小分子藥物治療糖尿病腎病的藥理作用研究進(jìn)展

徐靜鴿，張之鈺，武佳慧，王丹，吳昱錚，劉夢(mèng)揚(yáng)，王濤，陳倩

天津中醫(yī)藥大學(xué) 組分中藥國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617

糖尿病腎病是糖尿病最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因之一，也是導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能夠增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。糖尿病腎病的主要病理變化包括腎小球基底膜增厚、系膜擴(kuò)張、結(jié)節(jié)性腎小球硬化、出球小動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈管壁玻璃樣變、足細(xì)胞損傷、腎小管上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性積累以及腎小管間質(zhì)出現(xiàn)空泡、排列松散導(dǎo)致腎纖維化等。臨床上將預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率和尿白蛋白排泄作為未進(jìn)行腎活檢的糖尿病患者的糖尿病腎病的診斷依據(jù)[3]。

糖尿病腎病的病理機(jī)制復(fù)雜，長(zhǎng)期高血糖是重要誘因。患者的血糖持續(xù)保持高水平會(huì)導(dǎo)致代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活，引起脂肪酸蓄積、氧化應(yīng)激、炎癥因子釋放，使腎臟中生長(zhǎng)因子、血管活性激素、細(xì)胞因子和趨化因子水平增加[4-5]。目前糖尿病腎病的一線治療方案主要是控制血糖、血脂和血壓，臨床多采用二甲雙胍和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）等RAAS抑制劑治療糖尿病腎病。

由于高血糖因素在糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，目前針對(duì)糖尿病腎病患者的管理更側(cè)重于嚴(yán)格的血糖管理，如新型降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑等已投入臨床使用，并在治療過(guò)程中對(duì)腎臟、心血管表現(xiàn)出一定的保護(hù)作用[6-7]。但單一的降糖治療對(duì)腎臟功能的改善仍存在不足。所以，未病先防、已病防變是糖尿病腎病臨床治療亟需突破的瓶頸。小分子藥物是化學(xué)合成的活性物質(zhì)，通常相對(duì)分子質(zhì)量小于1 000，其發(fā)揮作用的實(shí)質(zhì)是藥物與靶蛋白之間的相互作用。大部分的小分子藥物能夠穿透細(xì)胞膜靶向細(xì)胞內(nèi)蛋白，且具口服的生物利用性，其中許多優(yōu)勢(shì)使得小分子藥物在治療上有著無(wú)可取代的地位[8]。當(dāng)前，針對(duì)性小分子藥物的研發(fā)不僅需要不斷完善糖尿病腎病的病理機(jī)制研究，也需要針對(duì)不同藥物的起效靶點(diǎn)、合理用藥。小分子藥物可通過(guò)改善血流動(dòng)力學(xué)、抗炎、抗氧化、抗腎間質(zhì)纖維化等多種途徑發(fā)揮防治糖尿病腎臟病的作用。本文綜述了多種小分子藥物防治糖尿病腎病的藥理作用及其機(jī)制，旨在為早期干預(yù)或延緩糖尿病腎病進(jìn)展的治療和聯(lián)合用藥提供思路。

1 改善血流動(dòng)力學(xué)

高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮功能障礙增加了血管對(duì)氧化應(yīng)激和其他應(yīng)激源的敏感性。由高血糖引起的內(nèi)皮功能障礙和隨后的微血管稀疏會(huì)減少血流量，增加耗氧量，最終導(dǎo)致缺氧。反過(guò)來(lái)，腎臟缺氧誘導(dǎo)血流、代謝和腎小球新血管生成的代償性變化，機(jī)體最終是不適應(yīng)這些變化，進(jìn)而對(duì)腎臟造成損傷。RAAS 是一種激素級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在動(dòng)脈壓、組織灌注和細(xì)胞外容量的動(dòng)態(tài)平衡控制中起重要作用，RAAS 阻滯劑可以通過(guò)降低腎小球內(nèi)壓力來(lái)減少蛋白尿，也可以預(yù)防腎臟炎癥和纖維化。此外，醛固酮通過(guò)激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和血清糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)激酶-1（SGK-1）誘導(dǎo)活性氧（ROS）的產(chǎn)生，進(jìn)而產(chǎn)生炎癥因子，導(dǎo)致腎小管間質(zhì)和腎小球炎癥和纖維化。血管緊張素II（Ang II）是一種內(nèi)源性血管收縮劑，優(yōu)先收縮腎小球游離小動(dòng)脈，從而增加腎小球松弛率[9-10]。鹽皮質(zhì)激素受體在RAAS 中也起著重要作用。糖尿病腎病患者顯示鹽皮質(zhì)激素活性增加，這可能是由循環(huán)醛固酮水平增加、皮質(zhì)醇活性改變或鹽皮質(zhì)激素的局部表達(dá)增加引起的。

