，兩組間斑塊規(guī)則度及累及象限數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2、圖2。

表2 兩組顱內(nèi)動(dòng)脈hr-MRI 參數(shù)比較Tab.2 Comparison of intracranial artery hr-MRI parameters between 2 groups

圖2 2 例后循環(huán)梗死患者狹窄的基底動(dòng)脈在2D-T2 序列下的血管重構(gòu)模式Fig.2 Images of vascular remodeling pattern of stenotic basilar artery by 2D-T2 sequence in 2 patients with posterior circulation infarction

2.3 顱內(nèi)動(dòng)脈hr-MRI 參數(shù)與正性重構(gòu)相關(guān)的Logistic 回歸分析

將單因素分析中P ＜0.1 的自變量納入多因素Logistic 回歸分析（向前法）。多因素Logistic 回歸分析顯示（表3），校正混雜因素后，年齡[校正比值比（odds ratio，OR）=1.092，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.014 ～1.176，P=0.02] 和狹窄程度 （校正OR=0.932，95%CI 0.887 ～0.980，P=0.006） 均與正性重構(gòu)獨(dú)立相關(guān)。

表3 顱內(nèi)動(dòng)脈hr-MRI 參數(shù)與正性重構(gòu)相關(guān)的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of correlation between intracranial artery hr-MRI parameters and positive remodeling

3 討論

在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中，受累動(dòng)脈可通過血管重構(gòu)的模式改變其形態(tài)以適應(yīng)病變的發(fā)展，不同血管重構(gòu)模式的產(chǎn)生機(jī)制和其背后的臨床意義不同，筆者旨在探究癥狀性ICAS 患者中不同血管重構(gòu)模式的hr-MRI 斑塊特征差異， 有助于更準(zhǔn)確地評(píng)估血管的功能狀態(tài)和病變程度，推動(dòng)ICAS 的個(gè)體化診療。

血管重構(gòu)的概念最早在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中被發(fā)現(xiàn)并描述，是血管發(fā)生粥樣硬化改變時(shí)做出的適應(yīng)性變化。 既往研究表明，年齡因素是影響血管重構(gòu)模式的重要因素。而心腦血管疾病常見的危險(xiǎn)因素也會(huì)影響血管的重構(gòu)方式。筆者研究結(jié)果顯示正性重構(gòu)組患者的年齡更大，強(qiáng)化指數(shù)更低，斑塊面積更大，狹窄程度更低，且更容易發(fā)生在后循環(huán)。筆者研究結(jié)果顯示，正性重構(gòu)組患者的年齡更大，表明重構(gòu)方式可能與患者的年齡存在相關(guān)性，與梁漢祥等[12]研究結(jié)果一致。主要原因是因?yàn)槔夏昊颊邉?dòng)脈血管壁的結(jié)構(gòu)、組成及血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能均發(fā)生改變，這種變化特點(diǎn)可能是影響重構(gòu)方式的重要因素。 通過hr-MRI 技術(shù)可無創(chuàng)清晰觀察活體細(xì)小動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)，且1 次軸位掃描可將顱內(nèi)主要血管全部覆蓋，并可與任意層面對(duì)血管壁結(jié)構(gòu)進(jìn)行清晰觀察，可確保最狹窄面和參考層面圖像均垂直于動(dòng)脈長軸，使測(cè)量數(shù)據(jù)更為準(zhǔn)確。 因此可作為評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化特點(diǎn)的重要手段。針對(duì)筆者研究中年輕患者負(fù)性重構(gòu)比例較大的結(jié)果，一個(gè)可能的假說為：顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄/閉塞/MMD 可能有著相似的疾病模式和遺傳背景，MMD 的hr-MRI 表現(xiàn)為管壁縮窄、不強(qiáng)化或向心性強(qiáng)化、管腔外徑變短、大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）消失，部分表現(xiàn)為負(fù)性重構(gòu)的早發(fā)的ICAS 可能是MMD 和煙霧綜合征的早期表現(xiàn)，MMD 的易感基因無名指蛋白213（ring finger protein 213，RNF213） 的單核苷酸突變（single nucleotide polymorphism，SNP）p.R4810K 也被報(bào)道與前循環(huán)ICAS 中顱內(nèi)動(dòng)脈的負(fù)性重構(gòu)相關(guān)[13～16]，這可能提示前后循環(huán)的血管重構(gòu)具有不同的機(jī)制，針對(duì)較為年輕的表現(xiàn)為負(fù)性重構(gòu)的ICAS 患者，應(yīng)更加注重臨床隨訪，觀察動(dòng)態(tài)變化。通常認(rèn)為，血管的正性重構(gòu)代表了更高的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，更大的正性重構(gòu)比例可能是高齡患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)升高的原因之一。針對(duì)高齡患者，應(yīng)進(jìn)行更加全面的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和更加嚴(yán)格的二級(jí)預(yù)防。

