基于FAERS 數(shù)據庫的阿普米司特風險信號挖掘與分析

梁海萍,吳君琳,陳麗麗,沈勇剛

廣東藥科大學附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導的慢性、復發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，其病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素，通過以T淋巴細胞介導為主，多種免疫細胞共同參與的免疫反應引起角質形成細胞過度增殖或關節(jié)滑膜細胞與軟骨細胞發(fā)生炎癥[1]。目前銀屑病患病率不斷升高，流行病學調查結果顯示，中國銀屑病發(fā)病率約為0.47%，現(xiàn)有超過700 萬銀屑病患者，73%的患者因銀屑病而降低工作效率，中重度銀屑病患者中，失業(yè)率更是高達48%，銀屑病給社會的負擔不容小覷，1 項對銀屑病和銀屑病關節(jié)炎的跨國研究顯示：57%使用傳統(tǒng)口服治療藥的患者和45%使用生物制劑的患者，因為藥物安全性、耐受性或有效性等問題而停止治療[2]。

阿普米司特作為一款口服小分子制劑，能夠特異性抑制磷酸二酯酶-4（PDE-4），并通過升高細胞內對環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平、抑制白細胞介素（IL）-2、IL-8 和腫瘤壞死因子（TNF）的產生來調節(jié)免疫系統(tǒng)，進而達到治療和控制銀屑病癥狀的目的[3-4]。阿普米司特2014 年3 月在美國批準上市，2021 年8 月，國家藥品監(jiān)督局正式批準其用于治療符合光療或系統(tǒng)治療指征的中度重度斑塊狀銀屑病的成人患者，2023 年1 月，該藥成功進入國家醫(yī)保目錄。阿普米司特作為我國首個獲批的銀屑病口服小分子靶向藥物，極大豐富了銀屑病患者的選擇。該藥在我國上市時間較短，進入國家醫(yī)保后，臨床的使用也會不斷增加，但是目前對阿普米司特的安全性研究較少，為了盡早識別相關的不良事件（ADE），故有必要對其相關安全信息進行挖掘和分析。美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）屬于自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據，可以公開提供FDA 關于藥品、治療性生物制品相關安全報告和個案安全報告的數(shù)據，有助于對藥物警戒信息進行深入的挖掘。基于此，本研究利用FAERS 相關數(shù)據對阿普米司特藥物的ADE 報告數(shù)據進行信號進行挖掘和分析，以期為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據來源

本研究數(shù)據來自美國FAERS 數(shù)據庫，該數(shù)據庫是公開發(fā)布的數(shù)據，每季度更新1 次，收集了不同地區(qū)人員上報的ADE 報告數(shù)據。收集該數(shù)據庫2014 年第1 季度—2023 年第3 季度共39 個季度的ADE 報告數(shù)。

1.2 數(shù)據獲取

本研究利用Openvigil 2.1 數(shù)據平臺對數(shù)據進行提取和篩選，以阿普米司特通用名“apremilast”、商品名“otezla”為主題詞系統(tǒng)檢索FAERS 數(shù)據庫，收集2014 年1 月1 日—2023 年9 月30 日的ADE報告。剔除重復、非藥物或者藥物名稱不確定的ADE 報告，收集和納入ADE 報告的呈報時間、患者性別和年齡、呈報國家等信息，同時提取目標藥物為主要懷疑的安全數(shù)據。使用《國際醫(yī)學用語詞典》（MedDRA）（26.0 版）中ADE 術語集中的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選術語（PT）對ADE報告進行分類和描述。此外，為減少適應證偏倚，本研究將阿普米司特適應證相關PT從分析中刪除。

1.3 數(shù)據挖掘分析

本研究采用比值失衡法中的報告比值比（ROR）法和貝葉斯可信區(qū)間遞進神經網絡（BCPNN）法2 種方法來研究藥物與ADE 之間的關聯(lián)[5]。2 種方法均以四格表法（表1）進行計算，獲得相應的ROR 值和IC025 值（表2），ROR 法計算ROR 值和95%置信區(qū)間（CI），當目標藥品的目標ADE 報告≥3 例，且ROR 的95% CI 下限＞1，則認為檢出1 個可疑信號；采用BCPNN 法計算信息成分（IC）值95%CI 下限（IC025）值，當IC025＞0，則提示出1 個可疑信號，當ROR 法和BCPNN法同時檢測出信號，則為本研究確定的信號。

表1 比例失衡法的四格表Table 1 Four-cell table of the proportional imbalance method

表2 ROR 和BCPNN 法的計算公式與閾值Table 2 Calculation formulas and thresholds of ROR and BCPNN methods