非奈利酮是非甾體類、選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗體，用于Ⅲ～Ⅳ期慢性腎臟病或伴有嚴(yán)重升高的白蛋白尿2 型糖尿病的治療，與安慰劑相比，在短期試驗(yàn)中可降低白蛋白尿，并延緩腎小球?yàn)V過(guò)率的下降速度，同時(shí)非奈利酮還能夠降低慢性腎臟病的進(jìn)展和發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)（NCT02545049、NCT02540993）。近年來(lái)非奈利酮的有效性和安全性已逐步得到證實(shí)，目前已作為慢性腎臟病治療指南推薦藥物，可用于糖尿病腎病的治療[11-12]。

依普利酮是一種特異性鹽皮質(zhì)激素受體，醛固酮與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，在調(diào)節(jié)水、鹽代謝和血壓中發(fā)揮作用。依普利酮已用于急性心肌梗死后充血性心衰和抗充血的治療。在1 項(xiàng)隨機(jī)、單盲研究中發(fā)現(xiàn)依普利酮聯(lián)合雷米普利可減少糖尿病腎病患者的蛋白尿、降低蛋白尿肌酐比值。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在對(duì)2 型糖尿病伴有蛋白尿患者的ACEI 治療中加入依普利酮也可以改善蛋白尿（NCT01807221、NCT00315016）[13-14]。

2 抗炎

目前，普遍認(rèn)為炎癥信號(hào)通路的激活所引起腎損傷是糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的重要病理機(jī)制。晚期糖基化終末產(chǎn)物是由高糖后的非酶糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的，在腎小球基底膜和系膜細(xì)胞中積累，促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展。機(jī)制上，血管中晚期糖基化終末產(chǎn)物沉積、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體和晚期糖基化終末產(chǎn)物之間的相互作用引起Toll 樣受體（TLR）激活，啟動(dòng)巨噬細(xì)胞M1 型極化、浸潤(rùn)，同時(shí)作用于調(diào)節(jié)元件抑制蛋白（IκB）和IκB 激酶（IKK），使核因子-κB（NF-κB）進(jìn)入細(xì)胞核后被激活，進(jìn)而刺激促炎因子和趨化因子如腫瘤壞死因子-α（TNFα）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）等的核轉(zhuǎn)錄水平，加重糖尿病腎病患者腎臟炎癥損傷[15]。

甲基黃嘌呤衍生物己酮可可堿是一種非特異性磷酸二酯酶抑制劑，能夠激活蛋白激酶A（PKC），抑制IL-6、TNF-α 等炎癥因子產(chǎn)生，1 項(xiàng)己酮可可堿聯(lián)合RAAS系統(tǒng)阻斷治療糖尿病腎病患者的臨床試驗(yàn)表明，己酮可可堿可減輕蛋白尿，并減緩腎小球?yàn)V過(guò)率下降速度。己酮可可堿降低Ⅲ～Ⅳ期慢性腎臟病糖尿病患者血清TNF-α 水平，增加Klotho 水平，這種有益作用可能與抗炎和抗白蛋白尿作用有關(guān)（NCT03625648）[16]?？梢?jiàn)己酮可可堿有望應(yīng)用于針對(duì)炎癥損傷引起的糖尿病腎病治療。

糖尿病腎病患者腎臟組織樣本轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)幾種Janus 激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄激活因子的表達(dá)量顯著增加。JAK1 和JAK2 靶向抑制劑巴西替尼是一種口服小分子抑制劑，已發(fā)現(xiàn)對(duì)慢性炎癥疾病具有顯著作用。在1 項(xiàng)針對(duì)2 型糖尿病患者的II 期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯示（NCT01683409），與安慰劑組相比，巴西替尼能夠減少蛋白尿，降低血漿炎癥因子TNF-α[17]。因此JAK/STAT 通路有望成為改善腎功能進(jìn)行性衰退的治療靶點(diǎn)。