既往研究比較了不同腦卒中患者h(yuǎn)r-MRI 增強(qiáng)序列中的強(qiáng)化等級(jí)，首次腦卒中患者較慢性腦卒中患者相比強(qiáng)化等級(jí)更高，再發(fā)腦卒中患者的強(qiáng)化等級(jí)則更高[17]。 筆者研究中，非正性重構(gòu)組患者的強(qiáng)化指數(shù)更高，這表明該部分人群仍有著較高的腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。雖然血管通過正性重構(gòu)的方式一定程度上維持管腔的大小，減輕了狹窄的進(jìn)展，但因其斑塊更大，富含脂質(zhì)，炎性細(xì)胞廣泛浸潤，是易損斑塊的特征[18]，因此正性重構(gòu)患者斑塊更不穩(wěn)定，發(fā)生缺血事件的概率也更高，在后循環(huán)中正性重構(gòu)的概率更高，也與文獻(xiàn)報(bào)道一致。 正性重構(gòu)血管的斑塊負(fù)荷更大，冠狀動(dòng)脈介入治療相關(guān)研究表明，正性重構(gòu)的病灶血管進(jìn)行介入治療后發(fā)生管腔內(nèi)再狹窄比例更高，可能與正性重構(gòu)病變的不充分?jǐn)U張或支架尺寸過小相關(guān)，在介入治療前可進(jìn)行hr-MRI 檢查明確靶血管重構(gòu)狀況，針對(duì)正性重構(gòu)的病變選擇更大的支架尺寸。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為血管重構(gòu)是機(jī)體對(duì)血流動(dòng)力學(xué)長期改變而發(fā)生的一種適應(yīng)性反應(yīng)。研究已證實(shí)血管剪切力（wall shear stress，WSS）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞力學(xué)感受器的作用同血管的重構(gòu)模式相關(guān)，正性重構(gòu)更容易發(fā)生在WSS 較低的區(qū)域， 并且還會(huì)進(jìn)一步加劇該區(qū)域的內(nèi)皮剪切力持續(xù)降低，同時(shí)伴有顯著的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展[19，20]。除生物力學(xué)因素外，重構(gòu)模式還與局部的氧化應(yīng)激反應(yīng)、 炎癥信號(hào)通路等多種因素相關(guān)[21]。 未來借助計(jì)算流體力學(xué)（computational fluid dyna-mics，CFD）或體外實(shí)驗(yàn)可以進(jìn)一步證實(shí)明確不同血管重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制， 幫助醫(yī)生更好地理解這一變化，為ICAS 腦卒中的防治指明新的方向。

筆者探討并描述了不同血管重構(gòu)模式患者臨床及hr-MRI 影像特征的差異，發(fā)現(xiàn)了正性重構(gòu)與非正性重構(gòu)患者的年齡分布及斑塊特征均存在差異。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，不同血管重構(gòu)其具體機(jī)制還會(huì)得到不斷揭示。如何在早期對(duì)顱內(nèi)動(dòng)脈重構(gòu)進(jìn)行有效干預(yù)， 利用hr-MRI 指導(dǎo)對(duì)ICAS 進(jìn)行精準(zhǔn)化介入治療，都將是未來需要關(guān)注的問題。