2 結果

2.1 ADE 報告構成情況

2014 年第1 季度—2023 年第3 季度，以阿普米司特為首要懷疑藥物有關的ADE 報告有70 075份，阿普米司特ADE 報告年度分布情況見圖1。2014—2019 年ADE 報告數(shù)量逐年上升，2019 年之后，報告數(shù)有所波動，但總體處于減少狀態(tài)。

圖1 阿普米司特ADE 報告的年度分布Fig.1 Annual distribution of apremilast ADE reports

70 075 份報告主要來自于美國（67 611 份，96.5%），其次是加拿大（583 份，0.8%）、日本（472份，0.7%）；在性別構成上（性別信息缺失除外），女性（43 011 例，61.4%），男性（23 754 例，33.9%）；在登記的年齡信息的ADE 報告中（排除不清楚年齡），18～65 歲的人群居多（24 262 份，34.6%）；關于結局（排除未提及結局），主要以住院和延長住院的結局為主（3 091 份，4.4%），見表3。

表3 阿普米司特ADE 報告的基本情況Table 3 Basic information on the apremilast report

2.2 信號檢測結果

按照閾值標準，共篩選風險信號70 個，阿普米司特按報告數(shù)和信號強度排名前20 位的PT 見表4、5。

表4 阿普米司特頻次排名前20 位的風險信號Table 4 Risk signals of the top 20 apremilast frequency rankings

表5 阿普米司特信號強度排名前20 位的風險信號Table 5 Top 20 risk signals in the signal strength ranking of apremilast

本研究共挖掘到的SOC 涉及12 個SOC，以胃腸系統(tǒng)疾病的所包含的總例數(shù)最多（29 430 例），其次為各類神經系統(tǒng)疾?。? 964 例），涉及的報告信號數(shù)最多為胃腸系統(tǒng)疾?。?7 個），其次為感染及侵染類疾?。?6 個），見表6。

表6 阿普米司特ADE 報告累及系統(tǒng)的信號結果Table 6 Signal results of the system involved in the apremilast ADE report

3 討論

3.1 阿普米司特ADE 構成情況分析

根據阿普米司特ADE 報告的年度分布數(shù)據可知，2014 年在美國上市，之后5 年內報告數(shù)逐漸增加，在2019 年達到高峰（12 810 例），這可能因為隨著藥物上市時間延長，其在臨床上的使用越來越廣泛，使得ADE 報告數(shù)迅速增加，2019—2023 年ADE 報告數(shù)量基本處于下降的狀態(tài)。本研究所納入ADE 報告主要來源于美國，其他國家地區(qū)的較少。ADE 報告主要發(fā)生于成年人，F(xiàn)DA 批準的銀屑病的人群都是成年患者，這和本研究的結果一致，并且有研究表明2/3 的患者基本在40 歲以前發(fā)病[1]。

3.2 風險信號挖掘結果

本研究同時使用ROR 法和BCPNN 法進行信號挖掘，共挖掘出70 個風險信號，涉及12 種SOC，報告較多的是胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經系統(tǒng)疾病、精神病類、感染及侵染類疾病，PT 報告頻次較多的涉及腹瀉、惡心、頭痛、腹部不適等，信號較強的是緊張性頭痛、腹瀉等，發(fā)現(xiàn)的信號基本和藥品說明書一致；此外，發(fā)現(xiàn)38 個藥品說明書未載明的ADE，如病毒性胃腸炎、痛風、膽囊病變、上呼吸道充血等，臨床應予重視。

3.2.1 阿普米司特與胃腸道事件 腹瀉、惡心和嘔吐等胃腸道系統(tǒng)疾病是阿普米司特頻數(shù)發(fā)生較多和也是信號較強的ADE，與阿普米司特說明書和已發(fā)布的臨床試驗[6]所報告的一致。阿普米司特使用后出現(xiàn)腹瀉，是因其會導致小腸隱窩細胞內對環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，從而激活氯離子通道，激活的氯離子通道促進液體分泌到腸腔，導致消化產物稀釋和水樣腹瀉發(fā)生，腹瀉在4 周內緩解，這可能是由于小腸隱窩細胞中其他磷酸二酯酶代償上調的作用[7-8]。阿普米司特引起輕度和中度腹瀉，可以少食多餐或限制其他可能引起腹瀉的食物攝入，無效情況下可以使用其他藥物治療[9]；惡心、嘔吐由于該藥對PDE 抑制作用引起的，這些癥狀都是輕微的，患者可以忍受，因此很少導致停藥，當嚴重時可對其對癥治療，同時視情況調整阿普米司特劑量[10]。除此之外，本研究檢測到說明書未提及到的ADE，如腸胃氣脹、腸易激綜合征、緊急排便感等新的胃腸道ADE，在臨床上也應引起關注。