內(nèi)皮素-1（ET-1）是一種有效的血管收縮肽，可以與ETA 和ETB 兩種不同的受體結(jié)合。ETA 具有促進(jìn)血管收縮、炎癥、纖維化和細(xì)胞增殖的作用，而ETB 是其生理拮抗受體。ET-1 可以激活免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞，激活NF-κB 通路，上調(diào)黏附因子和細(xì)胞因子的基因轉(zhuǎn)錄。在臨床前研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素受體拮抗劑可以降低肥胖小鼠的腎損傷和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，并降低炎癥生物標(biāo)志物[18]。1 項(xiàng)Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，ETA 拮抗劑阿曲生坦減少了2型糖尿病患者的蛋白尿，但增加了心血管事件和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。排除心血管高危風(fēng)險(xiǎn)患者后，阿曲生坦依然會(huì)增加患者外周水腫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。除了單用阿曲生坦外，與SGLT2 抑制劑合用會(huì)疊加腎臟的保護(hù)作用，并減少心血管疾病負(fù)擔(dān)[19]。

慢性腎臟病和糖尿病腎病的氧化應(yīng)激與一氧化氮（NO）、環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）的生成和可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）信號(hào)通路降低相關(guān)。sGC 激活劑可增加sGC 對(duì)NO 的敏感性，增加cGMP 的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)糖尿病腎病患者體內(nèi)的NO-sGCcGMP 信號(hào)，以達(dá)到減輕腎臟炎癥和纖維化的目的。雖然在臨床前研究中sGC 激活劑療效較好，目前在臨床研究中，sGC 激活劑對(duì)降低慢性腎臟病伴2 型糖尿病患者的蛋白尿還未有很好的效果[20]。

硝克柳胺是一種新型香豆素-阿司匹林衍生物，在臨床前研究中，可通過(guò)減少蛋白尿和血尿素氮，增加肌酐清除率，改善腎小球硬化，顯著減緩糖尿病腎病進(jìn)展，其已知的分子機(jī)制包括阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物的形成和降低血壓，目前已進(jìn)入中國(guó)糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)階段，是一種有前途的腎臟保護(hù)劑[21]。司維拉姆是一種市售的非鈣和非磷黏合劑，以非離子交換形式吸附無(wú)機(jī)磷酸鹽，降低血液磷水平。研究表明，司維拉姆降低晚期糖基化終末產(chǎn)物的吸收。在1 項(xiàng)前瞻性臨床研究中，比較了司維拉姆和碳酸鈣對(duì)糖尿病腎病患者Ⅱ～Ⅳ期的療效，結(jié)果顯示司維拉姆降低晚期糖基化終末產(chǎn)物和促炎因子表達(dá)（NCT00967629）[22-23]。因此，司維拉姆可能對(duì)糖尿病腎病患者有腎臟保護(hù)作用。

巨噬細(xì)胞遷移抑制劑調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的免疫抑制，在細(xì)胞存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮顯著作用。巨噬細(xì)胞遷移抑制劑在不同自身免疫性疾病中的進(jìn)一步具體功能正在研究，巨噬細(xì)胞遷移抑制劑靶向的生物治療正在早期臨床試驗(yàn)中。巨噬細(xì)胞遷移抑制劑激活1 個(gè)由CD74 配體結(jié)合蛋白和CD44 信號(hào)轉(zhuǎn)換器組成的多組分受體。CD74 信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）的磷酸化，并通過(guò)JUN 激活域結(jié)合蛋白-1（JAB1）介導(dǎo)的持續(xù)激活[24]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明巨噬細(xì)胞遷移抑制因子拮抗劑ISO-1 降低db/db 小鼠蛋白尿，巨噬細(xì)胞活化和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[25]。這種效應(yīng)可能是由于抑制了糖尿病腎病中巨噬細(xì)胞的活化，巨噬細(xì)胞遷移抑制因子拮抗劑可以作為糖尿病腎病的潛在治療策略。

3 抗氧化

持續(xù)的高血糖會(huì)誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞生成大量ROS，同時(shí)降低抗氧化酶活性，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，加劇腎臟損傷。ROS 會(huì)激活腎臟組織和系統(tǒng)中多個(gè)細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如p38 絲裂原活性蛋白激酶（p38MAPK）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）等，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化，并通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)過(guò)氧化、DNA 損傷和線粒體功能紊亂等進(jìn)一步促進(jìn)糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展[26]。氧化應(yīng)激反應(yīng)是多種糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制相互作用的結(jié)果，同時(shí)激活其他致病通路。因此，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)可作為糖尿病腎病多靶點(diǎn)協(xié)同治療的樞紐。