3.2.2 阿普米司特與頭痛事件 頭痛、偏頭痛等神經系統(tǒng)疾病也是頻數(shù)較多和信號較強的ADE 信號，如頭痛有7 157 例、偏頭痛616 例、緊張性頭痛133例等，且緊張性頭痛、頭痛和竇性頭痛是信號強度前20 位的ADE。但該藥引起頭痛的機制目前仍然不清楚。

3.2.3 阿普米司特與抑郁自殺事件 本研究中阿普米司特檢測出較多的抑郁、抑郁癥狀、自殺性想法等信號，藥品說明書提出998 例患者服用阿普米司特有10 例（1.0%）報告抑郁情緒或抑郁，同時有隊列研究也發(fā)現(xiàn)沒有抑郁史的患者出現(xiàn)了輕微的抑郁癥狀[11]。另外本研究發(fā)現(xiàn)較為嚴重的自殺性想法和自殺型抑郁的信號，雖然這種風險并不常見，但自殺的想法和行為與使用阿普米司特之間存在因果關系[12-13]，提示醫(yī)護人員在使用時應該考慮到這樣風險，特別是針對有精神病史或者接受可能引起精神病癥狀藥物治療的患者，應關注患者長期服藥過程中的情緒變化，避免嚴重的ADE 發(fā)生。

3.3 新的ADE 信號

3.3.1 阿普米司特與感染及侵染類疾病 在感染及侵染類疾病中，本研究挖掘出新的ADE 信號如潛伏性結核，但有研究發(fā)現(xiàn)阿普米司特與銀屑病或銀屑病關節(jié)炎患者帶狀皰疹、丙型肝炎或潛伏性結核病再激活的高風險相關度不大[14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與口服藥甲氨蝶呤相比，阿普米司特使用者的嚴重感染率也是顯著降低[15]，但是在本研究中發(fā)現(xiàn)其是陽性信號，所以在臨床使用時應該要注意潛伏性結核與該藥的關聯(lián)性。關于藥品說明書未提及的其他感染疾病，如耳部感染、病毒性胃腸炎、前列腺感染等，在臨床工作中應該注意其發(fā)生的風險，以免造成不良影響。

3.3.2 阿普米司特與肝腎疾病 本研究發(fā)現(xiàn)藥品說明書未載明腎臟和肝膽疾病的腎結石、膽囊病變等信號，目前尚無數(shù)據證明阿普米司特與二者之間的關系性，但是其檢測出來是陽性信號，并且檢測到的例數(shù)較多，臨床上使用應該考慮到該部分ADE，以評估其是否對患者的安全或健康有不利影響。關于腎臟和泌尿系統(tǒng)，研究表明，腎功能不全的病人在使用阿普米司特時，該藥在這些嚴重腎功能損害患者中的藥代動力學特征表明，其消除速度明顯較慢容易蓄積，發(fā)生ADE 的風險也會增加[16]，所以對于腎臟功能損傷的患者應該調整劑量。

3.3.3 其他 除了以上信號，本研究也挖掘出一些新的ADE 信號，如結核分枝桿菌復合檢測陽性、丙氨酸氨基轉移酶異常、C 反應蛋白異常等，這些事件雖與藥物使用的因果關系還待進一步確定，但在臨床治療中，關注患者這些檢查指標是很有必要的。關于角化棘皮瘤、皮膚鱗狀細胞癌2個腫瘤ADE信號，藥品說明書未明確這些腫瘤的發(fā)生率，但研究表明銀屑病患者患鱗狀細胞癌的風險較高，特別是一些接受過光化學療法（PUVA）和環(huán)孢素治療，長期的PUVA 或紫外線光療法（UVB）治療也會導致大量的角化棘皮瘤[17]，這2 個信號可能與之前接受的其他治療有關。

4 結論

本研究通過對FAERS 數(shù)據庫收集的阿普米司特ADE 數(shù)據進行挖掘分析后發(fā)現(xiàn)，阿普米司特導致的ADE 涉及胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經系統(tǒng)、感染及侵襲類疾病，除了現(xiàn)有說明書記載的ADE 外，補充了說明書未出現(xiàn)的ADE，提示臨床上關注該藥的ADE，為藥物安全有效應用提供客觀材料。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突