甲基巴多索酮是一種Nrf2 激活劑，在1 項(xiàng)針對(duì)2 型糖尿病和Ⅳ期慢性腎臟病患者的III 期臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，甲基巴多索隆不能降低心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)，這導(dǎo)致甲基巴多索酮還未有新進(jìn)展（NCT01351675）[27]?？芍谆投嗨魍梢酝ㄟ^(guò)激活Nrf2 改善氧化應(yīng)激，但作為治療糖尿病腎病的潛在靶點(diǎn)藥物需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

在糖尿病腎病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，魯伯斯塔特異性抑制蛋白激酶Cβ（PKCβ），發(fā)現(xiàn)其可改善腎小球高濾過(guò)，減少蛋白尿，緩解腎小球系膜擴(kuò)張、腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化[28]。1 項(xiàng)多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的蛋白尿肌酐比值降低，腎小球?yàn)V過(guò)率升高，同時(shí)目前魯伯斯塔完成糖尿病性黃斑水腫的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NCT00133952）[29]，這表明魯伯斯塔可以通過(guò)抑制氧化應(yīng)激延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。

4 抗腎間質(zhì)纖維化

腎臟纖維化是糖尿病腎病晚期常見(jiàn)的病理變化，也是促進(jìn)腎臟損傷不可逆進(jìn)展的重要因素。嚴(yán)重或持續(xù)性損傷后纖維化基質(zhì)沉積，持續(xù)性的纖維化會(huì)損害組織結(jié)構(gòu)和器官功能，最終導(dǎo)致腎功能衰竭[30]。研究表明，多種信號(hào)通路級(jí)聯(lián)反應(yīng)參與腎纖維化過(guò)程，干預(yù)特定靶點(diǎn)和通路預(yù)防纖維化的發(fā)生、延緩腎纖維化進(jìn)程是保護(hù)糖尿病腎病患者的重要手段之一。TGF-β 信號(hào)通路在糖尿病腎病的腎纖維化過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用。TGF-β 作為纖維化的關(guān)鍵介質(zhì)，通過(guò)激活典型的（基于Smad）和非典型的（非Smad）下游信號(hào)通路和多種細(xì)胞因子等刺激細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生和抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解來(lái)介導(dǎo)促纖維化作用[31]。通過(guò)闡明糖尿病腎病中腎纖維化的相關(guān)途徑，總結(jié)已有靶向保護(hù)藥物和有待研發(fā)的新藥，為阻止、延緩乃至逆轉(zhuǎn)腎纖維化進(jìn)展的臨床研究提供新的治療干預(yù)思路。

目前已證實(shí)，糖尿病患者和糖尿病腎病患者中TGF-β1 水平均升高，并在細(xì)胞外基質(zhì)蓄積、誘發(fā)炎癥和瘢痕形成中起重要作用。TGF-β 抑制劑在糖尿病動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)可以減少纖維化。吡非尼酮是一種抗纖維化藥物，作為上市藥物廣泛用于特發(fā)性肺纖維化的臨床治療。但目前研究發(fā)現(xiàn)，吡非尼酮可在腎臟中發(fā)揮抗纖維化作用。吡非尼酮通過(guò)在體內(nèi)和體外拮抗TGF-β 來(lái)減輕間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腎纖維化，在1 項(xiàng)小型隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)吡非尼酮的受試者在治療6 個(gè)月后的平均腎小球?yàn)V過(guò)率顯著高于安慰劑受試者（NCT00063583）[31]。

細(xì)胞周期蛋白與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶是調(diào)控不同細(xì)胞周期的關(guān)鍵組合。羅可維汀是一種抑制周期蛋白依賴性激酶的嘌呤類似物，可通過(guò)阻斷糖尿病腎病中的MAPKp38 通路來(lái)預(yù)防腎小管間質(zhì)纖維化[32]。細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1（ASK1）是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，ASK1 活化導(dǎo)致末端MAPK 的下游活化激酶p38 和c-Jun N-末端激酶（JNK）促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)凋亡和纖維化，增加異常細(xì)胞增殖，導(dǎo)致代謝紊亂[33]。司隆色替是一種高選擇性和強(qiáng)效的口服型ASK1 抑制劑。在1 項(xiàng)II 期臨床試驗(yàn)中，評(píng)估司隆色替在中期至晚期糖尿病腎病患者中的安全性和有效性，結(jié)果顯示司隆色替可抑制肌酐分泌，并且在4～48 周時(shí)，與安慰劑相比，司隆色替高劑量組的腎小球?yàn)V過(guò)率下降率降低18%，推測(cè)司隆色替減緩糖尿病腎病的進(jìn)展（NCT02177786）[34]。GS-444217 是一種口服的ATP 競(jìng)爭(zhēng)性ASK1 抑制劑，在嚙齒動(dòng)物模型中可顯著抑制ASK1 的活性，減少腎臟進(jìn)行性炎癥和纖維化，改善腎小球?yàn)V過(guò)率，減少腎小管損傷。司隆色替聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑依那普利使用時(shí)，可進(jìn)一步減少蛋白尿和促進(jìn)腎小球硬化消退[34]。結(jié)果表明ASK1是腎臟疾病的重要靶點(diǎn)，并促進(jìn)ASK1抑制劑治療糖尿病腎病的臨床開(kāi)發(fā)。

5 結(jié)語(yǔ)

糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，靶向治療糖尿病腎病的信號(hào)通路較多，且各種信號(hào)通路之間存在一定的關(guān)聯(lián)和串?dāng)_，因此整理了多種代表性小分子藥物防治糖尿病腎臟病的藥效/作用機(jī)制（表1）?；诳茖W(xué)研究和臨床發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)已成為延緩糖尿病腎病的潛在策略。主流治療方法是通過(guò)抑制TLR、NF-κB 等信號(hào)通路，進(jìn)而下調(diào)促炎細(xì)胞因子、趨化因子，如TNF-α、IL-6、MCP-1 表達(dá)，最終改善糖尿病腎病患者的炎癥情況，減少腎臟損傷。反過(guò)來(lái)，晚期糖基化終末產(chǎn)物/RAGE 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥進(jìn)一步增強(qiáng)了糖尿病情況下晚期糖基化終末產(chǎn)物的生成。使用藥物阻斷晚期糖基化終末產(chǎn)物信號(hào)通路、激活抗氧化通路可預(yù)防高血糖誘導(dǎo)的晚期糖基化終末產(chǎn)物積累和過(guò)度ROS 引起的腎損傷。持續(xù)的嚴(yán)重炎癥會(huì)導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、內(nèi)皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，成纖維細(xì)胞被激活。活化的內(nèi)在腎細(xì)胞分泌細(xì)胞因子進(jìn)一步促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的形成。這些過(guò)程涉及多種信號(hào)通路，包括TGF-β、JAK/STAT 信號(hào)通路等。藥物靶向上述信號(hào)通路可阻斷腎細(xì)胞的間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及膠原蛋白和纖維連接蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少細(xì)胞外沉積，緩解腎纖維化（圖1）。因此，需要深入挖掘并總結(jié)導(dǎo)致糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的致病因素，為臨床選用小分子靶向藥物進(jìn)行干預(yù)和治療提供新思路。

圖1 代表性小分子藥物防治糖尿病腎臟病的作用Fig.1 Mechanism of representative small molecule drugs against diabetes kidney disease

表1 代表性小分子藥物防治糖尿病腎臟病的藥效/作用機(jī)制Table 1 Efficiency/mechanism of representative small molecule drugs against diabetes kidney disease

一些有前途的小分子靶點(diǎn)藥物正在出現(xiàn)，以保護(hù)糖尿病患者的腎功能，這些臨床進(jìn)展將為腎功能逐漸喪失導(dǎo)致健康狀況不佳和生活質(zhì)量下降的患者帶來(lái)希望。目前這些新療法正在評(píng)估臨床相關(guān)腎臟終點(diǎn)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如腎小球?yàn)V過(guò)率降低50%或是否需要啟動(dòng)腎臟替代治療。其中一些藥物，由于其作用方式，也可能有利于由糖尿病腎病以外的病理過(guò)程引起的蛋白尿腎病患者?？紤]到未得到滿足的需求，臨床醫(yī)生無(wú)疑會(huì)傾向使用這些新療法，并將在腎臟終點(diǎn)事件之前，在慢性腎病患者中啟用這些小分子藥物，以獲得其他臨床收益，如降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)?；谠谘须A段的已取得成果，相信隨著研究的加深以及新技術(shù)的涌現(xiàn)，糖尿病腎病能夠得到更好的臨床診斷和防治，為糖尿病腎病患者帶來(lái)福音。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突